Оксаліплатин конц. д/інф. 5мг/мл фл. 20мл №1 Віста

действующее вещество: оксалиплатин;

1 флакон содержит оксалиплатина 100 мг;

1 мл раствора содержит 5 мг оксалиплатина.

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат.

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: компактная масса или фрагменты пористой массы белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код АТХ L01Х А03.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, который принадлежит к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис - [(1R, 2R) -1,2-циклогександиамин-N, N '] оксалатов (2) -O, O'] платины.

Препарат оказывает широкий спектр цитотоксического действия. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатина. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалась синергическое цитотоксическое действие. Исследование механизма действия оксалиплатина, хотя он еще недостаточно изучен, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформовани водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутришньоланцюгових поперечных связей и подавляют синтез ДНК, вызывает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

• в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-фторурацил/фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N = 210 ), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210)
• в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, которые ранее получали противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271)
• в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4 , N = 57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, которые проходили предварительное лечение, продемонстрировали значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS - progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP - time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания (OS-overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достиг статистически достоверного уровня.

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Таблица 1.

* NA: не применяется

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ВДП): Схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Таблица 2.

* NA: не применяется

Медиана общей выживаемости (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 схеме LV5FU2

Таблица 3.

* NA: не применяется

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5- ФУ/ФК (27,7% по сравнению с 14,6%; р = 0,0033).

У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни по одному измерения качества жизни.

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в общем были лучшими в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии при сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со II стадией заболевания/Duke ''s B2 и 1347 пациентов с III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313 3-летнее выживание без рецидива заболевания (ИВС-анализ) * для всей популяции пациентов

Таблица 4.

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (по всем пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование показало общую значительное преимущество по трехлетнего выживания без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313 3-летнее выживание без рецидива заболевания (ИВС-анализ) * в зависимости от стадии болезни

Таблица 5.

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (по всем пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ITT-анализ). На время проведения анализа трехлетнего выживания без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска летальности на 10% в пользу FOLFOX4, не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90).

Цифровые значения равнялись 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's B2) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% в подгруппе пациентов с заболеванием II и стадии (Duke's C) (соотношение риска = 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась в детей во время 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в общем получило 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы было прекращено из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасового введения в дозе 130 мг/м2, при этом 15% введенной платины фиксируется в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. К пятой суток около 54% ​​всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% в кале. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренса оксалиплатина (с 17,55 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч). Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсом (85 мг/м2) или 5 курсу (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены по 1 курсу.

Значение Cmаx, AUC, AUC0-48, Vss и СL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β, и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1-3 курса).

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращения, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матрикса близок к естественному цикла эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигался в этом матриксе в первую курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Метаболизм in vitro является результатом неензиматичнои деградации и не наблюдается признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подвергается значительному биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце двухчасовой инфузии. Позже в системном кровотоке оказывались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопохидни DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. До 5-го дня примерно 54% ​​всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточном мере не оценивался.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью ( CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов, соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90% ДИ ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3 , 49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Вывод оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss 0 , 52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем на 79% при тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком на 65% при среднем и на 84% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует обязательно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (смотрите разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

• лечения метастатического колоректального рака;
• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли.

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к вспомогательному веществу в анамнезе;
• период кормления грудью;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов <2 · 109/л и/или тромбоцитов <100 · 109/л) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Оксалиплатин можно вводить только до введения 5-фторурацила.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают пролонгации интервала QT. В случае объединения с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе у которых проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических реакций во время инфузии препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. «Побочные реакции»), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости предотвращения холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

Если возникают неврологические симптомы (парестезии, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия);
• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия);
• если парестезии с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, симптомы сенсорной периферической невропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезии или парестезии, что может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известный как PRES (синдром оборотной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, быстро развивается, может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. Раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотное средств с профилактической и/или лечебной целью (см. «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5 * 109/л или количество тромбоцитов <50х109/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивного эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и устойчивой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения каких-либо из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов следует проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающееся или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита/стоматита степени тяжести, меньше или равна 1, и/или установления количества нейтрофилов> 1,5 * 109/л .

Если оксалиплатин комбинировать с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1 * 109/л) фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов <1 0 x 109/л), отдельном повышении температуры тела> 38,3 ° C или устойчивом повышении температуры тела> 38 ° C в течение более чем 1 час, тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50 * 109/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина от 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия).

Легочные проявления

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. «Побочные реакции»).

Расстройства крови

Гемолитико-уремический синдром (HUS) является опасным для жизни побочным эффектом (частота неизвестна). Оксалиплатин следует прекратить после первых каких-либо признаков микроангиопатической гемолитической анемии (таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины или ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальной. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т.д., необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая Torsade de Pointes, что может быть летальным (см. «Побочные реакции»). Интервал QT следует тщательно контролировать до и после введения оксалиплатина. Следует проявлять осторожность пациентам с випакамы или склонностью для продолжения QT, пациентам, принимающим лекарственные средства, продолжают QT интервал, или нарушают электролитный баланс (вызывающие гипокалиемию, гипокальциемии или гипомагниемия). В случае продолжения интервала QT лечения оксалиплатином следует прекратить (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз, включая летальный исход, отмечался у пациентов, получавших оксалиплатин. В случае боли в мышцах и припухлости, в сочетании со слабостью, повышением температуры и затемненной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. В случае подтверждения рабдомиолиза, следует принять соответствующие меры. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудочно-кишечного тракта/язва желудочно-кишечного тракта и перфорация

Лечение оксалиплатином может спричинятиты язву желудочно-кишечного тракта и возможные осложнения, например, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут быть летальными. В случае язвы желудочно-кишечного тракта лечение оксалиплатином следует прекратить и приняты соответствующие меры (см. «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределены метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность

См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность

Были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может спричинятиты необратимую бесплодие.

Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предостережение. В случае введения оксалиплатина интраперитонеально путем (не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может перитонеальная кровотечение.

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалась. Однако, поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющие на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность.

Нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин.

При испытаниях на животных наблюдалась токсичность по отношению к репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной женщины может рассматриваться только после информирования пациентки о риске для плода и получения его согласия.

Во время приема препарата пациентам следует применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять соответствующие контрацептивные мероприятия во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Период кормления грудью.

Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучали. Во время лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимых токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациентом (см. Раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводить в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин преимущественно вводят в сочетании с непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Пациенты группы риска.

Пациенты с нарушенной функцией почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкой и средней тяжести почечной недостаточностью рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. Разделы «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени. В фазе I исследования при участии пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и существующими отклонениями в функции печени.

В ходе клинических исследований не проводили специальную коррекцию доз для больных с нарушением функции печени.

Лица пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.

Способ применения. Оксалиплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина следует всегда вводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

При экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.

Перед применением следует растворить порошок оксалиплатина, а затем развести. Для растворения и разбавления порошка для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).

Специальные предостережения относительно введения

• Не применять препарат в неразбавленном виде.
• Оксалиплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции (инфузию оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), применять одновременно с инфузией фолиевой кислоты в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл) в течение 2-6 часов). Оксалиплатин и фолиновую кислоту не следует объединять в одном и том же флаконе для инфузий. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Фолиновую кислоту необходимо разводить изотонический раствор для инфузий, такими как 5% раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическим или щелочными растворами.

После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

• Оксалиплатин всегда следует назначать перед фторпиримидины (например 5-фторурацилом). После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.
• Использовать только рекомендованные растворители (см. Ниже).

Для получения дополнительной информации о препаратов, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Нельзя вводить любое количество восстановленного раствора с признаками выпадения осадка, такой раствор следует уничтожить в соответствии с регуляторных требований по уничтожению токсичных отходов.

Растворения препарата.

Для растворения препарата применять только воду для инъекций или 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.

С микробиологической и химической точки зрения, приготовленный раствор порошка в оригинальном флаконе необходимо немедленно развести 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

Перед применением провести визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимы раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед внутривенной инфузией.

Набирать необходимое количество раствора порошка из флакона и развести 250-500 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы до получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Диапазон концентрации, для которого подтверждено физико-химическую стабильность оксалиплатина, составляет от 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводить путем инфузии.

Подтверждено физико-химическую стабильность после разведения 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) в течение 24 часов при хранении при температуре от +2 ° С до +8 ° С.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо применить немедленно.

Если препарат не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и время хранения несет специалист, его применяет. Если разведения проведен с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от +2 ° С до +8 ° С.

Перед применением проводить визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимы раствор подлежит уничтожению.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия для восстановления и разведения.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузии проверяли с помощью стандартных систем для ввода из ПВХ.

Инфузия.

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации более 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или в центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация.

Остатки препарата и все предметы, использовали для растворения, разведения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности гематологический контроль.

В случае необходимости следует назначать симптоматическую терапию. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия ). Эти побочные эффекты вообще чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в следующей таблице наблюдались в ходе клинических исследований по изучению Лечение метастазов и адъювантной терапии (к исследованиям было привлечено 416 и 1108 пациентов соответственно в группе, получавшей оксалиплатин + 5-ФУ/ФК) и в постмаркетинговый период.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице, определялась по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко ( > 1/10000, <1/1000), очень редко (> 1/10000), неизвестно (не может быть определена при имеющихся данных).

* См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

** См. «Особенности применения».

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

+ + Очень частые аллергии/аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакции гиперчувствительности замедленного типа, возникающие через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание) или связано с инфекцией (с фебрильной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры по иммунологическим механизмом развития.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Гепатобилиарные системы.

Очень редко (≤ 1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пелиоз печени, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (≤ 1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Гематологические расстройства.

Частота у пациентов (%), по степени.

Редко (> 1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), включая летальные исходы (см. Раздел «Особенности применения»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Гемолитический уремический синдром;

аутоиммунная панцитопения;

панцитопения;

вторичная лейкемия.

Инфекции и инвазии.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степени

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Септический шок, включая летальные исходы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Лейкоцитокластический васкулит.

Гастроинтестинальные расстройства.

Частота у пациентов (%), по степени.

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотное средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ишемия кишечника, включая смертельные исходы (см. Раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Желудочно-кишечные язвы и перфорация, которые могут быть фатальными (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатии, для которых характерна дизестезия и/или парестезии конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности проявления симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (то есть 12 курсов) - примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в около 3% пациентов была обнаружена или стойка локализована парестезии умеренной степени тяжести (2,3%), или парестезии, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорные нарушения. Эти симптомы проявляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезии, дизестезией и гипестезией или проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1% до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания) спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в грудине.

Хотя в таких случаях назначали антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продление времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждения краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боль в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм.

Кардиологические расстройства.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

QT пролонгация, которая может привести к желудочковых аритмий, включая Torsade de Pointes, что может быть фатальным (см. Раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU АБЛ бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и медиастинальных расстройства.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ларингоспазм

Пневмония и бронхопневмония, включая летальный исход.

Со стороны иммунной системы.

Частота у пациентов (%), по степени.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Актавис Италия С.п.А.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.