Оксалиплатин-Амакса концентрат для раствора для инфузий по 5 мг/мл, 40 мл

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Прочие антинеопластические средства, соединения платины.

Код ATХ L01X A03.

Оксалиплатин Амакса – антинеопластичное лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений на основе платины, содержащих комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатную группу.

Оксалиплатин Амакса представляет собой единственный энантиомер (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN¢] [этандиоат(2-)-kО1, kО2] платины.

Оксалиплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакса также демонстрирует in vitro и in vivo активность на различных моделях резистентных к цисплатину опухолей.

Наблюдается как in vitro, так и in vivo синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца еще объясненного, демонстрируют, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутрицепных перекрестных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК обуславливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в сочетании с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) в трех клинических исследованиях:

• В исследовании EFC2962 первой линии лечения ІІІ фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были произвольно распределены либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), либо для комбинированного лечения оксалиплатином с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N= 210).
• В сравнительном исследовании EFC4584 III фазы с участием трех групп пациентов, получавших лечение ранее, пациенты в количестве 821 человек с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК были произвольно распределены для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), оксалиплатином как монотерапией (N=275), или лечение комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271).
• Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования – EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, получавших лечение ранее, продемонстрировали значительно более высокий уровень ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (ВБП)/время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с пациентами, получавшими только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, проводившемся при участии пациентов, ранее проходивших предварительное лечение и несприимчивых к нему, разница медианы общей выживаемости (ОВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК по сравнению с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.


Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Таблица 2

Медиана ВБП/медиана ЧДП: схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости: схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Среди пациентов, получавших лечение ранее (EFC4584) и имеющих симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК ощутили значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием по сравнению с пациентами, получавших лечение только 5-ФУ /ФК (27,7 % против 14,6 %, Р = 0,0033).

Среди пациентов, не получавших лечение ранее (EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения ни по одному показателю качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего состояния здоровья и боли были в целом лучше в контрольной группе и хуже показателей тошноты и рвоты в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании (EFC3313) III фазы MOSAIC 2246 пациентов (899 в стадии II/В2 по Дьюку и 1347 в стадии III/С за Дьюком), которым проводили адъювантную терапию, были произвольно распределены после полной резикции первичной для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672) ).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИТТ-анализ)* для всей группы пациентов

*Медиана последующего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество с точки зрения 3-летней выживаемости без признаков заболевания для группы лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с лечением только 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИТТ-анализ)* в зависимости от стадии болезни

*Медиана последующего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ИТТ-анализ).

На время проведения анализа 3-летней выживаемости без признаков заболевания, являющегося первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 против 83,8% в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10% в пользу группы FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90). Количественные показатели составили 92,2% против 92,4% в подгруппе с заболеванием ІІ стадии (B2 по Дьюку) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% против 78,1% в подгруппе с заболеванием ІІІ стадии (С за Дьюком) (соотношение риска = 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в двух исследованиях I фазы (69 пациентов) и двух исследованиях II фазы (166 пациентов). В общей сложности лечение получали 235 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения не была установлена. Набор в обоих исследованиях II фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели 3 цикла) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры платины, определенные в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0–48 и Cmax были определены во время 3 цикла (85 мг/м2) или 5 цикла (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса (Cl) были определены во время 1 цикла.

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и СL были определены методом некомпартментного анализа.

Значения t1/2α, t1/2β, t1/2γ были определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 – 3).

В конце двухчасовой инфузии 15% применяемой платины имеются в системном кровообращении, остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обращению эритроцитов и альбумин сыворотки. После применения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность в целом низкая.

Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментного распада, и не существует доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

Оксалиплатин в организме пациентов подвергается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы обнаружено не было. Позже в системном кровообращении было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапроизводных DACH-платины, вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Платина выводится преимущественно с мочой, клиренс происходит в основном в первые 48 часов после применения. На 5-й день примерно 54% общей дозы выводится с мочой и <3% с калом.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс значительно уменьшался с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36, 1л. Воздействие тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины не оценивалось в достаточной степени.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин применяли в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью ( CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана применения препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, фармакокинетические данные во время 1 цикла были получены для 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и CL и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90% ДИ) среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной почечной функцией для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49) 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss соответственно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности . Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньше у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Противопоказания»). меры безопасности» и «Способ применения и дозы»).

Оксалиплатин Амакса применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК):

• для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;
• для лечения метастатического колоректального рака.

Оксалиплатин противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• в период кормления грудью;
• при миелосупрессии перед началом первого курса лечения по показателям исходного уровня нейтрофилов <2x109/л и/или уровня тромбоцитов <100x109/л;
• при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакокинетика»)).

У пациентов, получивших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно перед применением 5-ФУ, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ.

В процессе исследований in vitro не наблюдалось никакого существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые меры безопасности»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на ход и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному воздействию на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Беременность. До сих пор нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, Оксалиплатин Амакса не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим противозачаточные средства.

Применение оксалиплатина можно рассматривать только после правильной оценки риска для плода и с согласия пациента.

Во время лечения женщин и мужчин, а также в течение 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцев для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточные меры.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Репродуктивная функция. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. Из-за потенциального генотоксического эффекта оксалиплатина следует применять соответствующие противозачаточные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Дозування.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 циклів терапії (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² ПТ внутрішньовенно кожні 2 тижні до припинення прогресування хвороби або розвитку ознак непереносимої токсичності.

Дозування підлягає корегуванню з урахуванням індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторпіримідини, наприклад перед введенням 5-ФУ.

Оксаліплатин Амакса вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2–6 годин розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації в клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м². Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-ФУ. Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-ФУ та безперервної інфузії 5-ФУ.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Оксаліплатин Амакса забороняється застосовувати хворим з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості» (підрозділ «Фармакокінетика») і «Протипоказання»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Фармакологічні властивості» (підрозділ «Фармакокінетика») і «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

При дослідженні І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня, частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із розвитком хвороби і погіршеними функціональними печінковими показниками на вихідному рівні.

Під час клінічних випробувань не проводилось окремого коригування дози для пацієнтів з патологічними функціональними печінковими показниками.

Пацієнти літнього віку

При застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у комбінації з 5-ФУ у пацієнтів віком від 65 років зростання частоти тяжкої токсичності не спостерігалось. Отже, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти

Не існує відповідного показання для застосування оксаліплатину дітьми. Ефективності монотерапії оксаліплатином для педіатричних груп з твердими пухлинами встановлено не було (див. розділ «Фармакологічні властивості» (підрозділ «Фармакодинаміка»)).

Спосіб застосування

Оксаліплатин Амакса застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Застосування оксаліплатину не вимагає гіпергідратації.

Інфузію оксаліплатину, розведеного в 250–500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації не менше 0,2 мг/мл, виконують через центральний венозний катетер або периферичну вену протягом 2–6 годин. Інфузія оксаліплатину завжди має передувати застосуванню 5-ФУ.

У разі екстравазації застосування негайно припиняється.

Інструкція із застосування

Оксаліплатин Амакса перед застосуванням слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузій використовується тільки 5 % розчин глюкози.

Як і у разі застосування інших потенційно токсичних сполук, слід виявляти обережність при поводженні з розчинами оксаліплатину та їх підготовці.

Інструкції щодо застосування та утилізації

При роботі з даним цитотоксичним засобом медичний персонал повинен вживати усіх застережних заходів для забезпечення захисту персоналу та середовища.

Підготовку розчинів для ін’єкцій цитотоксичних засобів виконує навчений спеціалізований персонал в умовах, які гарантують цілісність лікарського засобу, захист середовища, особливо захист персоналу, який працює з лікарським засобом, відповідно до внутрішніх процедур лікарні. Вимагається наявність зони підготовки препарату, виділеної з даною метою. У відведеній для цього зоні забороняється палити, вживати їжу та напої. Персонал має бути забезпечений відповідними засобами для роботи, зокрема халатами з довгими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями робочої зони, контейнерами і мішками для збору відходів. Слід з обережністю працювати з екскрементами і блювотними масами хворих. Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними засобами. Будь-який пошкоджений контейнер слід обробляти з такими ж заходами безпеки, як і заражені. Заражені відходи спалюють у відповідно промаркованих твердих контейнерах, див. нижче розділ «Утилізація».

При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Особливі застереження щодо застосування.

• НЕ використовувати ін’єкційне обладнання, що містить алюміній.
• НЕ застосовувати лікарський засіб у нерозведеному вигляді.
• Як розчинник використовують тільки 5 % розчин глюкози для інфузій. НЕ розводити розчинами з хлоридом натрію або хлоридовмісними розчинами.
• НЕ змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку і не застосовувати одночасно в одній інфузійній системі.
• НЕ змішувати з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема з 5-ФУ, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу інших лікарських засобів. Лужні лікарські засоби або розчини несприятливо впливають на стабільність оксаліплатину.

Інструкція для застосування з ФК (у вигляді фолінату кальцію або динатрію фолінату)

Внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5 % розчину глюкози застосовують одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти в 5 % розчині глюкози впродовж 2–6 годин, використовуючи Y-подібну інфузійну систему з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії. Ці два засоби не можна змішувати в одному інфузійному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину і має розводитися тільки ізотонічним 5 % розчином глюкози, в жодному разі не слід використовувати лужні розчини, хлорид натрію або хлоридовмісні розчини.

Інструкція для застосування з 5-ФУ

Оксаліплатин Амакса слід завжди застосовувати перед фторпіримідинами, тобто 5-ФУ.

Після введення оксаліплатину необхідно промити інфузійну систему і лише після цього вводити 5-ФУ.

Додаткову інформацію про лікарські засоби, які комбінуються з оксаліплатином, див. у відповідній короткій характеристиці властивостей лікарського засобу від виробника.

Концентрат для розчину для інфузій

Перед застосуванням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового застосування. Невикористаний концентрат слід утилізувати.

Розведення перед інфузією

Відбирають необхідну кількість концентрату з флакона (флаконів) і розводять у 250–500 мл 5 % розчині глюкози, щоб забезпечити концентрацію оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 до 2 мг/мл.

Застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії.

Після розведення в 5 % розчині глюкози хімічна і фізична стабільність зберігається впродовж 24 годин при температурі від 2 до 8 °С і впродовж 6 годин при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, даний інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання. Якщо розведення не відбувалось у контрольованих та провалідованих асептичних умовах, звичайно термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С.

Перед використанням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний розчин для інфузії підлягає утилізації.

НІКОЛИ не використовувати для розведення хлорид натрію або хлоридовмісні розчини.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ системами застосування.

Інфузія

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин Амакса, розведений у 250–500 мл 5 % розчині глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-ФУ.

Утилізація

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, відповідно до діючих нормативних актів.

Препарат предназначен для использования только взрослыми.

Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке возможно обострение побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические потери. ). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, получена в процессе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (включавших 416 и 1108 пациентов соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК) и по опыту постмаркетингового применения.

По частоте побочные реакции распределены в таблице следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).


Таблица 7

*См. подробную информацию, приведенную ниже в этом же разделе.

**См. См. раздел «Особые меры безопасности».

+ Часто наблюдается нейтропенический сепсис, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию с ощущением боли в грудной клетке и анафилактический шок. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Редко (≥1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз, кровотечения, вызванные удлинением протромбинового времени и повышением международного нормализованного отношения (МНВ) у пациентов, получающих антикоагулянты, гипо.

Инфекции и инвазии

Таблица 9

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: септический шок, в том числе с летальным исходом, гингивит.

Со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в периферической сенсорной нейропатии, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемых холодом. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения.

Возникновение боли и/или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращения лечения в зависимости от продолжительности симптомов (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Данное функциональное расстройство включает затруднения в выполнении точных движений и является возможным следствием сенсорного возбуждения. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м2 (10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 курсов) – примерно 20%.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после прекращения адъювантного лечения, примерно у 3% пациентов отмечалась персистентная локализованная парестезия умеренной интенсивности (2,3%) или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1–2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом или бронхос. ). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств и бронходилятаторов данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает снизить частоту указанного синдрома (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации, расстройства походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие, подавленность, дискомфорт и боль глотки или грудной клетки. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальных нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дисфония, хриплость, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное чувство языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгию тройничного нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах в процессе лечения оксалиплатином, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Есть сообщения об единичных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные расстройства, падение, паралич черепно-мозговых нервов, периферический отек, сонливость.

Со стороны сердца

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Rointes), иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда или коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом, кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Таблица 11

Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести
Показаны профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-ФУ (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), эзофагит, метеоризм, сухость во рту, молота, проктит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко (<1/10000)

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, в том числе пеллиоз печени, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, асцит, геморрой. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (<1/10000)

Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН, недержание мочи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), миалгия, увеличение живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: лейкоцитокластический васкулит, алопеция, сухость кожи, зуд.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношением польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Запечатанный флакон хранится 4 года.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С и в течение 6 ч при температуре не выше 25 С.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не использовался немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость
Никогда не следует смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Без рецепта.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Гамбург, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.