Ницеромакс лиофилизат для раствора для инъекций по 4 мг во флаконах, 4 шт.

действующее вещество: nicergoline;

1 флакон содержит 4 мг ницерголина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кислота винная.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная белая пористая масса или порошок белого цвета.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи. Код АТХ С04А Е02.

Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергической блокирующей активностью, когда его применяют парентерально. После перорального применения ницерголин подвергается быстрому и экстенсивному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счет которых также наблюдается активность на разных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном применении Ницерголин проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, а также влияет на различные нейротрансмиттерные системы. 

Ницерголин улучшает церебральные холинергические функции у старых животных. Длительное применение ницерголина у старых крыс препятствовало связанному с возрастом снижению уровня ацетилхолина (в коре и в полосатом теле), а также уменьшало высвобождение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального применения ницерголина также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Также как в исследованиях in vitro, так и in vivo Ницерголин существенно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно со стойким улучшением поведенческих реакций, например в тесте с лабиринтом, у зрелых животных, которым применяли Ницерголин в течение длительного времени, наблюдали развитие реакций, похожих на реакции у молодых животных. 

При применении ницерголина у животных также удалось уменьшить проявления недостаточности когнитивной функции, которая была индуцирована несколькими агентами (гипоксией, электро-конвульсивной терапией (Экт), скополамином). Пероральное применение ницерголина в низких дозах увеличивает обмен дофамина у зрелых животных, в частности в мезолимбической области, вероятно, путем модуляции дофаминергических рецепторов. Ницерголин улучшает механизмы межклеточной передачи сигналов у зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение обмена базального и чувствительного к агонисту фосфоинозитида. Ницерголин также повышает активность и перенос к участку мембраны кальцийзависимых изоформ протеинкиназы С. Эти ферменты принимают участие в механизме секреции растворимого амилоидного предшественника протеина, что приводит к усилению его высвобождения и снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.  

Благодаря своей антиоксидантной эффекта и способности активизировать ферменты детоксикации ницерголин предупреждает гибель нервных клеток вследствие оксидантного стресса, а также предупреждает возникновение апоптоза в in vivo и in vitro экспериментальных моделях. Ницерголин ослабляет возрастное уменьшение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может влиять на улучшение когнитивной функции.

Фармакодинамические исследования у человека с использованием компьютеризированных методик снятия электроэнцефалограммы (ЭЭГ) были проведены с участием молодых добровольцев и добровольцев пожилого возраста, а также с участием пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами. Ницерголин имел нормализующее влияние на результаты ЭЭГ у пациентов пожилого возраста и у взрослых молодого возраста при гипоксии, повышая α - и β-активность, а также снижая δ - и θ-активность. Положительные изменения относительно вызванного потенциала и ответы на раздражение были зарегистрированы у пациентов с деменцией легкой или умеренной степени различной этиологии (вследствие болезни Альцгеймера и мультиинфарктной деменции); после длительного лечения ницерголином (2 – 6 месяцев) эти изменения коррелируют с улучшением клинических симптомов.

Исходя из указанного выше, очевидно, что Ницерголин действует путем модулирования широкого спектра клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в патофизиологию деменции.

В клинических исследованиях с участием более чем 1500 пациентов с деменцией типа Альцгеймера, сосудистого и смешанного типа), которые получали ницерголин в дозе 60 мг в сутки или плацебо, было установлено, что после длительного лечения ницерголином наблюдалось непрерывное уменьшение когнитивных нарушений и нарушений поведения, связанных с деменцией. Изменения можно было наблюдать после 2 месяцев лечения, и они удерживались в течение одного года лечения.

После введения 2 мг H3-ницерголина 3 здоровым пациентам путем внутривенной инфузии продолжительностью примерно 10 минут ницерголин подвергался быстрому гидролизу эфирной связи с образованием метаболита 1-метил-10-метоксидыгидролизергола (MMDL). Вследствие дальнейшей потери метильной группы в положении 1 структуры эрголина образуется основной метаболит – 10-метоксидигидролизергол (MDL). Неизмененный ницерголин определялся у всех трех пациентов в течение периода до 90 минут после инфузии со средним уровнем в плазме крови примерно 4,5 нг/мл через 20 минут с последующим быстрым снижением, связанным с периодом полувыведения менее 30 минут. Максимальная концентрация MMDL наблюдалась уже через 20 минут после введения препарата, а его уровень быстро снижался после того в течение периода до 8 часов. Максимальная концентрация MDL составляла примерно 2,2 нг / мл через 
4 часа после завершения инфузии с последующей более медленной фазой снижения, чем такая MMDL. Примерно 50% и 10% введенного радиоактивного вещества выводилось с мочой в течение 4 дней и с фекалиями в течение 7 дней соответственно.

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголина оценивали у пациентов с легкой (КЛкр (клиренс креатинина) 60-80 мл/мин), умеренными (КЛкр 30-50 мл/мин) и тяжелыми (КЛкр 10-25 мл/мин) нарушениями функции почек. У пациентов с легкими (n=5), умеренным (n=5) и тяжелыми (n=4) нарушениями функции почек наблюдались значимые различия в количестве MDL, что выделялась с мочой в течение 120 часов после приема ницерголина в дозе 30 мг перорально (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % дозы препарата соответственно); для MMDL соответствующие значения составляли 1,7 %, 0,6 % и 0,2 % соответственно. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось значительное снижение выведения MDL с мочой по сравнению с другими двумя группами. Кроме того, у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось среднее снижение выведения MDL с мочой (0-72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в другом исследовании при приеме таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у детей.

Фармакокинетику ницерголина у пациентов пожилого возраста полностью не изучено.

Повышенная чувствительность к активному веществу, алкалоидам спорыньи или любому компоненту препарата. Недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжелая брадикардия.

Препарат следует применять с осторожностью вместе с: 

• антигипертензивными средствами (Ницерголин может потенцировать их действие); Ницерголин может потенцировать влияние β-блокаторов на сердце;
• симпатомиметическими средствами (альфа и бета): ницерголин может противодействовать вазоконстрикторным эффектам симпатомиметических препаратов, поскольку имеет альфа-адренергический блокирующий эффект (см. раздел «особенности применения»); 
• препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6: поскольку ницерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключать взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются тем же путем; 
• антиагрегантами и антикоагулянтами (например, ацетилсалициловой кислотой): Ницерголин повышает влияние на гемостаз, в связи с чем может удлиняться время кровотечения;
• препаратами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может приводить к бессимптомного повышения уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Исследования с назначением однократной или многократных доз ницерголина продемонстрировали, что Ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и, в меньшей степени, диастолическое артериальное давление у нормотензивных пациентов и пациентов с повышенным артериальным давлением. Такое влияние ницерголина на артериальное давление может варьировать, поскольку в других исследованиях не было продемонстрировано изменений систолического или диастолического артериального давления.

Симпатомиметические агонисты (альфа и бета) следует с осторожностью применять пациентам, которые получают ницерголин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ницерголин следует с осторожностью назначать пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе и/или во время сопутствующего лечения препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»). 

Возникновение фиброза (например, фиброза легких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с использованием некоторых алкалоидов спорыньи, которым присуща агонистичная активность до 5-HT2β -рецепторов серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальную боль и периферическую вазоконстрикцию) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением этого класса лекарственных средств врачам необходимо ознакомиться с признаками и симптомами передозировки рожками.

Хотя клиническое действие препарата Ницеромакс направлено на улучшение бдительности и концентрации, влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами при этом не исследовалось. В любом случае необходимо проявлять осторожность, учитывая основное заболевание пациента. 

Во время управления транспортными средствами или работы с механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или сонливости (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Ньцергольн не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Исследования у беременных женщин не проводились. Принимая во внимание приняты показания, применение препарата беременным женщинам и женщинам, которые кормят грудью, маловероятно. Ницерголин можно применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза для женщины перевешивает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли Ницерголин в молоко, поэтому лекарственное средство не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

В исследовании на крысах Ницерголин не влиял на фертильность.

Внутримышечные инъекции: 2-4 мг (2-4 мл) 2 раза в сутки (лиофилизат разводить водой для инъекций или физраствором хлорида натрия до 2-4 мл).

Медленная внутривенная инфузия: 4-8 мг, растворенных в 100 мл физиологического раствора или раствора глюкозы. В соответствии с решением врача эта доза может быть повторно применена несколько раз в день. 

Существует опыт применения ницерголина путем внутриартериальной инъекции: 4 мг, растворенных в 10 мл физиологического раствора, в течение 2 минут.

Режим дозирования, продолжительность лечения и путь введения зависят от индивидуальной клинической ситуации. В некоторых случаях целесообразно начинать лечение с введения препарата парентерально, а затем перейти на длительный пероральный прием.

Эффект лечения проявляется постепенно. Поскольку терапия обычно является долговременной, врачу необходимо проводить оценку целесообразности продолжения лечения через определенные промежутки времени, но не реже чем каждые 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам фармакокинетических исследований и исследований переносимости препарата, пациентам пожилого возраста не нужно проводить коррекцию дозировки. 

Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку выведение с мочой является основным путем элиминации (80 %) ницерголина и его метаболитов, рекомендуется снижать дозу препарата для пациентов с нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥2 мг/мл) 
(см. раздел "Фармакокинетика").

Безопасность и эффективность применения ницерголина у детей установлены не были. Данные отсутствуют.

При применении ницерголина в высоких дозах может наблюдаться временное снижение артериального давления. Специальное лечение обычно не требуется, достаточно полежать несколько минут. В исключительных случаях при развитии выраженной недостаточности кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется назначение симпатомиметиков и постоянный мониторинг показателей артериального давления.

Ниже представлены побочные реакции по классам систем органов и в порядке уменьшения их степени тяжести. Частоту определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко 
(<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных). 

Со стороны психики: нечасто – ажитация, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: нечасто – сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна – ощущение жара.
Сосудистые расстройства: нечасто-артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – дискомфорт в животе; нечасто – диарея, тошнота, запор. 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд; частота неизвестна – сыпь.

Общие расстройства и реакции в месте введения: частота неизвестна – фиброз.

Результаты исследований: нечасто – повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Сообщения о подозрительных побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Врачам предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Для внутривенных инъекций/инфузий используется физиологический раствор или раствор глюкозы.

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Использовать только рекомендуемые растворители.

По 4 флакона с лиофилизатом в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

По рецепту.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100. 

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.