Неопакс таблетки по 400 мг, 60 шт.

действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

состав пленочной облолонки : опадрай белый(содержит спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01X E01.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка - ингибитора тирозинкиназы, мощно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодируемого c-Kit-протоонкогены, рецепторы домена дискоидину (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR бета). Иматиниб может ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая мощно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL + клеточных линиях, а также в только лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелобластный лейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Іn vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL + опухолевых клеток.

Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. Иn vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) с экспрессией активации Kit-мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы результате слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF была вовлечена в патогенезе миелодиспластический / миелопролиферуючих опухолей (МДС / Мпх), гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС / ХЭЛ) и выпирающие дерматофибросаркомы (ДФСП ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABL киназы.

Клинические исследования при ХМЛ

Эффективность иматиниба основана на общей гематологической и цитогенетической ответа на лечение и выживаемость без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph +) в таких стадиях заболевания: поздний, бластной кризиса, фазе акселерации, с другими Ph + лейкемиями или ХМЛ в хронической фазе, при условии неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленной ХМЛ с Ph +. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10-12% пациентов - ≥70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволило сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, которые должны недостаточную ответ (отсутствие полной гематологической ответа на 6 месяцев терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полной цитогенетической ответы на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полной гематологической ответа или полной цитогенетической ответы) или продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить к альтернативным групп лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ЕД / м2 / сутки подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг / м2 / сут в течение 10 дней в месяц.

В общем 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Выходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9% пациентов были в возрасте ≥ 60 лет. 59% составляли мужчины и 41% - женщины; 89,9% - представители европеоидной расы и 4,7% - представители негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406 ± 76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования является выживаемость без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любая из следующих событий: прогрессирование к фазе акселерации или бластной кризиса, летальный исход, потеря полной гематологической ответа или полной цитогенетической ответы или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов, не достигших полной гематологической ответа, несмотря на адекватное лечение.

Полная цитогенетическая ответ, гематологическая ответ, молекулярная ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластной кризиса, а также выживания являются основными вторичными конечными точками. Данные относительно ответа на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1

Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяцев)

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда был достигнут равновесной концентрации иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни между пациентов при пероральном приеме препарата. При применении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовали.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, подобную неизмененного препарата. Было установлено, что плазменные значение AUC для данного метаболита составляют лишь 16% AUC для иматиниба. Связывания N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови вроде неизмененном виде.

Иматиниб и N-деметилированного метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48)). Остальные циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значение Ki в микросомах печени человека было 27 7,5 и 7,9 мкмоль / л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль / л, следовательно, торможение CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Это значение Ки гораздо выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, получающих иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.

Выведение

После перорального применения 14C-меченого иматиниба примерно 81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и с мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения (t½) после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляции препарата при постоянном приеме дозы в 1,5-2,5 раза превышала начальное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСП

У пациентов с ГИСП экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с гиста были установлены три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетики иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL / F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL / F. Однако эти показатели не являются достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижение метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ был небольшой влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов> 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л / час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л / час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависящий и от пола и возраста 

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям - 260 и 340 мг / м2 / сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг / м2 / сутки выявило кумуляции в 1,7 раза после повторного применения.

На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа в педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, которые лечатся иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После исправления эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не имели клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что влияние иматиниба у детей, получавших 260 мг / м2 1 раз в сутки (не более 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг / м2 1 раз в сутки (не превышает 600 мг 1 раз в сутки), были аналогичными показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции органов

Иматиниб и его метаболиты незначительно выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительно. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанному с белками плазмы крови, вероятно, похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь вывода для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Неопакс® показан для лечения:

• взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph +) филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;
• взрослых и детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластной кризиса;
• взрослых и детей с впервые диагностированной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;
• взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph + ОЛЛ, как монотерапия;
• взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферуючимы болезнями (МДС / Мпх), связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
• взрослых пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияния Неопакс® на результат трансплантации костного мозга обнаружено не было.

Неопакс® показан для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП)
  адъювантной лечения взрослых пациентов, у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-положительных злокачественных ГИСП после резекции; пациенты, которые
• имеют низкий или очень низкий риск рецидива, а не повини получать адъювантной терапии;
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (ВДФСО) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической ВДФСО, которые не поддаются хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена ​​общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острый лимфобластный лейкоз (Рh + ОЛЛ), MDS / MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме крови

Взаимодействие с веществами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир / ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; антимикотиками группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличение концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Нужно быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя продырявленного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Cmax и AUC (0 - ∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб, принимая при этом ферментиндукуючи антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, которые не принимали ФИАК, значение AUC в плазме крови для иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может быть изменена под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимус, эрготамином, диерготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомиб, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновая блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др.).

Через известный повышенный риск кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба (например, геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность фермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировки дозы не является необходимым, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, которые получают метопролол, нужно рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль / л. Это ингибирования не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высоких доз иматиниба и парацетамола не изучали.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые получают левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме крови может быть уменьшена при одновременном применении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до сих пор остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапией Ph + ОЛЛ пациентам, но лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не очень положительной. Может расти частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Было сообщено, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Одновременное применение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, альфентанилом, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином при лечении иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата выводится почками. У пациентов с нарушениями функции печени (легкого, среднего или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСП возможные печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозной химиотерапии, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печени (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно в 2,5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, которые принимали иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающих и терапевтических мероприятий. В процессе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока / дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных стероидов, принятии мер поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления при терапии иматинибом является нечастыми, до начала лечения в популяции ГЭС / ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение польза / риск от такой терапии.

Миелодиспластические / миелопролиферуючи заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определения сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС / ХЭЛ и у пациентов с МДС / МПЗ или СМ, ​​которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность надзора в кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг / кг) в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В процессе исследования пациентов с неоперабельным и / или метастатическим ГИСП сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было обнаружено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Дополнительно были сообщения о сосудистые эктазии антрального отдела желудка как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений при Постма 

аркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Из-за возможного возникновения СЛП перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения по поводу высокого уровня мочевой кислоты.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксично, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить пользоваться защитной одеждой и использовать солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные отчеты о случаях на Неопакс (см. Раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, случаются лабораторные или клинические результаты, связанные с TMA, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-АДАМТС13-антитело повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечения Неопакс не следует продолжать.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопении, вероятно, связана со стадией заболевания, на которой происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризисом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме крови преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который связывается с иматинибом. Лечение пациентов с нарушениями функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимыми ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании среди педиатрической популяции ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) средних показателей стандартного отклонения высоты после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Неопакс® в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут чувствовать побочные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 15 дней после прекращения лечения Неопакс®.

Беременность

Данные о применении иматиниба беременным женщинам ограничены. Были сообщение постмаркетинговый период о спонтанные аборты и врожденные аномалии младенцев у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Если препарат применяют при беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Грудное вскармливание

Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничено. Исследования, проведенные с участием двух женщин, которые кормили грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме крови, что изучалось в одной пациентки, составил 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимального ежедневного потребления молока грудными детьми, общий ожидаемый влияние было низким (~ 10% терапевтической дозы). Однако по неизвестным последствия воздействия малых доз иматиниба на младенцев женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния на фертильность самцов и самок крыс. Исследование пациентов, получавших иматиниб и его влияние на фертильность и гаметогенез не проводились. Пациентам, озабоченным их фертильностью при лечении иматинибом, следует проконсультироваться с врачом.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше (см. Рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, других 400 и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), доступные таблетки по 100 мг, что делятся.

Назначенную дозу следует принимать внутрь во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечным расстройствам. Дозы по 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг нужно разделить на два приема в день по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при ХМЛ

Рекомендуемая доза Неопаксу® составляет 400 мг / день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: <15% бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 * 109 / л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопаксу® составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любого из таких бластов: бласты ≥15%, но <30% в крови или костном мозге, бласты и промиелоциты ≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты 100 * 109 / л, не связанных с терапией.

Рекомендуемая доза Неопаксу® при бластном кризисе - 600 мг в сутки. Бластный кризисов определяется при количестве бластов ≥30% в крови или костном мозге или при экстрамедуллярного болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечения Неопаксом® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полной цитогенетической ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного кризис можно рассматривать по отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подлежать тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозирование при ХМЛ у детей

При дозировке для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг / м2). Доза 340 мг / м2 в сутки рекомендована для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможно 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы пока базируются на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг / м2 до 570 мг / м2 в сутки (превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных действий и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подлежать тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозирование при Ph-положительной (Ph +) ОЛЛ у взрослых

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая имеющиеся данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, объединения и содержание фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph + ОЛЛ. Длительность терапии Неопаксом® может изменяться в соответствии с выбранной программы лечения, но в целом длиннее прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph + ОЛЛ дозирования в количестве 600 мг в сутки как монотера 

пия является безопасным, эффективным и может быть назначен до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозирование при Ph-положительной (Ph +) ОЛЛ у детей

Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг / м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) составляет 340 мг / м2 (превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при МДС / Мпх

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с МДС / Мпх составляет 400 мг в сутки.

Во время единственного на сегодня клинического исследования лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при ГЭС и / или ХЭЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ГЭС / ХЭЛ составляет 100 мг в сутки.

Повышение дозы со 100 мг до 400 мг в сутки возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гиста для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гиста после резекции

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг в сутки.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг до 600 или 800 мг в сутки для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСП лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На анализе средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней-13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® при адъювантной терапии для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСП составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения при клинического испытания по этим показаниям составляла 36 месяцев.

Дозирование при неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (ВДФСО)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ВДФСО составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопаксу® лечения необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести прежнее состояние.

Если возникает увеличение количества билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансмиттеров более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется до количества, меньшего в 1,5 раза от ULN, и количество печеночных трансмиттеров в количестве, меньшей в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить дальше при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки и для детей или подростков - с 340 до 260 мг / м2 в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8.

Таблица 8

Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Нет опыта применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года.

Опыт применения у детей с MДС / MПЗ, ВДФСО, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с MДС / MПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеющиеся опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозированию нет возможности.

Опыт назначения высоких доз, чем рекомендуемая терапевтическая доза, ограничен. Единичные сообщения о передозировке иматиниба поступали спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В общем о последствиях подобных случаев было сообщено как «улучшение» или «выздоровление».

Взрослые

1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.

6400 мг (однократно): один случай, когда пациент имел тошноту, рвоту, боль в животе, повышение температуры тела, отек лица, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (однократно): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта.

Дети

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указанны ниже системно-органными классами и по частоте. Категории частоты определяются по шкале: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко (≥1 / 10000 < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Таблица 10

Побочные реакции в клинических исследованиях

3 года.

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки по 400 мг:

по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.