Навірел р-н д/інф. 10мг/мл 50мг фл. 5мл №1

действующее вещество: винорелбин (в виде винорелбина тартрата);

1 мл концентрата содержит винорелбина (в виде винорелбина тартрата) 10 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Концентрат для изготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый цвет прозрачный раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства, алкалоиды барвинка. Код ATX L01C A04.

Винорелбин – субстанция с противоопухолевой активностью из семейства алкалоидов барвинка, но, в отличие от всех других алкалоидов барвинка, в винорелбине остаток катарантина подвергается структурной модификации. Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в системе микротрубочек клетки.

Механизм действия.

Винорелбин препятствует полимеризации тубулина и связывается преимущественно с митотическими микротрубочками, воздействуя только на аксональные микротрубочки при высоких концентрациях. Спирализация тубулина происходит в меньшей степени, чем при применении винкристина. Винорелбин блокирует митоз в фазе G2-M, что приводит к гибели клетки в интерфазе или при следующем митозе.

Дети

Безопасность и эффективность винорелбина у детей не установлены. Клинические данные, полученные во II стадии двух неконтролируемых исследований с применением винорелбина внутривенно в дозе от 30 до 33,75 мг/м² D1 и D8 каждые 3 недели или один раз в неделю в течение 6 недель каждые

8 недель у 33 и 46 пациентов с рецидивирующими солидными опухолями, включая рабдомиосаркому, другие виды сарком мягких тканей, саркому Юинга, липосаркому, синовиальную саркому, фибросаркому, рак центральной нервной системы, остеосаркому, нейрообластому, не продемонстрировали клинические препараты. Профиль токсичности был схож с таковым у взрослых пациентов.

Распределение.

Активный компонент широко распределяется в организме с объемом распределения в пределах 25,4-40,1 ​​л/кг. Проникновение винорелбина в ткани легких значимо, соотношение концентрации ткань/плазма в исследовании с применением хирургической биопсии составило более 300. Связывание с белками плазмы является умеренным (13,5%), но связывание с тромбоцитами выражено (78%). Линейная фармакокинетика наблюдалась при введении винорелбина в дозах до 45 мг/м2.

Биотрансформация.

Винорелбин метаболизируется главным образом под действием CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты были идентифицированы, и все они оказались неактивными, за исключением 4-О-дезацетилвинореллина, который является основным метаболитом в крови.

Выведение.

После в/в болюсной инъекции или инфузии концентрация винорелбина в плазме крови характеризуется трехэкспоненциальной кривой элиминации. Конечная фаза элиминации отражает длительный период полувыведения, который составляет более 40 часов. Винорелбину присущ высокий уровень общего клиренса (0,97-1,26 л/ч/кг).

Выведение почками является низким (< 20% дозы). Низкие концентрации дезацетилвинорелбина были определены у людей, но главным образом винорелбин оказывается в моче как неизменное соединение. Выделение активной субстанции происходит главным образом через желчный проход и состоит из метаболитов и преимущественно из неизмененного винорелбина.

Влияние дисфункции почек на распределение винорелбина не исследовалось, но из-за низкой G почечной экскреции нет причин для снижения дозы. У пациентов с метастазами в печени изменения средних показателей клиренса винорелбина наблюдались только при поражении более 75% печени.

У 6 онкологических больных с умеренной дисфункцией печени (уровень билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВМН) и уровни трансаминаз не более чем в 5 раз выше ВМН), получавших винорелбин в дозах до 25 мг/м2 поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжелой дисфункцией печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше ВМН и уровни трансаминаз более чем в 5 раз выше ВМН), получавших винорелбин в дозах до 20 мг/м2 поверхности тела, средний общий клиренс винорелбина был сравним с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. Однако эти данные могут быть не репрезентативными для пациентов с пониженной способностью выводить действующее вещество через печень, так как мера предосторожности рекомендуется систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы») .

Пациенты пожилого возраста.

Исследование винорелбина у пациентов пожилого возраста (≥ 70 лет) с немелкоклеточным раком легких, которое проводилось производителем инновационного препарата, продемонстрировало, что возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина. Однако поскольку пациенты пожилого возраста ослаблены, увеличение дозы винорелбина необходимо осуществлять с осторожностью.

• Как монотерапия для пациентов с метастазирующим раком молочной железы (IV стадия) после неэффективной химиотерапии, которая включала антрациклин или таксаны, или если такая химиотерапия не подходит для лечения.
• Немелкоклеточный рак легких III, IV стадии.

• Известна гиперчувствительность к винорелбину, другим алкалоидам барвинка или к компонентам препарата.
• Количество нейтрофилов < 1500/мм3, тяжелая имеющаяся или недавно перенесенная инфекция (за последние 2 недели).
• Количество тромбоцитов <100000/мм3.
• Тяжелая печеночная недостаточность, не связанная с процессом развития опухоли.
• Комбинированное применение с вакциной против желтой лихорадки (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
• Не допускается интратекальное введение препарата.
• Препарат не назначается пациенткам репродуктивного возраста, не пользующимся эффективными контрацептивными средствами.
• Беременность (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Кормление грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормление грудью).

Взаимодействие, характер для всех цитотоксических препаратов.

Из-за повышенного риска тромбоза при онкологических заболеваниях больным часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую интраиндивидуальную вариабельность коагуляционной способности во время болезни, а также возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МЧС (международное нормализованное соотношение).

Одновременное применение не рекомендуется.

Этот препарат не рекомендуется применять в комбинации с живыми аттенированными вакцинами из-за потенциального риска развития системного, возможно, неизлечимого заболевания. Этот риск повышен у пациентов с иммунодефицитом в результате основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (например, от полиомиелита).

Одновременное применение противопоказано.

В период лечения винорелбином противопоказано применение вакцины от желтой лихорадки. Фенитоин: не рекомендуется применять винорелбин в сочетании с фенитоином из-за риска усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоина, а также риска усиления токсических эффектов или снижения эффективности винорелбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

Одновременное применение, требующее осторожности.

Циклоспорин, такролимус: при применении винорелбина в комбинации с циклоспорином или такролимусом следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоида барвинка.

Одновременное применение не рекомендуется.

Итраконазол не рекомендуется назначать совместно с винорелбином из-за риска усиления нейротоксических эффектов вследствие уменьшения печеночного метаболизма.

Совместимое применение, требующее осторожности.

Совместное применение алкалоидов барвинка и митомицина С повышает риск развития бронхоспазма и одышки. В некоторых случаях, особенно при применении в комбинации с митомицином, возникала интерстициальная пневмония.

Винорелбин представляет собой субстрат Р-гликопротеина, поэтому его сопутствующее назначение с ингибиторами (например верапамилом, циклоспорином, хинидином) или индукторами этого транспортного белка может повлиять на концентрацию винорелбина.

Взаимодействия, характерные для винорелбина.

При комбинированном применении винорелбина и других препаратов с известной миелотоксичностью может усиливаться угнетение функции костного мозга.

Поскольку к метаболизму винорелбина вовлечен главным образом CYP3A4, совместное применение с сильными ингибиторами этого изофермента (например, итраконазолом, кетоконазолом, кларитромицином, эритромицином и ритонавиром) может повышать концентрацию виноребином в крови, а например ин , карбамазепином и зверобоем) может снижать концентрацию винорелбина в крови.

Применение винорелбина в сочетании с цисплатином (очень распространенная комбинация) не влияет на фармакокинетические свойства. Однако вероятность развития гранулоцитопении при применении комбинации винорелбина с цисплатином выше, чем при монотерапии винорелбином.

В I фазе клинического исследования при внутривенном применении винорелбина и лапатиниба наблюдалось увеличение частоты случаев степени ¾ нейтропении. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина (внутривенно) по трехнедельной схеме лечения составляла 22,5 мг/м² в 1-й день и на 8-й день в сочетании с ежедневной дозой лапатиниба 1000 мг. Этот тип комбинации следует применять с осторожностью.

Винорелбин следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Винорелбин можно вводить только внутривенно после соответствующего разведения! Интратекальное введение может быть опасно для жизни! После введения винорелбина необходимо всегда вводить 0,9% раствор хлорида натрия, чтобы промыть вену.

Винорелбин необходимо вводить внутривенно очень аккуратно. До начала инфузии винорелбина очень важно убедиться, что канюля находится в вене.

Экстравазация винорелбина во время внутривенного введения может вызвать выраженное местное раздражение. В этом случае инфузию необходимо немедленно прекратить, вену промыть 0,9% раствором хлорида натрия, и остальную дозу необходимо ввести в другую вену. Кроме того, опубликованные данные подтверждают уместность использования гиалуронидазы и сухого тепла при экстравазации. Рекомендуется консультация пластического хирурга на ранних стадиях некроза или компартмент-синдрома, постоянной или прогрессирующей боли или неэффективности консервативного лечения.

Лечение следует начинать с тщательной проверки гематологических показателей (определение уровня гемоглобина, количества лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов перед каждой новой инъекцией). Главным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорелбином является нейтропения. Она носит некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7-14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов составляет < 1500/мм³ и/или количество тромбоцитов составляет < 100000/мм³, лечение необходимо отложить до восстановления их уровня и по состоянию пациента необходимо вести наблюдение. Применение препарата откладывается на 1 нед почти в 35% случаев лечения.

Если пациент демонстрирует симптомы подозреваемой инфекции, нужно немедленно провести тщательное обследование.

Случаи интерстициального заболевания лёгких наблюдались чаще среди японцев. Поэтому этой специфической популяции следует уделять особое внимание.

При наличии значимого поражения печени дозу необходимо снизить: рекомендуется осторожность, обязательно требуется тщательный контроль гематологических параметров.

При поражении почек нет необходимости в коррекции дозы из-за низкого уровня почечной экскреции.

Винорелбин не назначать сопутствующе лучевой терапии, если участок лечения включает печень.

Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять с осторожностью из-за риска изменения концентрации винорелбина.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять в комбинации с итраконазолом (как и все алкалоиды барвинка) и фенитоином (как и все цитотоксические средства).

Этот препарат противопоказан в комбинации с вакциной против желтой лихорадки; его совместное применение с другими живыми аттенированными вакцинами не рекомендуется.

Для того чтобы избежать бронхоспазма, особенно при сопутствующем применении с митомицином С, необходимо принять соответствующие меры предосторожности. Пациентов, которые лечатся амбулаторно, необходимо проинформировать, что им следует обратиться к врачу при возникновении одышки.

Рекомендуется принимать особые меры предосторожности при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в истории болезни.

Очень важно избегать контакта лекарственного средства с глазами: если лекарственное средство распылять под давлением, возникает риск тяжелого раздражения и даже язвы роговицы. При попадании препарата в глаза их необходимо немедленно тщательно промыть 0,9% раствором хлорида натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовали, но на основе фармакодинамических характеристик винорелбина можно заключить, что препарат не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако пациентам, которые лечатся винорелбином, необходимо соблюдать осторожность, учитывая некоторые побочные эффекты препарата.

Данных по применению винорелбина беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное влияние препарата. Учитывая результаты исследований на животных и фармакологическое действие винорелбина, предполагают, что препарат может вызвать пороки развития плода при применении во время беременности.

Винорелбин противопоказан в период беременности. Женщины должны избегать беременности при лечении винорелбином.

При наличии у беременной пациентки жизненных показаний к лечению винорелбином необходимо провести медицинскую оценку риска вредного воздействия винорелбина на ребенка.

Если женщина забеременеет на протяжении лечения, необходимо провести генетическую консультацию.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, применяющим винорелбин, необходимо рекомендовать применять эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и до 3 месяцев после окончания лечения, а в случае беременности немедленно сообщить об этом врачу.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли винорелбин в грудное молоко человека. В исследованиях на животных не изучалась экскреция винорелбина в грудное молоко. Поскольку риск ребенка на грудном вскармливании не может быть исключен, необходимо прекратить кормление грудью до начала лечения винорелбином.

Воздействие на фертильность.

Винорелбин может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, которых лечат винорелбином, рекомендуется не начинать ребенка в течение лечения и 6 месяцев после окончания лечения.

Поскольку лечение винорелбином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Строго для внутривенного применения после соответствующего разведения.

Интратекальное введение винорелбина может быть опасно для жизни.

Винорелбин обычно следует вводить в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. При применении в комбинации с другими цитостатическими средствами точную дозу винорелбина следует определять согласно протоколу лечения.

Винорелбин необходимо вводить путем медленного болюсного вливания (6-10 минут) после разведения в 20-50 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) или раствора глюкозы 5 % или путем короткой инфузии (20-30 минут) после разведения. в 125 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) или раствора глюкозы 5 %. После введения винорелбина всегда необходимо вводить не менее 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия, чтобы промыть вену.

Максимальная разовая дозировка составляет 35,4 мг/м2 поверхности тела. Максимальная курсовая доза введения – 60 мг.

Модификация дозы

Винорелбин в основном метаболизируется в печени; только 18,5% дозы выводится с мочой. Нет проспективных исследований по влиянию измененного метаболизма активного вещества на его фармакодинамику, которые позволяли бы определить рекомендации по уменьшению дозы винорелбина пациентам с нарушением функции печени или почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические параметры винорелбина не изменяются у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Однако для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить дозу препарата до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательно контролировать гематологические показатели.

Пациенты с почечной недостаточностью

Учитывая незначительную почечную экскрецию, фармакокинетическое обоснование уменьшения дозы винорелбина для пациентов с нарушением функции почек не существует.

Пациенты пожилого возраста.

Клинический опыт не выявил значимых отличий относительно уровня ответа у пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому он не рекомендуется для этой возрастной категории.

Случаи непредвиденной острой передозировки у людей могут приводить к гипоплазии костного мозга и иногда сопровождаться инфекцией, лихорадкой и паралитической непроходимостью кишечника. Поддерживающее лечение, например переливание крови, назначение факторов роста или терапии антибиотиками широкого спектра действия обычно начинается по решению врача. Антидот неизвестен.

Поскольку антидота, который можно было бы применить при передозировке введенного внутривенно винорелбина, не существует, в случае передозировки необходимо принять симптоматические меры, а именно:

• постоянный контроль за основными жизненными функциями и тщательное наблюдение за состоянием пациента;
• ежедневный контроль анализа крови, чтобы своевременно определить необходимость в переливании крови, фактора роста и выявить потребность в неотложной помощи и минимизировать риск инфекций;
• профилактика или лечение паралитической непроходимости кишечника;
• контроль системы кровообращения и функции печени;
• в случае осложнений, вызванных инфекцией, необходима терапия антибиотиками широкого спектра действия.

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся: угнетение функции костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся тошнотой, рвотой, стоматитом и запорами, транзиторное повышение биохимических показателей функции печени, алопеция.

Следует учитывать, что при комбинированной химиотерапии винорелбином с другими противоопухолевыми лекарственными средствами указанные побочные реакции могут встречаться чаще и быть более тяжелыми, чем побочные реакции во время и после монотерапии. Кроме того, следует обратить внимание на дополнительные специфические побочные реакции других лекарственных средств.

Частота возникновения

Очень распространены (≥1/10), распространены (≥1/100 до <1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редки (<1/10000); неизвестно (не могут быть оценены на базе доступных данных).

Подробная информация о побочных реакциях: реакции были описаны с использованием классификации ВОЗ (1-я степень – G I; 2-я степень – G II; 3-я степень – G III; 4-я степень – G IV; 1–4- и степени – G I–IV, 1–2-й степени – G I–II; 3–4-й степени – G III–IV).

Отчетность о нежелательных реакциях

Отчетность о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важна. Она позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просьба сообщать о любых нежелательных реакциях через национальные системы отчетности.

3 года.

После разведения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2-8 и 25 °C.

С микробиологической точки зрения, продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не использовался немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения. Продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2-8 С, если растворение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике (2-8 ºC). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживайтесь. Хранить в недоступном для детей месте.

В стеклянных флаконах с резиновой пробкой, покрытой фторполимером и алюминиевой крышкой, по 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клиниш Шпециальпрепарат мбХ.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.