Мифенакс капсулы по 250 мг, 100 шт.

действующее вещество: микофенолата мофетила;

1 капсула содержит микофенолата мофетила 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: желатин, индиго (Е 132), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 1, наполненные порошком белого или почти белого цвета;

крышечка: непрозрачная, голубого цвета с продольным надписью «М», нанесенным черными чернилами;

корпус: непрозрачный, коричневого цвета, с продольным надписью «250», нанесенным черными чернилами.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота МФК. Код АТX L04A A06.

Механизм действия

Микофенолата мофетила - это 2-морфолиноетиловий эфир МФК (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), что подавляет синтез гуанозинових нуклеотидов de novo без включения в ДНК. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Всасывания

После приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемного метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита МФК. Как это подтверждается супрессией острого отторжения после трансплантации почки, иммуносупрессорной действие микофенолатом коррелирует с концентрацией МФК.

Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время»), составляет 94% относительно введения микофенолата мофетила. Прием пищи не влияет на степень всасывания (AUCМФК) микофенолата мофетила при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%. После приема концентрация микофенолата мофетила в плазме крови системно не определяется.

Распределение

В результате печеночной рециркуляции вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, как правило, наблюдается через 6-12 часов после приема препарата. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в сутки) AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночной рециркуляции.

МФК в клинически значимых концентрациях на 97% связывается с альбуминами плазмы крови.

Метаболизм

МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается обратно в свободную МФК при печеночной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронида (AцМФКГ), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Вывод

Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После приема радиоактивно меченого микофенолата мофетила введена доза выделяется полностью; 93% введенной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (примерно 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.

В концентрациях, которые встречаются в клинической практике, МФК и МФКГ не выводимы с помощью гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (> 100 мкг / мл) небольшое его количество может быть удалена. Нарушение энтерогепатическую рециркуляцию препарата Мифенакс®, секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают АUCМФК (см. Раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) МФК зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, принимают участие фармакокинетики (все этапы кроме всасывания) МФК; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы являются переносчиками, которые связаны с билиарной экскреции глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать МФК, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках МФК и его метаболиты мощно взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем периоде после трансплантации (<40 дней после трансплантации) пациенты с трансплантатом почки, сердца и печени имеют средние AUCМФК примерно на 30% ниже и Cmax примерно на 40% ниже по сравнению с поздним периодом после трансплантации (3-6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с однократным приемом препарата средняя AUCМФК в плазме крови была на 28-75% больше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл / мин / 1,73 м2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема однократной дозы средняя AUC фенольного глюкуронида МФК была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, согласуется с известными данными о выводе фенольного глюкуронида МФК почками. Исследование многократного применения микофенолата мофетила при тяжелой почечной недостаточности не проводили. Нет данных по пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида МФК в плазме крови было в 2-3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы Мифенакс® в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронизации МФК. Влияние печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преимущественным поражением желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть иным.

Дети

Фармакокинетические параметры изучали у детей после трансплантации почки (в возрасте от 2 до 18 лет), получали микофенолата мофетила в дозе 600 мг / м2 внутрь дважды в сутки. При применении этой дозы AUCМФК была подобна таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Мифенакс® в дозе 1 г 2 раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Размер AUCМФК в разных возрастных группах была сопоставимой в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста

Не обнаружено, что фармакокинетика микофенолата мофетила и его метаболитов меняется у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с молодыми пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Микофенолата мофетила не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приеме с комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0, 1 мг), препарат Мифенакс® (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие иммунодепрессанты, не обнаружено клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не менялся.

Мифенакс® назначают в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения органа у пациентов с аллогенной трансплантацией почки, сердца или печени.

Реакции гиперчувствительности к микофенолата мофетила, МФК или любой из вспомогательных веществ. При применении препарата Мифенакс® наблюдали случаи реакций гиперчувствительности (см. Раздел «Побочные реакции»).

Мифенакс® не следует назначать женщинам репродуктивного возраста, не применяют эффективные методы контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение препаратом Мифенакс® не следует начинать для женщин репродуктивного возраста, не сделали тест на беременность, чтобы избежать случайного применения препарата в период беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мифенакс® не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда отсутствует альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мифенакс® не следует применять в период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Поскольку в микофенолата мофетила выявлено тератогенное действие, капсулы препарата не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза - только водой.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Ацикловир. Плазменные концентрации ацикловира выше при применении с микофенолата мофетилом сравнению с введением только ацикловира. Изменения фармакокинетики фенольного глюкуронида МФК (увеличение на 8% для МФКГ) были минимальными и не считались клинически значимыми. Вследствие того, что плазменные концентрации МФКГ по концентрации ацикловира повышаются при наличии нарушения почек, существует возможность того, что микофенолата мофетила и ацикловир или его пролекарства, например валацикловир, будут конкурировать за канальцевую секрецию, и может наблюдаться дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.

Антациды и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Наблюдалось снижение влияния МФК (МФК), когда антациды, такие как магния и алюминия гидроксиды, и ИПП, в том числе и лансопразол, пантопразол применяли вместе с микофенолата мофетилом. При сравнении скорости отторжения трансплантата или степени утраты трансплантата между пациентами, которые вместе с микофенолата мофетилом принимают ИПП, и теми пациентами, которые не принимают ИПП, никаких существенных различий не было. Эти данные подтверждают экстраполяцию этих результатов на все антациды, поскольку уменьшение влияния при одновременном применении микофенолата мофетила с магниевых и алюминиевых гидроокисями значительно меньше, чем при одновременном применении микофенолата мофетила и ИПП.

Лекарственные средства, нарушающие энтерогепатическую циркуляцию (например холестирамин, циклоспорин, антибиотики). Следует осторожно подходить к лекарственным средствам, которые нарушают энтерогепатическую циркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижать эффективность микофенолата мофетила.

Холестирамин. После применения однократной дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40% (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Следует осторожно подходить к одновременному применению микофенолата мофетила и колестирамина, учитывая потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.

Циклоспорин А. Фармакокинетика циклоспорина А не меняется при применении микофенолата мофетила. Наоборот, при прекращении одновременного лечения циклоспорином можно ожидать повышения AUCМФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на энтерогепатическую рециркуляцию MФК, что приводит к снижению экспозиции MФК на 30-50% у больных после трансплантации почки, которые получали микофенолата мофетила и циклоспорин А по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатацепт и аналогичные дозы микофенолата мофетила (см. Также «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции MФК следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А в один из имуносупресантив, которые не влияют на энтерогепатической цикл MФК.

Антибиотики, которые уменьшают количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию МФКГ / МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеющаяся информация по указанным ниже антибиотиков.

Ципрофлоксацин и амоксициллин с клавулоновою кислотой. Сообщалось о снижении предозовои (минимальной) концентрации МФК примерно на 50% в течение нескольких дней после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновою кислотой у пациентов с почечными трансплантатами. Продолжение антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции МФК. Соответственно, обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетила при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и вскоре после лечения антибиотиками.

Норфлоксацин и метронидазол. У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном применении микофенолата мофетила с норфлоксацином и метронидазолом отдельно. Однако комбинация норфлоксацина и метронидазола может уменьшать экспозицию МФК примерно на 30% после однократного применения микофенолата мофетила.

Триметоприм / сульфаметоксазол. Никакого влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.

Лекарственные средства, влияющие на печеночные (например изавуконазол, телмисартана)

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на печеночные МФК может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с микофенолата мофетилом.

Изавуконазол. Увеличение AUC0-∞ MФК на 35% наблюдалось при одновременном применении с изавуконазолом.

Тельмизартан. Одновременное применение тельмизартана и микофенолата мофетила приводит к снижению концентрации MФК примерно на 30%. Тельмизартан влияет на элиминацию МФК путем повышения экспрессии гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности UGT1A9. При сравнении скорости отторжения трансплантата, степени утраты трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, принимающих микофенолата мофетила с или без сопутствующего приема тельмизартана, клинических последствий фармакокинетического взаимодействия препаратов не наблюдалось.

Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих за канальцевую секрецию) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают микофенолата мофетила и ганцикловир или его пролекарства, например валганцикловира, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать за состоянием больных.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение микофенолата мофетила не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Рифампицин. У пациентов, которые также не принимают циклоспорин, одновременное применение микофенолата мофетила и рифампицина приводит к снижению экспозиции МФК (AUC0-12 часов) от 18% до 70%. Рекомендуется проводить мониторинг уровней экспозиции МФК и соответствующим образом корректировать дозы микофенолата мофетила для поддержания клинической эффективности при одновременном назначении рифампицина.

Севеламер. Снижение максимальной концентрации и AUC0-12 часов МФК на 30% и 25% соответственно наблюдали при одновременном применении микофенолата мофетила с севеламер без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Рекомендуется назначать микофенолата мофетила минимум за 1 час до или через 3 часа после приема севеламер для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствуют данные о взаимодействии микофенолата мофетила с другими веществами, которые связывают фосфат, кроме севеламер.

Такролимус. У пациентов с трансплантатом печени при одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетила не обнаружено значимого влияния на AUC и С max МФК, активного метаболита микофенолата мофетила. Однако известно о повышении AUC такролимуса примерно на 20% у пациентов с трансплантатом печени после многократного приема микофенолата мофетила (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером), который был назначен пациентам, которые принимают такролимус. Однако у пациентов с трансплантатом почки концентрация такролимуса не менялась под действием микофенолата мофетила (см. Раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенной иммунной ответом. Антителообразования в ответ на введение других вакцин может быть снижено (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Имеющиеся сведения о взаимодействии только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия. Одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетила у обезьян сопровождалось увеличением AUC МФКГ в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, которые подвергаются канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или иного препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессорной схемы с комбинациями лекарственных средств, включая микофенолата мофетила, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск, скорее всего, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Общей рекомендацией для минимизации риска развития рака кожи является ограничение влияния солнечного и ультрафиолетового света путем защитной одежды и использования солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты.

Инфекции

Чрезмерная угнетение иммунной системы повышает склонность к инфекции, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), летальные инфекции и сепсис. К таким оппортунистических инфекций принадлежит реактивация латентной вирусной инфекции, такой как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, инфекций, вызванных полиомавирусов (ВК-вирусасоцийована нефропатия и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). Выявлены случаи гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей, которые получали иммунодепрессанты. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным, в том числе летальных исходов. Эти заболевания следует учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с иммуносупрессией и нарушением функции почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о гипогаммаглобулинемие при рецидивирующих инфекциях у пациентов, получающих микофенолата мофетила в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях перевод с микофенолата мофетила на альтернативный иммунодепрессанты приводило к нормализации плазменных уровней IgG. У пациентов с рецидивирующими инфекциями, которые применяют микофенолата мофетила, необходимо контролировать плазменные уровни иммуноглобулинов. В случаях длительных, клинически значимых гипогаммаглобулинемий следует рассматривать действия внедрение соответствующих терапевтических мероприятий с учетом мощных цитостатических эффектов, которыми МФК на Т- и В-лимфоциты.

Сообщалось о бронхоэктазы у взрослых и детей, получавших микофенолата мофетила одновременно с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях перевод по терапии микофенолата мофетилом на другой иммунодепрессанты приводило к улучшению респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или прямым воздействием на легкие. Также сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и легочный фиброз, некоторые из них были летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется обследовать пациентов с устойчивыми легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Кровь и иммунная система

Пациенты, получающие микофенолата мофетила, требуют наблюдения относительно нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Мифенакс®, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. Пациентам, принимающим микофенолата мофетила, следует проводить общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, 2 раза в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, затем 1 раз в месяц в течение первого года. В случае развития нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,3 × 103 / мкл) может быть целесообразным прервать лечение или отменить Мифенакс®.

Известны случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, которым проводилось лечение микофенолатом мофетилом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при снижении дозы или прекращении лечения микофенолатом мофетилом. Изменения в терапии микофенолата мофетилом следует вносить только под соответствующим наблюдением для минимизации риска отторжения трансплантата (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, принимающие микофенолата мофетила, должны немедленно сообщать о любых инфекции, внезапное возникновение синяков, кровотечения или любые другие проявления недостаточности костного мозга.

Пациентам следует сообщить, что во время лечения вакцинации могут быть менее эффективными, и следует избегать применения живых ослабленных вакцин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако вакцинация от гриппа может быть проведена. Врачи должны придерживаться государственных нормативов по вакцинации от гриппа.

Пищеварительная система

Применение микофенолата мофетила ассоциировано с повышенной частотой возникновения побочных явлений со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвообразования, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта. Микофенолата мофетила следует назначать с осторожностью пациентам с серьезными заболеванием пищеварительной системы в стадии обострения.

Микофенолата мофетила является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Поэтому следует избегать его применения у пациентов с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), таким как синдром Леша-Нихена и синдром Келли-Сигмиллера.

Взаимодействия

Следует проявлять осторожность при изменении режимов комбинированной терапии с применением имуносупресантив, которые влияют на энтерогепатическую рециркуляцию MФК, так при переходе с циклоспорина на терапию другими средствами, которые лишены этого эффекта, например такролимус, сиролимус, белатацепт, или наоборот, это может привести к изменению экспозиции MФК. Препараты, влияющие на энтерогепатическую рециркуляцию МФК (например холестирамин, антибиотики), следует применять с осторожностью из-за их потенциал уменьшать уровень микофенолата мофетила в плазме крови и соответственно его эффективность (см. Также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг MФК может быть целесообразным в случае изменения комбинированной терапии (например, циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или изъятие препарата, взаимодействует).

Микофенолата мофетила не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучали.

Соотношение риска / пользы при применении микофенолата мофетила в сочетании с сиролимус не установлено (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста могут иметь повышенный риск возникновения побочных реакций как инфекции (в том числе инвазивная тканевая цитомегаловирусная болезнь), кишечные кровотечения и отек легких (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тератогенный эффект

Микофенолата мофетила является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанные аборты (с частотой 45-49%) и врожденные пороки развития (с частотой 23-27%). Поэтому микофенолата мофетила противопоказано применять в период беременности, кроме случаев, когда альтернативное лечение отторжения трансплантата отсутствует.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о потенциальных рисках и следовать рекомендациям, изложенным в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (в том числе применять эффективные методы контрацепции и делать тест на беременность) до, во время и после лечения. Врачу следует удостовериться, что женщины и мужчины, которые применяют микофенолата мофетила, осознают риск негативного влияния на плод и понимают необходимость применения эффективных методов контрацепции и немедленной консультации с врачом в случае возможной беременности.

Контрацепция (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Учитывая надежные клинические доказательства, свидетельствующие о высоком риске выкидыша и врожденных пороков развития в случае применения микофенолата мофетила в период беременности, следует принимать все меры для предотвращения беременности во время лечения, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере 1 надежный метод контрацепции до начала лечения, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии, или как метод контрацепции выбрать воздержание от половых контактов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Отдается предпочтение одновременном применении двух взаимодополняющих способов контрацепции для минимизации случаев неэффективности контрацепции и нежелательной беременности.

Дополнительные оговорки

Пациентам не следует выступать в качестве доноров крови во время терапии и в течение не менее 6 недель после ее прекращения. Мужчинам не следует выступать в качестве доноров спермы во время терапии и в течение 90 дней после ее прекращения.

Вспомогательные вещества: это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободный от натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и как бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Микофенолата мофетила имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Микофенолата мофетила может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальной гипотензии, и поэтому пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста

Следует избегать беременности в период приема микофенолата мофетила. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать как минимум 1 надежный метод контрацепции (см. Раздел «Противопоказания») перед началом терапии микофенолата мофетилом, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии, за исключением случаев, когда воздержание от половых контактов является избранным методом контрацепции. Отдается предпочтение одновременном применении двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Беременность

Микофенолата мофетила противопоказано применять в период беременности, кроме случаев, когда альтернативное лечение отторжения трансплантата отсутствует. Препарат не рекомендуется начинать, пока не получено отрицательного результата обследования на беременность для предотвращения случайного применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске выкидыша и врожденных пороков развития в начале лечения и должны быть предупреждены о предотвращении беременности и планирования.

До начала терапии препаратом женщинам репродуктивного возраста следует получить 2 отрицательные тесты на беременность (моча или плазма крови) с чувствительностью не менее 25 мМЕ / мл для исключения непреднамеренного воздействия микофенолатом на эмбрион. Второй тест следует выполнить через 8-10 дней после первого. Для трансплантатов от умерших доноров, если до начала лечения невозможно проведение двух тестов за 8-10 дней (по срокам наличии органа для трансплантации), тест на беременность следует проводить непосредственно перед началом лечения, а следующий - через 8-10 дней. Тест на беременность следует повторять в случае необходимости (например перерыв в контрацепции). Результаты тестов на беременность следует обсуждать с пациентом. Пациенток нужно проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом после наступления беременности.

Микофенолата мофетила является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанные аборты и врожденные пороки развития:

• спонтанные аборты наблюдались в 45-49% беременных женщин, получавших микофенолата мофетила по сравнению с сообщенной частотой 12-33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, чем микофенолата мофетила;
• по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались в 23-27% детей, рожденных живыми, чьи матери получали микофенолата мофетила в период беременности (по сравнению с 2-3% детей, родившихся живыми, в общей популяции и примерно 4-5% детей, рожденных живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими иммуносупрессантами, чем микофенолата мофетила).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественные пороки развития, наблюдались в послерегистрационный период у детей пациенток, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами в период беременности. Чаще всего сообщали о таких врожденные пороки:

• аномалии уха (например, аномально сформировано или отсутствует наружное / среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;
• врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;
• врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;
• аномалии глаза (например, колобома);
• врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахео-эзофагеальных врожденные пороки (например, атрезия пищевода);
• врожденные пороки нервной системы, такие как несращение дуг позвонков;
• аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденные пороки:

• микрофтальмия;
• врожденная киста сосудистых сплетений;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

В ходе исследований на животных микофенолата мофетила вызывал репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

В ходе исследований на животных было показано, что микофенолата мофетила проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает микофенолата мофетила в грудное молоко. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказано применять в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Мужчины

Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия микофенолата мофетила на организм отца.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, имеется MФК в сперме. Расчеты, основанные на данных исследований на животных, показывают, что максимальное количество MФК, которая потенциально может быть передана женщине, настолько низкая, что вряд ли это будет иметь эффект. В исследованиях на животных показано, что микофенолат является генотоксическим в концентрациях, превышающих узкий терапевтический диапазон в организме человека незначительно, поэтому риск воздействиям на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

Поэтому рекомендуют следующие меры предосторожности: для поло активных мужчин или их партнеров-женщин рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения микофенолатом мофетилом. Мужчин репродуктивного возраста необходимо информировать и им следует обсудить возможные риски отцовства с квалифицированным медицинским работником.

Лечение препаратом Мифенакс® должны начинать и проводить специалисты по трансплантологии, которые имеют соответствующую квалификацию.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами почки составляет 1 г 2 раза в сутки (суточная доза - 2 г). Прием препарата необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации.

Дети в возрасте от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 600 мг / м2 площади поверхности тела внутрь 2 раза в сутки (максимальная суточная доза - 2 г). Препарат следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м2 препарат можно назначать в дозе 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза - 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м2 препарат можно назначать в дозе 1 г 2 раза в сутки (суточная доза - 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых, может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.

Дети до 2 лет

Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата для детей до 2 лет. Поэтому применение препарата детям до 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами сердца составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г). Прием препарата необходимо начинать в течение 5 суток после трансплантации.

Дети

Данных по безопасности и эффективности применения препарата у детей после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами печени составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г). Прием препарата необходимо начинать как можно скорее при его переносимости.

Дети

Данных по безопасности и эффективности применения препарата у детей после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени - 1,5 г 2 раза в сутки.

Почечная недостаточность

У пациентов с трансплантатами почки и тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл / мин / 1,73 м2), за исключением периода непосредственно после трансплантации, следует избегать доз, составляющих более 1 г 2 раза в сутки. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. Коррекция дозы больным с послеоперационной задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Данные по пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесших трансплантацию сердца или печени, отсутствуют.

Тяжелая печеночная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию почки, не нужна. Данные по пациентов с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, отсутствуют.

Лечение в течение отторжения

МФК является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжения почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В таких случаях прекращения лечения или снижения его дозы не требуется. Нет данных о фармакокинетике МФК при отторжения трансплантата печени. Нет данных по коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.

Дети

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Способ применения

Пероральное применение.

Меры предосторожности, которые следует принять к приему данного лекарственного средства

Поскольку микофенолата мофетила продемонстрировал тератогенным действием у крыс и кроликов, капсулы препарата Мифенакс® не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза - только проточной водой.

Данных по безопасности и эффективности применения препарата у детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности применения препарата у детей в возрасте до 2 лет после трансплантации почки. Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщали. Побочные реакции, возникающие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может приводить к избыточной иммуносупрессии, повышенной склонности к инфекциям и угнетение костного мозга (см. Раздел «Особенности применения»). В случае развития нейтропении применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу (см. Раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать вывода клинически значимого количества МФК или МФКГ путем гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин, могут вывести МФК путем снижения печеночной рециркуляции лекарственного средства (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Резюме профиля безопасности

По оценкам, в общем 1557 пациентов получали микофенолата мофетила в пяти клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 были включены в трех исследований трансплантации почки, 277 - до одного исследования трансплантации печени и 289 - к одному исследования трансплантации сердца. Азатиоприн в качестве препарата сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в двух исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки было плацебо-контролируемым. Во всех группах исследований пациенты также получали циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщали во время послерегистрационного применения микофенолата мофетила, подобны тем, которые наблюдались в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.

Наиболее распространенными и / или серьезными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. Раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже указано побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и при послерегистрационного применения, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 дo <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 дo <1/100) , редко (от ≥1 / 10000 дo <1/1000) и очень редко (<1/10000). Через значительные различия, наблюдаемые в частоте определенных побочных реакций для различных показаний трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца.

Резюме побочных реакций, которые возникали у пациентов, получавших микофенолата мофетила в клинических исследованиях и в послерегистрационный период

Примечание: 991 (микофенолата мофетила 2 г / 3 г в сутки), 289 (микофенолата мофетила 3 ​​г в сутки перорально) и 277 (микофенолата мофетила 2 г в сутки / 3 г в сутки перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фазы профилактики отторжения трансплантата почки, сердца и печени соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих режима иммуносупрессивной терапии, в том числе комбинации лекарственных средств, включая Мифенакс®, повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. Раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные по безопасности относительно пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданные изменения частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванных возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общего иммуносупрессивного нагрузки (см. Раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальных инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, которые получали микофенолата мофетила (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и которых наблюдали в течение не менее 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ -виремия / синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремии / синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, в том числе микофенолатом мофетилом, сообщали о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также случаи JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, известны рисками, ассоциированными с применением мофетила микофенолата, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»). Сообщалось о агранулоцитоз и нейтропения, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, которые получают микофенолата мофетила (см. Раздел «Особенности применения»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолата мофетила, некоторые из случаев имели летальный исход.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших микофенолата мофетила (см. Раздел «Особенности применения»).

У пациентов, получавших микофенолата мофетила, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Пельгера-Хюета (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о смещении влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением микофенолата мофетила.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были образованию язвы и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила. Во время базовых клинических исследований обычно сообщали о язвах слизистой оболочки ротовой полости, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненные кровотечением, a также гематемезис, молотой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением микофенолата мофетила, были обнаружены отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. Раздел «Особенности применения»).

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолата мофетила, преимущественно в I триместре (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врожденные заболевания

Во время послерегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых в период беременности получали микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщалось о бронхоэктазы у детей и взрослых.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщали о гипогаммаглобулинемию.

Общие нарушения и состояния в месте введения

В базовых исследованиях очень часто сообщали о отеки, в том числе периферические, лица и мошонки. Также очень часто сообщали о мышечно-скелетные боли, такой как миалгия, a также боль в шее и спине.

Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пуринов de novo, описанный с послерегистрационного опыта как парадоксальная провоспалительных реакция, связанная с микофенолата мофетилом и МФК, характеризующееся лихорадкой, артралгией, артритом, болью в мышцах и повышенными воспалительными маркерами. Сообщение о таких случаев свидетельствуют о скором улучшении состояния после прекращения приема препарата.

Особые группы пациентов

Дети

Известно, что тип и частота побочных реакций у детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших микофенолата мофетила в дозе 600 мг / м² внутрь 2 раза в сутки, в общем были подобны тем, которые наблюдались у взрослых, получавших микофенолата мофетила 1 г 2 раза в сутки. У детей, в том числе в возрасте до 6 лет, чаще наблюдают такие побочные явления, связанные с лечением: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У пациентов пожилого возраста при лечении микофенолатом мофетилом в рамках комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких целом выше, чем у пациентов более молодого возраста.

3 года.

Препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 10 блистеров в коробке.

По рецепту.

АО Фармацевтический завод Тева.

Участок 1, Н-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.