Метотрексат-Тева р-н д/ін. 100мг/мл 1000мг фл. 10мл №1

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 100 мг; 

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная разведенная (при необходимости), вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от оранжевого до коричневого цвета раствор, практически не содержит механических включений.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигидрофолат к тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток.

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется по тканям организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолиаты за активное транспортировки через клеточные мембраны путем одностороннего, опосредованного переносчиком процесса активного транспорта. Примерно 50% препарата в крови связывается с белками плазмы крови и сохраняется в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель в печени. Поддерживающая концентрация в плазме крови, накопление метотрексата в тканях могут быть получены с помощью ежедневных повторных введений. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении. Метотрексат проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Выше соотношение концентраций в грудном молоке и плазме крови составляет 0,08: 1.

Метотрексат метаболизируется в печени и внутри клеток с образованием полиглутаматних форм, которые могут быть снова превращены в метотрексат с участием гидролазних ферментов.

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активного транспорта. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выделяется с калом. Отмечено значительное корреляцию между клиренсом метотрексата и креатинина.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическими показаниям) и кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина> 85,5 мкмоль / л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл / мин ), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитное синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксировано летальные исходы вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связаны с одновременным приемом высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированного применения метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении НПВП и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при одновременном применении этих препаратов.

Связан с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфаниламидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-аминобензойной кислоты, доксорубицином , блеомицин, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными (например, цисплатин) препаратами.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими (например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) веществами. Регулярное употребление алкоголя и применения дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

При одновременном применении препаратов, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамическая взаимодействие, проявляется в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих волновую терапию, возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, принимающим метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичный или полный защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применения метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщали о потенцирование угнетение костного мозга у пациентов, леченных метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфаниламидами.

Применение закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к усилению токсичности (например, тяжелая непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и, в случае интратекального введения, тяжелая непредсказуемая нейротоксичность). Хотя этот эффект можно уменьшить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинвмисни напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за возможной взаимодействие метотрек 

При применении комбинации метотрексата и лефлуномида может увеличиться риск возникновения панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопурином в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно в ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприн, циклоспорин) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексат, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов).

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидного артрита следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов препарата. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендованных мер.

Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности. Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, активности печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и каждые 3 месяца после этого) следует проводить следующие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почек; определение активности ферментов печени рекомендуется рентгенография органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинению периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. В случае тяжелой лейкопении при лечении метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксических препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить такие исследования: ежемесячно - анализ крови, каждые 1-3 месяца - исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки или в течение периодов, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), следует проводить чаще медицинские исследования.

Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае каких-либо отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продлен. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии.

При применении метотрексата за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций.

Необходимы дальнейшие исследования для определения того, является ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептида коллагена ИИИ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предшествующее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата или получения совокупной дозой 1,5 г и более. При стойком увеличе 

ни активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены дальнейшей терапии.

Сообщалось о транзиторное повышение уровня трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без крайней необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровень печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксических препаратами (в частности лефлуномидом).

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекционными заболеваниями, язвенной болезни, неспецифического язвенного колита, младенцам и людям пожилого возраста.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендуется регулярно проверять показатели функции почек, в частности АЛКАЛИН мочи, и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращения лечения метотрексатом.

В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексата необходимо уменьшать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, влияющих на выведение метотрексата, вызывают повреждения почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты), или средств, которые могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано повышение щелочности мочи и повышения диуреза, особенно при применении высокодозной терапии.

Сообщалось о летальных случаях в результате интерстициальной пневмонии и единичные случаи развития интерстициальных обструктивных заболеваний легких. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах более 7,5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный) и лихорадка), встречающиеся на фоне терапии метотрексатом, часто сопровождаются эозинофилией и могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и потребовать прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы нужно обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие обновления терапии с применением метотрексата противопоказано.

Кроме того, сообщалось о легочной альвеолярной кровотечение при применении метотрексата за ревматологическими и родственными показаниям. Эта кровотечение также может быть связана с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Диарея и язвенные стоматиты требуют прекращения терапии учитывая риск возникновения геморрагических энтеритов и летальному исходу пациента от кишечной перфорации.

Для пациентов, которые проходят длительную терапию (например пациенты с псориазом), нет канцерогенных факторов. Данные о канцерогенные воздействия на пациентов, которые лечатся метотрексатом от ревматического артрита, ограничены.

После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ облучения. В связи с риском развития реакций фототоксично пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.

Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинают надлежащую терапию.

Одновременное применение антагонистов фолатов (например, триметоприм / сульфаметоксазол) вызывает редко острую панцитопению.

При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления на ранней стадии когнитивных расстройств.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез

, Гепатит В или С) из-за их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов, которые проходят терапию метотрексатом, зафиксированы случаи развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом к нормализации состояния пациента.

У пациентов с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом у пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют немедленного обследования и обычно парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

При лечении псориаза применения метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим псориазом, трудно поддается лечению, в случае недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и / или после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии / лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологической пациентам.

Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата является надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет <0,5 мкмоль / л, дополнительный прием фолиевой кислоты не является необходимым.

Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея во время и в течение некоторого времени после лечения. Также метотрексат может нарушать фертильность, влияя на сперматогенез и оогенез в период его применения. Эти эффекты проявляются оборотными после прекращения терапии.

Тератогенность. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и врожденные аномалии у человека. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата за неонкологическими показаниями перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Поскольку метотрексат может вызвать утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабая или умеренная неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить в случае клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных по содержанию метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было обнаружено генотоксичность метотрексата, поэтому риск воздействиям на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве меры пресечения, поло активным пациентам мужского пола или их партнерши рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата за неонкологическими показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных было выявлено репродуктивной токсичности метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, выкидыши и / или врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные аборты были зарегистрированы в 42,5% беременных, получавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, получавших другие препараты.
Значительные врожденные дефекты возникали в 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используют при применении препарата за онкологическими показаниям.

При прекращении приема метотрексата к зачатию сообщали о нормальной беременности.

При применении по онкологическими показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применять в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат выводится в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея. В большинстве случаев эти эффекты проявляются оборотными после прекращения терапии.

При применении метотрексата за онкологическими показаниям женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии поскольку метотрексат может быть генотоксическим.

Дозы и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимает риски связаны с применением метотрексата.

Метотрексат, раствор для инъекций, не содержит никаких антимикробных консервантов, поэтому не может быть использован с того самого флакона для применения следующих доз.

При разведении 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность в процессе применения приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при температуре 15-25 ° С.

Трофобластических опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластических опухоли с метастазами не представляет риска, ежедневная доза составляет 15-30 мг в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто назначают комбинированную терапию, включающую 300 мг / м2 метотрексата, а затем - фолиновую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острый лимфобластный лейкоз. Метотрексат следует применять в составе комплексной терапии при острый лимфобластный лейкоз в дозировке 15-30 мг / м2 внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Острый лимфобластный лейкоз у детей необходимо лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг / мл. Можно разводить раствором 0,9% натрия хлорида. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям от 3 лет - 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение следует продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам - строго индивидуальны.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат следует применять в высоких дозах (8-12 г / м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. Пункт «Высокие дозы метотрексата»).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при приеме внутрь. На III стадии метотрексат следует применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг / кг в сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат следует применять по схеме лечения острый лимфобластный лейкоз.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг / м2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиновую кислоту при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг / м2, при распространенных формах рака обычно вводят в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и / или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначают в в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратический реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу следует повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение - через 4 недели лечения. Отмены препарата приводит к рецидиву симптомов в течение периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата в или начальная доза пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов.

У большинства пациентов улучшение наблюдается 

ется через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозы для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять только 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьезные побочные реакции, в том числе летальный исход. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции по применению лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат внутрь 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, КК - выше 60 мл / мин, содержание креатинина в сыворотке крови должен быть менее 120 мкмоль / л. Диурез должен превышать 2000 мл / м2 / сут.

Дозировка метотрексата варьируется от 200 до 12000 мг / м2. Такая дозировка может быть назначено внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг / мл, в 0,9% растворе натрия хлорида - от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 6:00 соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка фолиевой кислоты зависит от дозы метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиевой кислоты каждые 3:00 в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме составляет менее 10-7 моль / л, терапию фолиновой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозировку фолиевой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиевой кислоты в дозе 5% от общей дозы метотрексата, предназначенной пациенту (максимальная доза фолиевой кислоты составляет 500 мг) в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2:00, терапия фолиновой кислотой должна начаться через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение 3 дней.

Изменение дозировки

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировки метотрексата, при стандартной терапии с дозировкой 40 мг / м2, нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемы в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на мм3 и / или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм 3, следует прекратить лечение в неделю. В случае если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозировку препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина менее 60 мл / мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы. Дозу скорректировать следующим образом:

Пациенты с нарушением функции печени

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью, либо вовсе не назначать для пациентов с клинически значительными наличными или предварительно имеющимися заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным потреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано, если уровень билирубина составляет> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л) (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или гидроторакс, которые могут привести к увеличению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновения неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрации метотрексата.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность снижения дозы по причине снижения функции печени и почек, а также снижение запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Препарат можно применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинской лимфомой, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Симптомами передозировки является усиление выраженности одной или более побочных реакций. Токсические эффекты становятся более выразительными у пациентов, получающих длительную терапию.

Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы.

Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равна или выше дозу метотрексата, не позднее чем через 1:00 после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль / л.

Интратекальное передозировки лечится немедленной люмбальной пункции с последующей вентрикулолюмбальною перфузией и системной терапией с применением фолиевой кислоты. В случае необходимости можно принять общих поддерживающих мер и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и ощелачивания мочи, для предупреждения осаждения метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( «high-flux»).

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. Раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является подавление системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались довольно часто, также ухудшение самочувствия, необычная утомляемость, ощущение озноба и жара, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям.

Учитывая наличие онкологического заболевания, получаемое сопутствующее лечение и фоновые заболевания, очень сложно определить, насколько определенные побочные реакции связаны с этим лекарственным средством.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), сепсис, цитомегаловирусная инфекция, циститы, вагиниты, повышение восприимчивости к инфекциям, сепсис, фарингиты, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпесный гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом), синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и / или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия, нарушения функции кроветворения. Первыми признаками таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует отменить немедленно.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия, аллергический васкулит.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушение настроения, депрессия, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в области черепа, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афазия), нарушение чувствительности, гемипарез, парезы, судороги, лейкоэнцефалопатия / энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезии / гипестезия, изменения чувство вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит
при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркома и у больных, получавших краниоспинальными лучевую терапию; острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноменингит (с такими симптомами как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц, повышение температуры тела); парезы, обычно временные, параплегия, что поражает один или более нервов спинного мозга, лейкоэнцефалопатия (которая сопровождается спутанностью сознания, ажитацией, сонливостью, атаксией, деменцией и иногда сильными судорогами) миелопатия.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, эмболию легочной артерии), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит / пневмонит (часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухой раздражающий кашель , одышка, может прогрессировать до одышки в покое, боль в груди, лихорадка (при подозрении развития таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии)) легочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отек легких, носовые кровотечения, плевральный выпот, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции, подобные бронхиальной астмы с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения легочной функции; инфекции, в том числе пневмония, интерстициальная плазмоклитина пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и другие инфекционные заболевания легких, хронические обструктивные заболевания легких, синдром, который проявляется плевральным болью и утолщением плевры. Сообщалось о случаях легочной альвеолярной кровотечения при применении метотрексата за ревматологическими и родственными показаниям.

Со стороны пищеварительного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гингивит, стоматит, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, молотый, синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны пищеварительной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, AСT), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени (возникает часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) , синдром Стивенса-Джонсона, внезапный псориаз, мультиформная эритема, внезапное увеличение количества ревматоидных узлов у пациентов с ревматоидным артритом, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформный высыпания на коже, нарушение заживления ран, появление псориатических бляшек, петехии, образование язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, нокардиозний, гистоплазмовий и криптококковым микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи / эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекрозе челюсти (вторичный к лимфопролиферативных расстройств).

Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушения мочеиспускания, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаления влагалища, потеря либидо, выделения из влагалища, гинекомастия .

Другие: местные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при в или подкожном применении, ощущение жжения в месте инъекции, некроз, мукозит, повышенная утомляемость, озноб, плохое самочувствие, лихорадка, отек, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

2,5 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

По 10 мл во флаконе, по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Фармахеми Б.В.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.