Метортрит Ромфарм раствор для инъекций по 10 мг/мл, в шприце 1,5 мл, 1 шт.

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, 2 М раствор натрия гидроксида, 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B А01.

Метотрексат - это антагонист фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивной действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазных артрита и хронического полиартрита, и в какой степени вызвано метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Абсорбция

После перорального применения метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При введении в низких дозах (от 7,5 до 80 мг / м поверхности тела) метотрексат имеет среднюю биодоступность около 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрипредметные изменения (25-100%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение показало подобную биодоступность.

Распределение

Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут содержаться в течение недель или месяцев. При применении в низких дозах в СМЖ проникает минимальное количество метотрексата; при применении в высоких дозах (300 мг / кг массы тела) в СМЖ проникает минимальное количество метотрексата (концентрация в пределах от 4 до 7 мкг / мл). Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (гидроторакс, асцит) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Метаболизм

Примерно 10% принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Выведение

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененном виде, прежде всего почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексат выводятся с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

В случае почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. По печеночной недостаточности, то нет данных об уменьшении скорости вывода.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проходит через плацентарный барьер у крыс и обезьян. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку исследования у грызунов не показали никаких доказательств канцерогенности, то метотрексат нельзя классифицировать по канцерогенности для человека. Исследование хронической токсичности на животных показали токсическое действие в виде поражения желудочно-кишечного тракта, миелосупрессии и гепатотоксичности.

• Лечение активного ревматоидного артрита у взрослых.
• Лечение полиартритних форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме у подростков и детей от 3-х лет в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
• Лечения тяжелых форм псориаза с потерей трудоспособности в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии, таких как фототерапия, ПУВА и применение ретиноидов, а также лечения тяжелых форм псориатического артрита у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.
• Заболевания печени в результате хронического злоупотребления алкоголем или другие хронические заболевания печени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
• Печеночная недостаточность (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл / мин, см. Раздел «Способ применения и дозы»).
• Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности, если нет жизненно важного показания, или кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом в низких дозах, но только под тщательным медицинским наблюдением. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, в том числе и летальные исходы, неожиданное тяжелое угнетение костного мозга, апластической анемией и желудочно-кишечную токсичность, при одновременном применении НПВП и высоких доз метотрексата. Если существуют такие факторы риска, особенно при нарушении функции почек, одновременное применение метотрексата и НПВП не рекомендуется.

L-аспаргиназа

При одновременном применении с метотрексатом антагонизирует его эффекты.

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксических препараты

Регулярное употребление алкоголя и применения дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Поэтому пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), следует установить тщательный контроль за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения Метортритом Ромфарм следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль за пациентами также необходим при одновременном применении гематотоксических лекарственных средств (например, лефлуномида, метамизола). При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопенией и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При одновременном применении препаратов, которые могут проявлять побочные эффекты на костный мозг (такими как производные амидопирина, фенитоин, сульфаниламиды, триметоприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При одновременном применении препаратов, вызывающих дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом / сульфаметоксазол), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата.

Другие противовоспалительные препараты

Комбинированное применение с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприн, циклоспорин) мало исследовано, поэтому нельзя исключать усилению токсических эффектов метотрексата.

сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов), при нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексат, вызывая миалгии и тремор. Необходима осторожность, особенно при лечении пациентов с нарушениями функции почек.

Напитки, содержащие кофеин, теофиллин

Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина, поэтому уровень теофиллина в крови следует контролировать при включении метотрексата к терапии.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантину аденозиновых рецепторов.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом, противосудорожными лекарственными средствами (снижается уровень метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (период полувыведения 5-фторурацила).

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты замещают метотрексат с белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и НПВП

Пробенецид и слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

меркаптопурин

Одновременное применение меркаптопурину и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурину в плазме крови. Таким образом, одновременное применение может потребовать коррекции дозы.

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

Применение оксида азота потенцирует влияние метотрексата на метаболизм фолатов и приводит к повышенной токсичности, следствием чего является непрогнозированное угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Следует избегать одновременного применения метотрексата и оксида азота.

Колестирамин может усиливать внепочечным выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс печеночной циркуляции.

В случае одновременного применения с другими цитостатическими препаратами клиренс метотрексата может снижаться.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

За счет возможного влияния на иммунную систему применения метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно, и установить фиксированный день недели как день инъекции. Врач должен указать день приема на рецепте. Следует проинформировать пациентов о важности соблюдения схемы лечения 1 раз в неделю и о том, что ложный прием рекомендованной дозы ежедневно приводил к летальной токсичности (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами.

Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного о всех рисках (включая ранние признаки и симптомы токсического действия), связанные с применением Метортриту Ромфарм, и о рекомендуемых мерах безопасности.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций (включая регулярное проведение лабораторных тестов).

После отмены метотрексата не всегда полностью исчезают побочные эффекты, которые возникли после его применения.

Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Также лечения может привести к нарушению фертильности, воздействуя на сперматогенез и оогенез течение периода его приема, эти эффекты имели обратимый характер после прекращения лечения.

Тератогенность - репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития у плода. Соответственно, врач должен предупредить пациентов (женщин и мужчин) репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения метотрексата. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать о возможности консервации спермы до начала лечения.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок нужно немедленно промыть большим количеством воды.

Рекомендовано медицинское наблюдение и меры безопасности

При псориазе

Из-за риска возникновения серьезных токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только тем пациентам, которые имеют тяжелое, рефрактерный псориаз и не реагируют должным образом на другие виды терапии.

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва

Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В процессе лечения метотрексатом (в течение двух первых недель - 1 раз в неделю в течение следующего месяца - каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить нижеприведенные исследования. Пациентов, особенно пожилого возраста, следует обследовать на наличие ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.

• Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
• Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов.

Метотрексат может подавлять кроветворения, вызывая анемию, апластической анемией, панцитопению, лейкопения, нейтропения и / или тромбоцитопения. Первыми признаками этих осложнений, угрожающих жизни, могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Сообщалось о мегалобластной анемии, особенно во время длительного лечения у пациентов пожилого возраста. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены препарата и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксических лекарственные средства (например, лефлуномид).

При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

Функциональные печеночные пробы.

Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в процессе лечения или развивается любая патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно восстановить, если врач считает это нужным.

Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13-20%. Устойчивое повышение активности печеночных ферментов и / или уменьшения уровня альбумина сыворотки крови может свидетельствовать о выраженной гепатотоксичность.

Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз имеющийся фиброз печени можно определить только по результатам гистологического анализа, реже - налицо цирроз печени.

По ревматологическими показаниям нет никаких доказательств, подтверждающих использование биопсий печени для мониторинга гепатотоксичности. Для больных псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии является противоречивой. Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить, могут ли серийные тесты на химию печени или пропептида коллагена III типа достаточно выявить гепатотоксичность. Эта оценка должна отличать пациентов без каких-либо факторов риска и пациентов с факторами риска, например чрезмерное предварительное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, история заболеваний печени, семейный анамнез наследственных нарушений печени, сахарный диабет, ожирение и предыдущий контакт с гепатотоксичными лекарственными средствами или химикатами и длительное лечение метотрексатом или кумулятивные дозы 1,5 г и более.

В случае постоянного повышения уровня ферментов, связанных с печенью, следует учитывать уменьшение дозы или прекращения терапии.

За потенциально токсическое действие на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксических лекарственных средств при лечении метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать употребления алкоголя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нужно проводить тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид). Подобный контроль за пациентами также необходим при одновременном применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопенией и гепатотоксичности.

Особая осторожность требуется при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышение активности трансаминаз.

Применение метотрексата может привести к развитию острого или хронического гепатита, фиброз, цирроз, но чаще всего только после длительного применения. Обычно наблюдается повышение уровня печеночных ферментов. Чаще это временным и бессимптомным и не является признаком развития заболеваний печени.

Метотрексат может привести к реактивации гепатита В или ухудшение инфекции гепатита С, в отдельных случаях приводило к летальному исходу. Некоторые случаи реактивации гепатита В возникали после прекращения терапии метотрексатом. Следует проводить клинические и лабораторные исследования для оценки уже имеющихся заболеваний печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирус гепатита В или С. В результате, применение метотрексата таким пациентам может быть противопоказано.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи (см. Разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

В случае повышения уровня креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшение дозы препарата. Если клиренс креатинина менее 30 мл / мин, не следует проводить дальнейшее лечение метотрексатом (см. Разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо уменьшить дозу и тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими выведение метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется одновременное применение метотрексата с НПВП. Лечение метотрексатом может привести к ухудшению показателей работы почек с увеличением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и острой почечной недостаточности с олигурией / анурией. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата.

Исследование дыхательной системы.

Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости проводить исследование функции легких. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зафиксировано летальные исходы. Типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, является одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке, лихорадка, а также наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении устойчивого кашля или одышки.

Кроме того, сообщалось о легочной альвеолярной кровотечение при применении метотрексата за ревматологическими и родственными показаниям. Эта кровотечение также может быть связана с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В таких случаях метотрексат следует отменять и тщательно обследовать больного для исключения вероятности развития инфекции и опухолей (включая рентгенографическое обследование органов грудной клетки). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать ГКС. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не обновляется.

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью обратимыми.

Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата.

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (в том числе в низкой дозе - по 7,5 мг / нед) .

В период терапии с применением метотрексата возможные оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклеточных пневмонии.

Пациентам с нарушениями функции легких следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможную активацию.

Воздействие на иммунную систему.

Вследствие воздействия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом за повышенного риска заражения.

Новообразования

Сообщалось о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма ( «третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается. Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата.

Нарушения, является причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повышать токсическое воздействие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов.

Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое воздействие метотрексата может быть необратимым.

Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможно геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию стенки кишечника.

В случае рвоты с кровью, наличии стула черного цвета или наличии в испражнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата. Прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, может маскировать симптомы дефицита витамина В12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о серьезных кожных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или постоянного применения метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти). Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата.

Метотрексат не рекомендуется к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности его применения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о возникновении энцефалопатии / лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологической пациентам.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободный от натрия.

Метортрит Ромфарм имеет слабое влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы как утомляемость и спутанность сознания.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин и мужчин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Пациентам репродуктивного возраста (и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм (см. Раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, является метотрексат в сперме. Исследованиях на животных показали, что метотрексат является генотоксическим, так что риск воздействиям на сперматозоиды нельзя полностью исключить. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития или выкидыша после приема отцом метотрексата с низкой дозой (менее 30 мг в неделю). Что касается более высоких доз, недостаточно данных для оценки рисков возникновения пороков развития или выкидыша.

Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или в течение 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм.

Беременность

Применение метотрексата противопоказано в период беременности по неонкологическими показаниям (см. Разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Если женщина забеременела во время лечения метотрексатом или в период 6 месяцев после этого, следует предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на ребенка, связанную с лечением, и провести Ультрасонографические обследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных метотрексат обнаружил репродуктивной токсичности, особенно в течение первого триместра беременности. Метотрексат оказывает тератогенное действие у человека; Напомним, что это может привести к смерти плода и / или врожденные пороки (например, черепно-лицевую, сердечно-сосудистую, центральной нервной системы и пороки развития конечностей).

Метотрексат - это мощный тератоген человека, повышает риск возникновения самопроизвольных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития при применении препарата во время беременности.

Сообщалось о спонтанные аборты в 42,5% беременных женщин, которым применяли терапию метотрексатом в низких дозах (менее 30 мг / нед) по сравнению с 22,5% пациенток, получавших терапию другими препаратами.

Основные врожденные дефекты возникли в 6,6% новорожденных, матерям которых проводили лечение метотрексатом с низкой дозой (менее 30 мг / неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% новорожденных у пациентов, принимавших другие препараты.

Недостаточно данных о влиянии метотрексата при беременности в дозе более 30 мг / неделю, однако ожидаются более высокие показатели спонтанных абортов и врожденных пороков развития.

Сообщалось о нормальной беременности, при условии отмены метотрексата перед зачатием.

Период кормления грудью

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать токсические эффекты у грудных детей, кормление грудью во время лечения метотрексатом противопоказано (см. «Противопоказания»). Если применение препарата в этот период необходимо, кормление грудью до начала лечения необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорея. Эти эффекты в большинстве случаев обратимы после прекращения терапии.

Назначать Метортрит Ромфарм могут только врачи, имеющие опыт в применении метотрексата и которым известны все риски терапии этим лекарственным средством.

Метортрит Ромфарм следует вводить 1 раз в неделю.

Пациента (лица, осуществляющего уход) следует четко проинформировать, что Метортрит Ромфарм необходимо применять 1 раз в неделю, и делать это каждый раз, когда выдается новый рецепт или отпускается лекарственное средство.

Установить фиксированный день недели как день инъекции.

Проконсультировать пациента (лицо, осуществляющее уход) относительно признаков передозировки метотрексата и подчеркнуть о немедленном обращении к врачу при подозрении на передозировку.

Общий уход за пациентом должен осуществлять медицинский персонал. Однако в определенных случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить препарат. В этом случае врач должен провести детальную подготовку пациента перед назначением препарата.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом

Рекомендуется вводить парентерально пробную дозу за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразийних побочных реакций.

Рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения терапевтического эффекта дозу следует постепенно уменьшать до минимальной эффективной поддерживающей дозы. После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита. Терапия ревматоидного артрита с применением метотрексата представляет собой длительное лечение. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети в возрасте от 3 лет, больные полиартритну форму ювенильного (идиопатического) артрита

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг / м2 1 раз в неделю. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг / м2 1 раз в неделю. Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенное применение метотрексата у детей и подростков метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт применения препарата детям и подросткам.

Применение Метортрит Ромфарм для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Дозы для больных вульгарным псориазом и псориатический артрит

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийних нежелательных эффектов.

Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать недельную дозу 25 мг метотрексата. Прием доз, превышающих 20 мг / нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. В зависимости от клинической симптоматики и лабораторных показателей лечение затем продолжают или прекращают.

После достижения терапевтического эффекта дозу следует снижать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы. Применение доз выше 25 мг может быть клинически оправдано, но максимальная недельная доза метотрексата не должна превышать 30 мг, в результате заметного усиления токсичности препарата.

Терапия вульгарного псориаза и псориатического артрита с применением метотрексата представляет собой длительное лечение. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Метортрит Ромфарм следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Дозу следует корректировать следующим образом:

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метотрексат следует назначать с осторожностью или вообще не назначать пациентам с существующим тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если это заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина составляет> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л), то применение метотрексата противопоказано (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения Метортриту Ромфарм может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции »).

Способ применения

Содержимое предварительно заполненного шприца предназначен только для однократного применения.

Метортрит Ромфарм, раствор для инъекций, можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для детей (в возрасте от 3 лет) и подростков применять только подкожные или внутримышечные инъекции. Введение взрослым следует проводить в виде болюсной инъекции.

Продолжительность курса лечения определяет врач.

Метортрит Ромфарм, раствор для инъекций, следует проверять визуально перед введением. Только прозрачный раствор без механических включений пригоден к применению.

Необходимо принимать меры (пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Внимание:

При переходе от приема до парентерального применения может возникнуть необходимость в снижении дозы из-за разной биодоступность метотрексата после перорального применения.

Возможно добавление фолиевой кислоты или фолиевой кислоты согласно текущим терапевтическими руководствами.

Детям в возрасте от 3 лет препарат применяют при полиартритний форме ювенильного (идиопатического) артрита.

Применение препарата у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.

Симптомы передозировки. Токсичные побочные эффекты метотрексата в большинстве касались угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомы включают лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопению, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвления во рту, тошнота, рвота, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение при передозировке. Кальциумфолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсичных побочных эффектов метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль / л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( «high-flux»).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом вульгарным введение фолиевой или фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов), см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет.

Частота и тяжесть побочных реакций обычно зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный надзор со стороны врача.

Большинство побочных эффектов являются обратимыми, если их обнаружить вовремя. Однако серьезные побочные реакции в отдельных случаях могут привести к внезапной смерти.

Язвы ротовой полости обычно является первым признаком токсичности.

При возникновении побочных реакций в зависимости от их тяжести и интенсивности, следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. Раздел «Передозировка»). Возобновлять терапию метотрексатом следует с осторожностью, тщательно оценив ее необходимость, ведь возможны рецидивы токсичности.

Наиболее серьезные побочные реакции применение препарата Метортрит Ромфарм включают тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потерю аппетита, диарею, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), увеличение печеночных ферментов и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, истощение и недомогания.

Наиболее серьезные побочные реакции применение препарата включают угнетение костного мозга, легочной токсичности, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее исследуемыми побочными реакциями является подавление системы кроветворения и желудочно-кишечные расстройства.

Частоту нижеприведенных побочных реакций определены следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко (≥1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

часто - опоясывающий лишай;

нечасто - оппортунистические инфекции (которые могут быть летальными в некоторых случаях);

редко - сепсис (в том числе и летальный исход)

очень редко - герпетический гепатит, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония (вызванная Pneumocystis jirovecii)

частота неизвестна - пневмония, реактивация инфекции гепатита В, ухудшение инфекции гепатита С.

Со стороны сердца:

очень редко - перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

очень часто - тромбоцитопения, лейкопения

часто - анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз

редко - мегалобластная анемия

очень редко - апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратима), лимфопролиферативные расстройства, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия;

очень редко - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны обмена веществ:

нечасто - сахарный диабет.

Психические расстройства:

нечасто - депрессия

редко - изменения настроения, временное нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, головокружение

часто - сонливость, парестезии;

нечасто - гемипарез, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия;

редко - парез, нарушение речи, включая дизартрию и афазии;

очень редко - мышечная слабость и боль конечностей, изменения вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с Менингиальные синдромом (паралич, рвота), синдром черепно-мозгового нерва

частота неизвестна - нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, повышение давления спинномозговой жидкости, деменция.

Со стороны органов зрения:

часто - конъюнктивит

редко - нарушение зрения, тяжелый тромбоз вен сетчатки;

очень редко - периорбитальный отек, блефарит, эпифора, светобоязнь, временная слепота, потеря зрения;

частота неизвестна - ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы):

нечасто - злокачественная лимфома;

частота неизвестна - рак кожи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудистой системы:

нечасто - васкулит, аллергический васкулит

редко - гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель;

часто - легочные осложнения, вызванные интерстициальным альвеолитом / пневмонитом, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом)

нечасто - легочный фиброз, плевральный выпот;

редко - фарингит, дыхательная недостаточность, легочная эмболия

очень редко - хроническая интерстициальная болезнь легких, бронхиальная астма и подобные реакции с кашлем, одышка, патологические данные в тесте функции легких;

частота неизвестна - легочные альвеолярные кровоизлияния, гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после бритья  

я введения метотрексата), тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата)

нечасто - панкреатит, желудочно-кишечные язвы и кровотечения

редко - энтерит, гингивит, молотый;

очень редко - гематемезис;

частота неизвестна - неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация кишечника, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей:

очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина

нечасто - гепатотоксичность, стеатоз печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина;

редко - острый гепатит

очень редко - острый некроз печени, острая дегенерация печени, печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - алопеция

часто - сыпь, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже

нечасто - тяжелые токсические реакции: герпетиформный высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) крапивница, усиление пигментации кожи, нодульоз, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата (см. раздел «Особенности применения»), нарушения заживления ран;

редко - угри, усиление пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозные высыпания;

очень редко - острая паранихия, фурункулез, телеангиэктазия;

частота неизвестна - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз

редко - стрессовые переломы;

частота неизвестна - остеонекрозе, остеонекрозе челюсти (вторичный через лимфопролиферативными нарушения).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто - снижение клиренса креатинина

нечасто - нефропатия, почечная недостаточность, цистит и язвы мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия

редко - гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия;

очень редко - гематурия, протеинурия.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

очень часто - астения

нечасто - пирексия;

частота неизвестна - боль в груди, озноб, некроз в месте инъекции.

Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения:

нечасто - пороки развития плода

редко - аборт;

очень редко - смерть плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

нечасто - воспаление и язвы влагалища;

редко - транзиторная олигоспермия, преходящие нарушения менструации

очень редко - нарушение оогенеза / сперматогенеза, нарушение менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, бесплодие, гинекомастия

частота неизвестна - дисфукция мочеполовой системы.

Описание некоторых побочных реакций

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства:

сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушениях, которые в ряде случаев стихали после прекращения лечения метотрексатом.

При введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезали в процессе лечения.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением препарата. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальными требованиями.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1,5 мл в предварительно наполненном шприце; по 1 шприцу в блистере, по 1 блистеру вместе с одноразовой иглой в картонной пачке.

По рецепту.

К.Т. Ромфарм Компани С.Р.Л.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илфов, Румыния.