Мертенил таблетки по 10 мг, 30 шт.

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатин 10 мг, что эквивалентно 10,4 мг розувастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния гидроксид, кросповидон, магния стеарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 7 мм. С одной стороны таблетки имеется гравировка «C34».

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоензим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень - мишень действия препаратов, снижающих уровень холестерина. Розувастатин повышает количество рецепторов ХС ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ХС ЛПНП, и подавляет синтез ХС ЛПОНП в печени, поэтому снижает общее количество частиц ХС ЛПОНП и ХС-ЛПНП.

Известно, что розувастатин снижает повышенное содержание холестерина - ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание ХС ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ- ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина AI (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и отношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем применении препарата.

Всасывания. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5:00 после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение. Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин испытывает незначительного метаболизма (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактонов метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактонов метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе завязнув и невсмоктана действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, печеночная захвата розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Раздел «Дети»).

Раса. Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было обнаружено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую дозу препарата.

Дети. 2 фармакокинетические исследования по розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет и от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов или ниже. Экспозиция розувастатина по дозы и времени была предсказуема течение двухлетнего периода.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa,), (за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IИb) как дополнение к диетотерапии, когда диета или другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и других мер по снижению содержания липидов (например, афереза ​​липопротеинов низкой плотности) или в случаях, когда проведение такой терапии нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Раздел «Фармакологические»), в дополнение к коррекции других факторов риска.

• Повышенная чувствительность к розувастатину или к вспомогательным веществам в составе препарата;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе при стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии, а также при повышении уровня сывороточных трансаминаз, что превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• мдновременное применение циклоспорина;
• в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяют соответствующие средства контрацепции.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатина с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Таблицу 1).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой) розувастатина было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не менялась. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможно значительный рост показателей влияния розувастатина. Известно, что при одновременном применении розувастатина здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), наблюдался рост показателя AUC (0-24) розувастатина в состоянии динамического равновесия в разы, а показателя Cmax - в 7 раз. Таким образом, одновременное применение розувастатина в терапии ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, не рекомендуется. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений показателей Cmax и AUC розувастатина в 2 раза.

Исходя из данных специальных исследований, с фенофибратом не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или уровне 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием препарата таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг в сутки.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные препараты. Одновременное введение розувастатина с суспензией антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали за 2:00 после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC (0-t) на 20%, а значение Cmax розувастатина - на 30%. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечника, вызванного приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не причиняет ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг розувастатина происходит при отсутствии взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатина при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатина при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атазанавир (увеличение в 3,1 раза), и доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке снижения)

* Данные, представленные как изменение в "х" раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата, в таблице представлены наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других препаратов - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, которые одновременно получают препараты-антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы могут обеспечить снижение показателя МНО. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Одновременный прием розувастатина и противозачаточных средств для перорального применения приводит к росту значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения. Фармакокинетические данные по приему розувастатина на фоне гормонозаместительной терапии (ГЗТ) отсутствуют, следовательно, аналогичное воздействие не исключен. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным в клинических исследований, и она хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин сопутствующее применяли с антигипертензивными, гипогликемическими средствами и гормонозаместительной терапии. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и максимальной концентрации для розувастатина соответственно . Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучались.

Фузидиевая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяют эту комбинацию.

Если системное применение фузидиевая кислота необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестен.

Со стороны почек

Протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа, наблюдалась при применении розувастатина в высоких дозах, особенно по 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения носили временный и непостоянный характер. Доказано, что протеинурия не является свидетельством развития острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота серьезных случаев нарушений со стороны почек возрастает при приеме препарата в дозе 40 мг. При назначении препарата в дозе 40 мг в программу стандартного мониторинга необходимо обязательно включить проверку почечных функций.

Со стороны скелетных мышц

Со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз наблюдались на фоне приема пациентами розувастатина в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах> 20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическая взаимодействие, следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особая осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза на фоне приема розувастатина возрастает при его применении в дозе 40 мг.

Определение уровня КФК

Определение уровня КФК (УК) не следует проводить после значительных физических нагрузок или при наличии других возможных причин повышения уровня УК, может затруднять интерпретацию полученных результатов. В случае повышения уровня УК до начала терапии (> 5 × ВМН) повторное определение для проверки полученного результата следует провести через 5-7 дней. Если результаты повторного анализа подтверждают предварительный результат - повышение уровня КК> 5 × ВГН, лечение начинать не следует.

До начала терапии

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, склонных к миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются: нарушение функции почек, гипотиреоз, наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, хронический алкоголизм , возраст> 70 ​​лет, ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови, одновременное применение фибратов. При назначении препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае повышения уровня УК до начала терапии (> 5 × ВМН) лечение начинать не следует.

В период терапии

Пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу в случаях появления непонятного боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня УК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня УК (> 5 × ВГН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне УК ≤ 5 × ВМН). После устранения симптомов и возвращение содержания КФК в пределы нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными препаратами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня УК при отсутствии симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованных некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови, сохраняется даже после отмены статинов. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Польза от влияния на снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать учитывая потенциальный риск подобного комбинированного применения. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного применения, содержащих фузидиевая кислота, и в течение 7 дней после отмены фузидиевая кислота. Пациентам, для которых системное применение фузидиевая кислота является необходимым, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидиевая кислота в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевая кислота следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов в случае серьезных случаев острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, провоцирует развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Со стороны печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или в анамнезе которых есть заболевания печени.

Рекомендуется проводить анализы для определения функций печени до начала, а также через 3 месяца после начала терапии. Дальнейший прием розувастатина следует отменить или уменьшить дозу препарата в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных нарушениях со стороны печени (проявлениями которых преимущественно является повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период выше на фоне приема препарата в дозе 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома основное заболевание следует вылечить до начала терапии розувастатином.

В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не обнаружено, не возобновлять лечение розувастатином.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции и концентрации розувастатина в плазме крови пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина; начальная доза должна быть 5 мг. Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируемой адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сопутствующее с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как польза от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректированные (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких

Имеются сообщения об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания может быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и в некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследованиях зарегистрировано общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и в других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннером в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было.

В исследованиях у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК> 10 × ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. Раздел «Побочные реакции» ).

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин влияет на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Препарат Мертенил противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста во время приема препарата Мертенил должны применять надежные средства контрацепции.

Беременность.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечения Мертенил следует немедленно прекратить.

Кормление грудью.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Мертенил, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет.

До начала лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Мертенил принимают внутрь в любое время суток, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку нужно глотать целиком с небольшим количеством воды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. Раздел «Фармакологические»).

Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. Раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности в пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением специалиста (см раздел «Особенности применения»). В начале применения препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Предотвращения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижение риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы в силу возраста не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Мертенил противопоказано в любых дозах (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями печени, оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция росла (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. Раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллов или более по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Мертенил противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. (См. Раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известной наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую дозу препарата Мертенил.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавира и/или типранавиром; см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными по собами и другие виды взаимодействий »).

Применение препарата у детей должен проводить только специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше Таннером и девушки, в которых менструации начались менее года назад).

Начальная суточная доза для детей и подростков с гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг один раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальной ответы ребенка на лечение и переносимости препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. Раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.

Таблетки по 40 мг не назначают детям.

Дети до 10 лет.

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Не рекомендуется применение препарата Мертенил детям до 10 лет.

Специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровне УК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Нежелательные явления, отмечаются при применении розувастатина, обычно легкие и временные. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органными классами.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко ( <1/10 000), неизвестной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет1.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение очень редко - полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.

Психические расстройства: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит частота неизвестна - диарея.

Со стороны пищеварительной системы: редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - зуд, сыпь, крапивница частота неизвестна - синдром Стивенса - Джонсона.

Со стороны костно - мышечной системы и соединительных тканей часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозитом), рабдомиолиз; волчаночный синдром, разрыв мышц, очень редко - артралгия частота неизвестна - иммуноопосредованных некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Общие нарушения: часто - астения частота неизвестна - отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

1 - Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела> 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Влияние на почки: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. Рост содержания белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества к ++ и больше на различных этапах терапии наблюдалось у <1% пациентов при получении препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3% пациентов при получении препарата в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержания от полного отсутствия или незначительного количества до + наблюдалось при получении препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии снижались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру: поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах> 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось зависящее от дозы повышение уровня КФК (УК). В большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. При повышении уровня КК> 5 × ВМН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печень: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности трансаминаз, зависящее от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

При применении некоторых из статинов наблюдались такие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения препарата идентифицировано такую ​​нежелательную реакцию как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакцию сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивные проблемы сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана - 3 недели).

Дети

Повышение уровня КФК> 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. Раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

3 года.

Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ОАО «Гедеон Рихтер». 

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.