Меропенем-МБ порошок для раствора для инъекций и инфузий по 1 г, 1 шт.

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит меропенему 1000 мг в виде меропенема тригидрата 1140 мг;

вспомогательное вещество: натрия безводный карбонат.

Порошок для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого до светло-желтого цвета.

Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код ATX J01D H02.

Меропенем оказывает бактерицидное действие вследствие ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИС) (Т>МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях Меропенем продемонстрировал активность при концентрации в плазме крови, превышающей МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

• снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи с понижением продукции порынов);
• снижение сродства с целевыми PBP;
• повышение экспрессии компонентов эфлюксного насоса;
• продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы

В Европейском Союзе были зарегистрированы очаги инфекции, вызванные бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эфлюксного (-ых) насоса (-ов).

Предельные значения МИС, определенные в процессе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже в таблице 1.

Таблица 1

Предельные значения МИС, определенные в процессе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST)

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 1 час; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500 мг, 1000 мг и 2000 мг, вводимых в виде инфузии 30 минут средние значения максимальной концентрации (Cmax) соответственно составляют примерно 23 мкг/мл, 49 мкг/мл и 115 мкг/мл; соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 39,3 мкг/ч/мл, 62,3 мкг/ч/мл и 153 мкг/ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 мин Cmax составляет 52 мкг/мл и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 мг и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов у пациентов с нормальной функцией почек накопление меропенема не наблюдалось.

В процессе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были выявлены значения показателей Cmax и периода полувыведения (t1/2), соответствующих показателям у здоровых людей, но объем распределения больше – 27 л.

Распределение

Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло около 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или менее) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани женских половых органов, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-I (ДГП-I) человека по сравнению с имипенемом, поэтому необходимости в одновременном применении ингибитора ДГП-I нет.

Выведение

Меропенем выводится прежде всего в неизмененном виде почками. Приблизительно 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. С калом выводится примерно 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и более длительному t1/2 меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышалась у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был при проведении гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследование с участием пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные при участии пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема массы тела, клиренса креатинина и возраста.

Дети

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг продемонстрировали приближающиеся значения Cmax к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500 мг, 1000 мг и 2000 мг соответственно. В процессе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и t1/2, подобные наблюдавшимся у взрослых, у всех, кроме самых молодых пациентов (<6 месяцев, t1/2 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 месяцев). Приблизительно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% в виде метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20% от одновременно выявленного уровня препарата в плазме крови, хотя наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала более высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним t1/2 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозировки 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T>MIC 60% относительно Pseudomonas aeruginosa у 95% родившихся преждевременно и у 91% доношенных новорожденных. новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, коррелирующее со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пожилым пациентам, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Лечение инфекций у взрослых и детей от 3 месяцев:

• пневмонии, в том числе госпитальной и госпитальной;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложненных инфекций мочевыводящих путей;
• осложненных интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Лекарство МЕРОПЕНЕМ-МБ можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или может быть связана с любой из указанных выше инфекций.

При назначении препарата необходимо соблюдать официальные рекомендации по соответствующему применению антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелые реакции повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например, пенициллинам или цефалоспоринам).

Исследования по взаимодействию препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом по активному канальцевому выведению и, таким образом, ингибирует почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние лекарственного средства МЕРОПЕНЕМ-МБ на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма не ожидается.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровня вальпроевой кислоты в крови, примерно за два дня составляло 60-100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается не поддающимся корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Часто сообщалось об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, одновременно применявших антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом влияние антибактериальных препаратов на повышение уровня международного нормализованного отношения (МНО) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и сразу после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Дети

Все исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

При выборе меропенема как средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Резистентность видов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter

В Европейском Союзе резистентность к пенемам Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter варьируется. При назначении препарата рекомендуется учитывать местную резистентность бактерий к пенемам.

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предварительных реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная аллергия с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная эритема и острый генерализованный экзантематозный пациент. См. раздел «Побочные реакции»). В случае появления признаков и симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, меропенем следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение.

Колит, связанный с применением антибиотиков

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкой до представляющей угрозу жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, подавляющие перистальтику кишечника.

Судороги

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о судорогах.

Мониторинг функции печени

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать функции печени.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать функции печени. Корректировать дозу препарата не нужно.

Сероконверсия прямого антиглобулинового теста (реакция Кумбса)

Лечение меропенемом может привести к развитию положительного прямого или косвенного теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Лекарственное средство МЕРОПЕНЕМ-МБ содержит примерно 4,0 мэкв натрия на 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Рекомендуется соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, поскольку сообщалось о развитии головных болей, парестезий или судорог при применении меропенема.

Беременность

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности.

Как мера пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Кормление грудью

Сообщалось, что небольшое количество меропенема проникает в грудное молоко человека. Меропенем можно применять при лактации только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Нижеследующие таблицы содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и ответа на лечение.

Лекарственное средство МЕРОПЕНЕМ-МБ при применении в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей может быть особенно предпочтительным при лечении некоторых видов инфекций, вызванных менее чувствительными видами бактерий (например, виды Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) или при очень тяжелых инфекциях.

Необходимо соблюдать дополнительные рекомендации по дозировке при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. таблицу 2).

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг


Лекарственное средство МЕРОПЕНЕМ-МБ обычно используют в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение взрослым в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг приведены в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 51 мл/мин


Данные, подтверждающие применение указанных в таблице 3 доз препарата, скорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций по установленной дозе препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени корректировать дозу препарата не требуется.

Дозировка для пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной почечной функцией или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин корректировать дозу не нужно.

Дети до 3 месяцев

Нет данных о безопасности и эффективности применения меропенема детям до 3 месяцев, поэтому оптимальный режим дозировки не установлен. Существуют ограниченные фармакокинетические данные, обосновывающие применение дозы меропенема 20 мг/кг каждые 8 часов (см. раздел Фармакокинетика).

Рекомендуемые дозы для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет, масса тела которых меньше 50 кг, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы препарата для детей от 3 месяцев до 11 лет, масса тела которых менее 50 кг.


Дети с массой тела более 50 кг

Следует применять дозу как для взрослых пациентов.

Опыта применения детям с нарушениями функции почек нет.

Способ применения

Лекарственное средство МЕРОПЕНЕМ-МБ обычно используют в виде внутривенной инфузии длительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг могут быть введены в виде в/в болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить растворением лекарственного средства МЕРОПЕНЕМ-МБ в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции была продемонстрирована в течение 3 ч при температуре до 25 С или 12 ч в холодильнике (2-8 С).

С микробиологической точки зрения, если метод открытия/восстановления/разведения не исключает риск микробиологического загрязнения, лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство не использовано, следует тщательно контролировать срок и условия хранения приготовленного раствора.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства МЕРОПЕНЕМ-МБ в 0,9% растворе хлорида натрия для инфузий или в 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9% раствора натрия хлорида была продемонстрирована в течение 3 ч при температуре 25 С или в течение 24 ч в холодильнике (2-8 С).

С микробиологической точки зрения, если метод открытия/восстановления/разведения не исключает риск микробиологического загрязнения, лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не использовано, следует тщательно контролировать срок и условия хранения приготовленного раствора.

Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор МЕРОПЕНЕМ-МБ следует использовать немедленно.

Не следует замораживать приготовленные растворы.

Если лекарственное средство не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Флакон предназначен только для одноразового использования. При приготовлении раствора и при его применении нужно использовать стандартные асептические методы работы. Раствор следует встряхнуть перед использованием. Неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат применять детям от 3 месяцев.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек, если доза препарата не корректируется, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что в случае побочных реакций после передозировки они согласуются с профилем указанных побочных реакций и обычно являются легкими по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

Зафиксировано, что наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими у 4872 пациентов среди 5026 лиц, применявших меропенем, были диарея (2,3%), сыпь (1,4%), тошнота/рвота (1,4%) и воспаление в месте введение инъекции (1,1%). Наиболее частыми нежелательными, связанными с применением меропенема явлениями со стороны лабораторных показателей, о которых сообщалось, были тромбоцитоз (1,6%) и повышение уровня печеночных ферментов (1,5-4,3%).

В нижеприведенной таблице 5 все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить исходя из имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5


Нет никаких данных, свидетельствующих об увеличении риска побочных явлений у детей на основании ограниченного количества доступных данных. Все полученные сообщения отвечали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

РЕМЕДИНА СА.

Гоунари 23 и Ареос, Каматеро Аттика, 13451, Греция.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.