Мабтера концентрат для инъекций по 100 мг/10 мл во флаконе, 2 шт.

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мг) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мг) содержит 500 мг ритуксимаба;

другие составляющие: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия (до рН 6,5)

или

натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная безводная; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия (до рН 6,5).

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01X С02.

Механизм действия

Ритуксимаб – это полученное с помощью генной инженерии химерическое моноклональное антитело мыши/человека, которое представляет собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков из легких и тяжелых цепей мышей. Антитела производятся суспензией культуры клеток млекопитающих (яичников китайских хомячков) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, включая специфическую вирусную инактивацию и методики извлечения.

Препарат Мабтера для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, используемый для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, представляющим собой негликозилированный фосфопротеин, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов (пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген экспрессируется более чем на 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 найден как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, но отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, на предшественниках В-клеток, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканях. Этот антиген не интернализируется при связывании с антителами и не мигрирует с поверхности клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и, таким образом, не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен принимать функции иммунного эффектора и участвовать в лизисе В-клетки. Вероятный механизм опосредованного эффектором клеточного лизиса включает комплементзависимое цитотоксическое воздействие, обусловленное связыванием C1q, а также антителозависимое клеточное цитотоксическое воздействие, опосредованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и природных клеток. Доказано также, что ритуксимаб связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы Мабтера количество периферических В-клеток уменьшалось до уровня ниже нормального. У пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований крови, возобновление количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, возврат к нормальному уровню достигается в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг Мабтера, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало возрастать с недели 24, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до недели 40 независимо от того, применялся препарат Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Иммуногенность

Данные программы разработки препарата Мабтера для подкожного введения свидетельствуют, что образование антител к ритуксимабу после подкожного введения сравнимо с наблюдаемым после внутривенного введения. В исследовании SABRINA (BO22334) частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к ритуксимабу в группе подкожного введения была низкой и сходной с таковой в группе внутривенного введения (1,9% против 2% соответственно). Частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к rHuPH20 составила 8% в группе внутривенного введения по сравнению с 15% в группе подкожного введения, и ни у одного из пациентов с положительными результатами тестирования на антитела к rHuPH20 не были обнаружены нейтрализующие антитела.

Общее количество пациентов, у которых были обнаружены антитела к rHuPH20, в целом оставалось одинаковым во время периода наблюдения в обоих когортах. Клиническое значение развития антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после лечения препаратом Мабтера для подкожного введения неизвестно.

Не наблюдалось явного влияния на наличие антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 на безопасность и эффективность.

Всасывание

Фармакокинетика ритуксимаба после подкожного введения одной дозы Мабтера 375 мг/м2, 625 мг/м2 и 800 мг/м2 была сравнима с таковой после внутривенного введения Мабтера в дозе 375 мг/м2 у пациентов с фолликулярной лимфой. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации приблизительно через 3 дня после введения. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 71%. Экспозиция ритуксимаба увеличивалась дозопропорционально при подкожном введении в дозе от 375 мг/м2 до 800 мг/м2. Такие фармакокинетические параметры, как клиренс, объем распределения и период полувыведения, были сравнимы для обеих форм выпуска препарата Мабтера.

Исследование ВР22333 (SparkThera)

Двухстадийное исследование фазы Ib было проведено с целью изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости подкожной формы выпуска препарата Мабтера при применении пациентам с фолликулярной лимфомой как составляющей поддерживающей терапии. Во время стадии 2 препарат Мабтера для подкожного введения применяли в фиксированной дозе 1400 мг во время поддерживающей терапии после по меньшей мере одного курса лечения препаратом Мабтера для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые ответили на предварительную индукционную терапию препаратом Мабтера.

Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата Мабтера для подкожного введения и препарата Мабтера для внутривенного введения приведено в таблице 1.

Таблица 1. Исследование ВР22333 (SparkThera): всасывание – фармакокинетические параметры препарата Мабтера для подкожного введения по сравнению с препаратом Мабтера для внутривенного введения

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение не леченной ранее фолликулярной лимфомы III – IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после получения ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, гиалуронидазе или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

На сегодняшний день данные о возможном взаимодействии лекарственных средств с препаратом Мабтера являются ограниченными.

Нет свидетельств того, что одновременное введение препаратов с препаратом Мабтера влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, не выявлено заметного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы. Информация, приведенная в этом разделе, касается применения подкожной формы выпуска препарата Мабтера® по зарегистрированным показаниям лечения неходжкинской лимфомы (дозировка 1400 мг) и лечения хронического лимфолейкоза (дозировка 1600 мг). Информацию о других показаний см. в инструкции для медицинского применения препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Применение подкожной формы выпуска препарата Мабтера® как монотерапия пациентам с фолликулярной лимфомой III - IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии, не рекомендуется, поскольку не установлена безопасность подкожного введения один раз в неделю.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Лечение препаратом Мабтера® может ассоциироваться с повышенным риском развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать относительно любых новых или усиление существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПБЛ. Если подозревается ПБЛ, следует приостановить дальнейшее лечение, пока не будет исключено ПБЛ. Клиницисты должны обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы указывать на ПБЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, может быть целесообразным назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ цереброспинальной жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание к симптомам, которые могут указывать на ПБЛ и которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим близким или смотрителям о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

Если у пациента развивается ПБЛ, лечение препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПБЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПБЛ и приостановление терапии препаратом Мабтера® может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Инфузионные реакции/реакции, связанные с введением

Лечение препаратом Мабтера® ассоциируется с инфузионными реакциями/реакциями, связанными с введением, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически схожим с острыми реакциями гиперчувствительности.

Ниже описаны реакции, которые включают синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны специфически с путем введения препарата Мабтера® и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.

О тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом сообщалось во время постмаркетингового применения внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®. Эти реакции возникали в течение 30 минут - 2 часов после начала введения первой внутривенной инфузии препарата Мабтера®. Они проявлялись явлениями со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожь, гипотензии, крапивницы и ангионевротического отека и других симптомов (см. раздел "Побочные реакции").

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, нередко сопровождаемая бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожь, крапивница и ангионевротического отека. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), также могут развиваться острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, которые выявляются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного клинического исхода, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии у пациентов тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел "Способ применения и дозы") и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального ослабления клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов в редких случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов со значительной массой опухолевой ткани или с большим количеством (≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациенты с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном надзоре в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшить скорость первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях, отнесенных к гиперчувствительности, сообщалось менее часто, чем о реакциях, отнесенных к высвобождению цитокинов.

Другими реакциями, которые наблюдались в некоторых случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препаратом Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препаратом Мабтера®.

Связанные с инфузией побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы обычно являются обратимыми при прерывании инфузии препаратом Мабтера® и при введении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше в этом подразделе.

В клинических исследованиях реакции, связанные с введением препарата, наблюдались с частотой до 50% у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения. Реакциями, которые возникали в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном были эритема, зуд, сыпь и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и покраснение; указанные реакции в основном были легкой или умеренной степени тяжести (1-й или 2-й степени тяжести) и имели транзиторный характер.

Местные кожные реакции были очень распространенными у пациентов, получавших препарат Мабтера® для подкожного введения, в клинических исследованиях. При этом наблюдались следующие симптомы: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и высыпания (см. раздел "Побочные реакции").

Некоторые местные кожные реакции возникали в течение более чем 24 часов после подкожного введения препарата Мабтера®. Большинство местных кожных реакций, которые наблюдались после подкожного введения препарата Мабтера®, были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без какого-либо специфического лечения.

До начала подкожной инъекции препарата Мабтера® все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения. Самый высокий риск возникновения реакций, связанных с введением, в целом наблюдается во время первого цикла. Начало лечения внутривенным введением препарата Мабтера® позволяет лучше контролировать реакции, связанные с введением, путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® до перевода его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения до момента получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Как и при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера®, введение препарата Мабтера® для подкожного введения следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (антипиретик/антигистаминный препарат). Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами.

За пациентами следует наблюдать по меньшей мере в течение 15 минут после подкожного введения препарата Мабтера®. Пациентам с повышенным риском возникновения реакций гиперчувствительности может потребоваться более длительный период наблюдения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае подозрения на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдром высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, в частности трепетание и мерцание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Токсическое воздействие на кровь

Хотя препарат Мабтера® при монотерапии не оказывает миелосупрессорного влияния, следует соблюдать осторожность, назначая лечение пациентам с количеством нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или количеством тромбоцитов <75 × 109/л, поскольку опыт применения препарата этой популяции ограничен. Препарат Мабтера® применяли для лечения 21 пациента, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска угнетения функции костного мозга, при этом не наблюдалось развития миелотоксических проявлений.

Во время терапии препаратом Мабтера® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное увеличение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышенной вязкостью крови и связанными с этим симптомами. Транзиторное увеличение уровня IgM обычно было обратимым по меньшей мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Инфекции

Серьезные инфекции, включая летальные, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера® (см. раздел "Побочные реакции"). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями; см. раздел "Противопоказания").

Врачи должны быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливающими склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел "Побочные реакции").

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера®, в том числе о случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ) следует делать у всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера®. Анализ должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими маркерами согласно местным рекомендациям. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. За такими пациентами следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера® при НХЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ) (см. раздел "Побочные реакции"). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные случаи.

Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования инфекций следует рассмотреть альтернативные методы диагностики в случае возникновения симптомов, свидетельствующих о редком инфекционном заболевании, в частности вирус Западного Нила и нейроборрелиоз.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с НХЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Мабтера®, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивными низкодифференцированными НХЛ, которые получали препарат Мабтера® внутривенно как монотерапию, при сравнении со здоровыми добровольцами, которые не получали лечение препаратом Мабтера®, имели более низкую частоту ответа на вакцинацию столбнячным анатоксином (16% против 81%) и неоантигеном гемоцианина лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценке повышенного более чем в 2 раза титра антител).

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, красная сыпь, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса - Джонсона, и некоторые из них имели летальный исход (см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на связь с введением препарата Мабтера® лечение следует отменить навсегда.

Исследований влияния Мабтера на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные в настоящее время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии Мабтера на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Контрацепция у мужчин и женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с деплецией В-клеток, женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентарный барьер.

Уровни В-клеток у младенцев, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности в клинических исследованиях не изучались. Достаточные и должным образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о транзиторной деплецию В-клеток и лимфоцитопению у некоторых младенцев, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих соображений препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Ограниченные данные по экскреции ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют об очень низкой концентрации ритуксимаба в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4%). Несколько случаев дальнейшего наблюдения младенцев, получавших грудное вскармливание, описывают нормальный рост и развитие до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты у младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимаба или рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) на репродуктивные органы.

Введение препарата Мабтера® следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме (см. раздел "Особенности применения").

Перед каждым введением препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин).

Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами, если Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит глюкокортикоид.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения взрослым составляет 1400 мг (фиксированная доза) в виде подкожной инъекции независимо от площади поверхности тела. Доза 1400 мг предназначена для подкожного введения только пациентам с неходжкинской лимфомой (НХЛ).

Перед началом лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера® для внутривенного введения (см. раздел "Особенности применения").

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера® до перевода его на лечение препаратом Мабтера® для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера® для внутривенного введения до момента получения полной внутривенной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера® для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы убедиться, что применяется соответствующая форма выпуска (внутривенная или подкожная) и доза согласно назначению врача.

Препарат Мабтера® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и вводится исключительно в виде подкожной инъекции. Подкожную форму выпуска препарата Мабтера® следует вводить только в виде подкожной инъекции.

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивными/рефрактерными фолликулярными лимфомами, которые не получали ранее лечения, составляет: первый цикл - Мабтера® внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с последующим применением препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов с ранее не леченными фолликулярными лимфомами, в которых наблюдалась клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования болезни или в течение максимального периода продолжительностью два года (всего 12 введений препарата).

Рецидивная / рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивными/рефрактерными фолликулярными лимфомами, в которых наблюдалась клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года (всего 8 введений препарата).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая дозировка: первый цикл - Мабтера® внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с последующими курсами препарата Мабтера® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы СНОР.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлено.

Коррекция дозировки во время лечения

Уменьшение дозы препарата Мабтера® не рекомендуется. Если Мабтера® применяется в комбинации с химиотерапией, следует придерживаться стандартных подходов к снижению дозы химиотерапевтических лекарственных средств (см. раздел "Побочные реакции").

Особые меры предосторожности при утилизации или ином обращении с препаратом

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования. Для приготовления препарата Мабтера® к введению используют стерильные иглу и шприц. Следует строго придерживаться нижеприведенных рекомендаций по использованию и утилизации шприцев и других острых изделий медицинского назначения:

Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно.

Помещать все использованные иглы и шприцы в контейнеры для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы при применении пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Способ введения

Подкожные инъекции

Подкожную форму выпуска препарата Мабтера® в дозе 1400 мг следует вводить только в виде подкожной инъекции продолжительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением во избежание загрязнения иглы.

Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в участки кожи с покраснением, в ушибы, с болезненностью, затвердением, невусом или шрамами.

Нет никаких данных о проведении инъекций в другие участки тела, поэтому инъекции следует проводить только в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом Мабтера® для подкожного введения вводить другие лекарственные средства для подкожного применения следует преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции ее можно продолжить в то же самое место или другое место, если это возможно.

Предостережение по хранению препарата после первого вскрытия флакона

После переноса раствора для подкожного введения из флакона в шприц физические и химические свойства препарата стабильны в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С и в дальнейшем в течение 8 часов при температуре 30 °С при условии хранения при рассеянном дневном свете.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то приготовление должно происходить в контролируемых и валидированных асептических условиях. Пользователь несет ответственность за время и условия хранения препарата до его введения.

Применение внутривенной формы препарата Мабтера®

Смотри инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера®, концентрата для раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг, по дозировке и способу введения.

Безопасность и эффективность применения Мабтера детям не установлены. Нет данных.

На основе клинических исследований у людей существует ограниченный опыт применения доз, превышающих зарегистрированные дозы Мабтера для внутривенного введения. На сегодняшний день самой высокой внутривенной дозой, которая исследована у человека, является 5000 мг (2250 мг/м 2 ), которая изучалась в исследовании по повышению дозы пациентам с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов безопасности не было обнаружено.

При передозировке следует прекратить инфузию и тщательно наблюдать за пациентом.

Трем пациентам в исследовании SABRINA (BO22334) препарата Мабтера для подкожного введения непреднамеренно было введено максимально до 2780 мг ритуксимаба для подкожного введения внутривенно без возникновения нежелательных эффектов. При передозировке или ошибке в применении препарата следует тщательно наблюдать за пациентами.

В ходе пострегистрационного наблюдения поступили сообщения о пяти случаях передозировки препарата Мабтера. В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых говорилось в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Информация, указанная в этом разделе, касается применения препарата Мабтера® в онкологии. Относительно аутоиммунных заболеваний см. инструкцию для медицинского применения препарата Мабтера® для внутривенного введения.

Резюме профиля по безопасности

Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера® был сопоставим с таковым внутривенной формы выпуска, за исключением реакций со стороны кожи в месте введения. Реакции в месте введения со стороны кожи, в том числе реакции в месте инъекции, были очень распространенными у пациентов, получающих подкожную форму выпуска препарата Мабтера®. В исследовании 3 фазы SABRINA (BO22334) о локальных реакциях со стороны кожи сообщались с частотой до 20% пациентов, получавших препарат Мабтера® подкожно. Наиболее распространенными локальными реакциями со стороны кожи в группе подкожного применения препарата Мабтера® были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%) и отек в месте инъекции (4%). Реакции, которые наблюдались после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод высыпания 3-й степени в месте инъекции после первого подкожного введения препарата Мабтера® (цикл 2). Локальные реакции со стороны кожи любой степени в группе подкожного применения препарата Мабтера® были наиболее распространенными во время первого цикла подкожного введения (цикл 2) и далее при втором введении, а во время последующих инъекций частота уменьшалась.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера®

Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера®, оценивался в двух открытых исследованиях, в которых принимали участие пациенты с фолликулярной лимфомой во время индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время только поддерживающей терапии (SparkThera BP22333). В исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух (2%) пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера®. Это были реакции 3-й степени тяжести: высыпания в месте инъекции и сухость во рту. В исследовании SparkThera не сообщалось о тяжелых реакциях, связанных с введением.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хронической лимфоцитарной лейкемии определен на основе данных относительно пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и данных пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® или как монотерапию (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат Мабтера®, были связаны с инфузией реакции, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.

Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьмой дозы препарата Мабтера®.

Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно у 30 - 55% пациентов с НХЛ во время клинических исследований и у 30 - 50% пациентов с ХЛЛ во время клинических исследований.

Серьезными лекарственными реакциями, которые чаще всего наблюдались, были:

• Связанные с инфузией реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); см. раздел "Особенности применения".
• Инфекции; см. раздел "Особенности применения".
• Явления со стороны сердечно-сосудистой системы; см. раздел "Особенности применения".

Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (см. раздел "Особенности применения").

Частоту побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера® отдельно или в комбинации с химиотерапией, показано в таблице 3. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Побочные реакции, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть оценена, отнесены к категории "Частота неизвестна".

Таблица 3. побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований или пострегистрационного наблюдения пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом Мабтера® как монотерапию/поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией

3 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживайтесь.

По 2 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Вурмисвег, 4303, Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.