Линпарза таблетки по 150 мг, 56 шт.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб - это мощный ингибитор ферментов поле (АДФ-рибоза) полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными лекарственными средствами химиотерапии. Для эффективной PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно видоизменился и отделился от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации (BER) до места разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром фермента PARP, соединенного с ДНК, он препятствует разъединению фермента PARP, удерживая его на ДНК, таким образом блокируя репарацию. В делящихся клетках, это приводит к встрече Репликационный вилки с аддуктов комплекса PARP-ДНК и возникновению двухцепочечных разрывов (ДЛР) ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих ДЛР ДНК обеспечивается путем гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты HRR, такие как гены BRCA1 или 2, заглаживание ДЛР ДНК не может быть точной или эффективной. Зато активируется репарации альтернативными путями, такими как классическое негомологические соединения концов (NHEJ), связанными с риском большого количества ошибок, что приводит к увеличению геномной нестабильности. После нескольких раундов репликации генетическая нестабильность может достичь критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже имеет повреждения в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Когда нет мутаций гена BRCA1 или BRCA2, процессы, происходящие на пути HRR, могут нарушаться вследствие реализации других механизмов, хотя аберрации и пенетрации, приводящие к этому, не до конца изучены. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и других типов рака к лекарственным средствам платины.

В BRCA1 / 2-дефицитных моделях in vivo, когда после введения препаратов платины назначали олапариб, опухоль прогрессировала медленнее и общая выживаемость была выше, чем при введении только препаратов платины, коррелировало с периодом поддерживающей терапии олапарибом.

Выявление мутаций гена BRCA1 / 2

В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях исследовали образцы крови и / или опухоли с целью выявления мутаций гена BRCA1 / 2. В зависимости от метода исследования, который использовался, и международного консенсуса по классификации, мутации гена BRCA1 / 2 классифицировали как вредные / Подозреваемый вредные или патогенные / вероятно патогенные. Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода.

Клиническая эффективность и безопасность

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA

Исследование SOLO1

Безопасность и эффективность применения олапариба как средства поддерживающей терапии исследовали у пациенток с впервые диагностированным распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) серозным или Эндометриоидные раком яичников высокой степени злокачественности и с мутацией гена BRCA1 / 2 (BRCA1 / 2m) после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы. В этом исследовании 391 пациентку были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группы применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы за ответом на химиотерапию первой линии препаратами платины: полной ответом (ПВ) или частичным ответом (ЧО). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, проявляли радиологическим методом, возникновение неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялась полная клиническая ответ (то есть в которых радиологическое исследование не проявляло никаких признаков заболевания), продолжалось не более 2 лет. Однако пациентки, которые имели признаки заболевания, оставались стабильными (т.е. без признаков прогрессирования), могли продолжать получать лекарственное средство Линпарза более 2 лет.

Пациенток с герминального или соматическими мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали проспективное путем исследования крови в местной (n = 208) или центральной лаборатории (n = 181) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории (n = 2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или подозреваемый вредные мутации были обнаружены соответственно в 95,3% (365/383) и 4,7% (18/383) пациенток. Большие перестройки гена BRCA1 / 2 были обнаружены в 5,5% (21/383) рандомизированных пациенток. Статус gBRCAm набранных в исследование пациенток, определенный в местной лаборатории, подтверждался ретроспективно в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухолей проводили в центральной лаборатории. Успешные результате были получены у 341 пациентки, 95% из которых имели нужную мутацию (известная [n = 47] или вероятная патогенная [n = 277]), и у 2 пациенток с gBRCAwt была подтверждена только sBRCAm. В исследовании SOLO1 в 389 пациенток была герминального мутация BRCA1 / 2m, и в 2 - соматическая мутация BRCA1 / 2m.

Демографические данные и выходные характеристики в группах лечения, получали олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 53 года. Рак яичников был первичной опухолью в 85% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96%). Эндометриоидные рак был зафиксирован в 2% пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (78%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет. В 63% пациенток была проведена первичная циторедукция. В большинстве из них (75%) макроскопическое исследование не показало никаких остаточных явлений заболевания. Интервальная циторедукция была проведена в 35% пациенток, у 82% из которых макроскопическое исследование не показало никаких остаточных явлений заболевания. Семи пациенткам с IV стадией циторедуктивная операцию не проводили. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73% и 77% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо, не было признаков заболевания, то есть была ПВ, которая определялась исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровне ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ЧО, которая определялась как наличие каких-либо поражений, которые подвергались или не поддавались измерению, на момент начала исследования или повышение уровня CA-125, была зафиксирована в 27% и 23% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, которая получала плацебо. Девяносто три процента (93%) пациенток были рандомизированы не более чем через 8 недель после получения ими химиотерапии с применением препаратов платины раз. Пациентки, которые получали бевацизумаб, были исключены из исследования, так данных по безопасности и эффективности применения олапариба пациентам, которые ранее получали бевацизумаб, нет. Данные от пациентов с соматической мутацией гена BRCA очень ограниченными.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, оценивалось исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, сокращенно RECIST), версия 1.1, или к смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первой следующей противоопухолевой терапии или смерти ( TFST) и связанную со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью радиологического метода проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 12 недель в течение 3 лет, а далее через каждые 24 недели относительно даты рандомизации до объективного прогрессирования болезни.

Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленного радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (BICR). На момент проведения анализа ВБП промежуточные данные оценки ЗВ были неполными (21%), отношение рисков (ОР) было 0,95 (95% ДИ: 0,60, 1,53; p-значение 0,9). Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников и мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO1:

Н. д. - не достигнуто; ДИ - доверительный интервал; ВБП - выживаемость без прогрессирования;

ВБП-2 - время ко второму прогрессирования или смерти; ОС - общая выживаемость; TFST - время от рандомизации до первой следующей противоопухолевой терапии или смерти.

aЗа результатам оценок методом Каплана - Мейера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 месяцев составляли 74% и 60% в группе, получавшей олапариб, и 35% и 27% в группе применения плацебо. Медиана времени последующего наблюдения в обеих группах составила 41 месяц.

bЯкщо значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшая ответ на химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧО) как ковариату.

cИз 94 пациенток в группе применения плацебо, которые получали следующую терапию, 49 (52%) получали ингибитор PARP.

* Без корректировок на множественность.

Оценка признаков заболевания на момент включения пациенток в исследование дала результаты, согласующиеся между подгруппами пациенток. У пациенток с ПО, определенной исследователем, ВР было 0,34 (95% ДИ: 0,24-0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составила 15,3 месяца. Через 24 и 36 месяцев ПВ сохранялась соответственно в 68% и 45% пациенток в группе, получавшей олапариб, и в 34% и 22% пациенток в группе применения плацебо. У пациенток с ЧО на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ВР 0,31 (95% ДИ: 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составляла 30,9, а в группе применения плацебо - 8,4 месяца). У пациенток с ЧО на момент включения в исследование или была достигнута ПВ (в 15% в группе, получавшей олапариб, и в 4% в группе применения плацебо, через 24 месяца; ПВ сохранялась в течение 36 месяцев), или сохранялась ЧО / была стабилизация заболевания (в 43% в группе, получавшей олапариб, и в 15% в группе, получавшей плацебо, через 24 месяца; в 17% в группе, получавшей олапариб, и в 15% в группе, получавшей плацебо, через 36 месяцев). Доли пациенток, у которых болезнь прогрессировала не более чем через 6 месяцев после получения химиотерапии с применением препаратов платины раз, составляли 3,5% в группе, получавшей олапариб, и 8,4% в группе, получавшей плацебо.

Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников

Исследование SOLO2

Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком с герминального мутацией гена BRCA1 / 2. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки), предназначавшийся к прогрессированию, с эффективностью плацебо в 295 пациенток с серозным или Эндометриоидные чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников высокой степени злокачественности (рандомизированных в соотношении 2: 1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток получали плацебо), в которых была достигнута ответ (ПВ или ЧО) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины.

В исследование входили пациентки, получавшие два или более курса терапии препаратами платины, в которых через> 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Пациентки не должны были ранее получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизации, получать бевацизумаб.

Все пациентки на момент начала исследования имели герминального мутацию гена BRCA1 / 2. Пациенток с мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали путем исследования крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «мириады» (Myriad) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории. Большие перестройки гена BRCA1 / 2 были обнаружены в 4,7% (14/295) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и выходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составила 56 лет. Рак яичников был первичной опухолью в> 80% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (> 90%). Эндометриоидные рак был зафиксирован в 6% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 55% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (81%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины были> 12 месяцев в 60% и> 6-12 месяцев у 40% пациенток. Ответ на получающих химиотерапию препаратами платины была полной в 47% и частичной в 53% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17% и 20% пациенток ранее принимали бевацизумаб.

Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП-2, ЗВ, TDT, TFST, TSST и HRQoL.

В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ОР) 0,30 (95% ДИ: 0,22-0,41; p <0,0001; медиана 19,1 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленного радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (ВР 0,25; 95% ДИ: 0,18-0,35; p <0,0001; медиана 30,2 месяца в группе, получала олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Через 2 года прогрессирования не было у 43% пациенток, получавших олапариб, и только в 15% пациенток, получавших плацебо.

Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO2 приведены в таблице 2.

Таблица 2

Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO2:

aВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшая ответ на химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от> 6 до 12 месяцев и> 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины как ковариаты.

ВБП - выживаемость без прогрессирования; ДИ - доверительный интервал

Результаты оценки вторичными конечными точками TFST и ВБП-2 свидетельствовали об устойчивом и статистически значимое улучшение показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо (таблица 3).

Таблица 3

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичными конечными точками у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO2

Без корректировок на множественность.

Н. д. - не достигнуто; ДИ - доверительный интервал; ВБП-2 - время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти; TFST - время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.

aВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшая ответ на химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от> 6 до 12 месяцев и> 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением лекарственных средств платины как ковариаты .

Среди включенных в исследование пациенток с опухолью, подвергалась измерению (с целевыми поражениями на момент начала исследования), объективный ответ была достигнута в 41% пациенток в группе, получавшей Линпарзу, и в 17% пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, получавших лечение Линпарзою и были включены в исследование с признаками заболевания (с целевыми или нецелевым поражениями на момент начала исследования), в 15,0% была достигнута полная ответ, а среди пациенток, получавших плацебо, полная ответ был в 9,1%.

При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составляла 19,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,6 месяца в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшение дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного явления составила соответственно 45,1%, 25,1% и 10,8%. Чаще всего лечение прекращали в течение первых 3 месяцев, а дозу уменьшали в течение первых 3-6 месяцев лечения. Побочными реакциями, зачастую приводили к прекращению лечения или уменьшения дозы, были анемия, тошнота и рвота.

Результаты, о которых сообщали пациентки (PRO), оценивали по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования (TOI) с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников (FACT-O). Никаких различий в результатах оценки между пациентками, которые получали олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не обнаружено.

Study 19 (D0810C00019)

В большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая рак фаллопиевых труб или первичный перитонеальный рак, после проведения двух или более курсов химиотерапии препаратами платины. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза, капсулами (400 мг [8 капсул по 50 мг] два раза в сутки). принимаемых к прогрессированию заболевания, с плацебо в 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 - плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в которых была достигнута ответ (ПВ или ЧО) после завершения химиотерапии препаратами платины . Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ЗВ, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), которая определялась как подтвержденные ПВ / ЧО + СЗ (стабильное заболевания), HRQoL (связанная со здоровьем качество жизни) и симптомы, связанные с заболеванием . Также поисковыми методами проводили оценки TFST и TSST.

В исследование были набраны пациентки, в которых через> 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Для включения пациентки в исследование подтверждения наличия мутации гена BRCA1 / 2 не было нужным (мутационный статус гена BRCA в некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки не должны были ранее получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизации, получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приеме олапариба повторно олапариб не предназначалась.

Пациенток с мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «мириады» (Myriad) или путем исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Медисин» (Foundation Medicine). Большие перестройки гена BRCA1 / 2 были обнаружены в 7,4% (10/136) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и выходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составила 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44% пациенток ранее получили только 2 линии терапии, а 56% ранее получали 3 или более линии терапии. В группе, получавшей плацебо, 49% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а

51% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. большинство  

ь пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины были> 12 месяцев в 60% и> 6-12 месяцев у 40% пациенток. Ответ на химиотерапию препаратами платины была полной в 45% и частичной в 55% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6% и 5% пациенток ранее принимали бевацизумаб.

В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ОР) 0,35 (95% ДИ: 0,25 -0,49; p <0,00001; медиана 8,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 4,8 месяца в группе применения плацебо). Как показала финальная оценка ЗВ (дата закрытия базы данных: 9 мая 2016), зрелость данных 79%, отношение рисков между группами, получавшими олапариб и плацебо, было 0,73 (95% ДИ: 0,55-0,95; p = 0,02138 [не соответствовало заданному уровню значимости <0,0095]; медиана 29,8 месяца в группе, получавшей олапариб, и 27,8 месяца в группе применения плацебо). Лечение в течение ≥ 2 лет получали 23,5% (n = 32/136) пациенток в группе применения олапариба, и 3,9% (n = 5/128) пациенток в группе плацебо. Несмотря на ограниченность количества пациенток, лечение в течение ≥ 5 лет получали 13,2% (n = 18/136) пациенток в группе применения олапариба и 0,8% (n = 1/128) пациенток в группе плацебо.

Проведя предварительно запланирован анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 (n = 136, 51,3%, в том числе 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1 / 2 в опухоли) составляли подгруппу, получившая наибольшее клиническую польза от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньше, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1 / 2 дикого типа / его вариантами неопределенной значимости (BRCA1 / 2 wt / VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было.

Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt / VUS в Study 19 приведены в таблице 4. Результаты, полученные во всех пациенток в Study 19 приведены в таблице 4.

Таблица 4

Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой во всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt в Study 19

ВБП - выживаемость без прогрессирования; ДИ - доверительный интервал; н. д. - не достигнуто.

Все пациентки принадлежат к таким подгрупп: подгруппа с мутацией гена BRCA1 / 2, подгруппа с вариантом BRCA1 / 2 wt / VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1 / 2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

bВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичными конечными точками у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt в Study 19 приведены в таблице 5. Результаты, полученные во всех пациенток в Study 19 , приведены в таблице 5.

Таблица 5

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичными конечными точками во всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt в Study 19

ОС - общая выживаемость; ДИ - доверительный интервал; TFST - время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.

* Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа TFST у всех пациенток не было.

a Все пациентки принадлежат к таким подгрупп: подгруппа с мутацией гена BRCA1 / 2, подгруппа с вариантом BRCA1 / 2 wt и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1 / 2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

b ВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.

c Приблизительно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6%), затем получали ингибитор PARP.

При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составляла 8 месяцев в группе, получавшей олапариб, и 4 месяцев в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (400 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшение дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного явления составила соответственно 34,6%, 25,7% и 5,9%. Чаще всего прекращали лечение и уменьшали дозу в течение первых 3 месяцев лечения. Побочными реакциями, зачастую приводили к прекращению лечения или уменьшения дозы, были тошнота, анемия, рвота, нейтропения и усталость. Частота возникновения побочных реакций в форме анемии составила 22,8% (≥ 3-й степени за CTCAE, 7,4%).

Результаты, о которых сообщали пациентки (PRO), оценивали по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования (TOI) и общим баллом оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии (FACT-O). Никаких различий в результатах оценки между пациентками, которые применяли олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не обнаружено.

HER2-отрицательный метастатическим раком молочной железы с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 (gBRCA1 / 2)

OlympiAD (исследование D0819C00003)

Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминального мутациями гена BRCA1 / 2 (gBRCA1 / 2) изучали в рандомизированном открытом контролируемом исследовании III фазы (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациентов с задокументированной патогенной или подозреваемым патогенной герминального мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2: 1 и получали лекарственное средство Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или выбранную врачом химиотерапию (капецитабин, 42 %, ерибулин, 35%, или винорельбин, 17%) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациентов с мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «мириады» (Myriad). Пациентов стратификувалы за получением ранее курсов химиотерапии метастатического рака молочной железы (да / нет), гормон-рецептор-положительного и тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЗ), предыдущим применением препаратов платины для лечения рака молочной железы (да / нет). Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивали ослепленным методом в независимой центральной лаборатории (BICR) с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП-2, ЗВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и связанную со здоровьем качество жизни (HRQoL).

Пациентам должно было проводиться лечение антрациклином, если он не был противопоказан, и таксаны в составе (нео) адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-положительными (ER- и / или PgR-положительными) опухолями должны были получать хотя бы одну линию эндокринной терапии (адъювантной или терапию метастатического поражения), после которой у них быть прогрессирования заболевания, или у них должно было быть заболевания, что, по мнению их врача, не подвергалось эндокринной терапии. Предшествующая терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что во время лечения препаратами платины не было признаков прогрессирования болезни, и как (нео) присадка при условии, что последний раз лекарственное средство принимался не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Ранее получать лечение ингибитором PARP, в частности олапарибом, было запрещено.

Демографические данные и выходные характеристики в группах лечения, получали олапариб и лекарственное средство сравнения, были в целом сопоставимы (см. Таблицу 6).

Таблица 6

Демографические данные и выходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD

В группах, получавших исследуемый препарат и лекарственное средство сравнения, соответственно 0,5% и 8% пациентов получали следующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29% и 42% пациентов получали следующую терапию препаратами платины.

У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с теми, кто получал препарат сравнения, было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, которая была первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. Таблицу 7).

Таблица 7

Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании OlympiAD

ДИ - доверительный интервал; ВР - отношение рисков; HR + - гормон-рецептор-положительный рак;

ЧОО - частота объективного ответа; ОС - общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ВБП-2 - время ко второму прогрессирования или смерти; ТНРМЗ - трижды негативный рак молочной железы.

aЗа использования стратифицированного логрангового критерию.

bРетроспективний анализ.

cМедиана времени последующего наблюдения в цензурированных случаях составляла 25,3 месяца в группе, получавшей олапариб, и 26,3 месяца в группе, получавшей препарат сравнения.

dПидтверджени ответы (по результатам ослепленного оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксирована ПО или ЧО, повторно подтверждена визуализационные методом не менее чем через 4 недели после визита, во время которого ответ наблюдали впервые. Полный ответ была зафиксирована у 8% пациентов с опухолью, подвергалась измерению, в группе, получавшей олапариб, и в 1,5% пациентов в группе, = получала препарат сравнения. Частичный ответ имели 74/167 (44%) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21%) пациентов в группе, получавшей химиотерапию.

В подгруппе пациентов с ТНРМЗ подтверждена ЧОО составила 48% (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12% (4/33) в группе, получавшей препарат сравнения. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным раком подтверждена ЧОО составила 57% (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33% (11/33) в группе, получавшей препарат сравнения.

Результаты, полученные во всех сложившихся подгруппах пациентов, согласовывались между собой. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, чем у пациентов, получавших препарат сравнения, как в подгруппе с ТНРМЗ (отношение рисков (HR) 0,43; 95% ДИ: 0,29-0,63, n = 152), так и в подгруппе с гормон-рецептор-положительным раком (отношение рисков 0,82; 95% ДИ: 0,55-1,26, n = 150).

В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, у которых не было выявлено прогрессирование заболевания после неплатинового химиотерапии, медиана ВБП составила 8,3 месяца (95% ДИ: 3,1-16,7) в группе, получавшей олапариб (n = 22), и 2,8 месяца (95% ДИ: 1,4-4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n = 16). ВР было 0,54 (95% ДИ: 0,24-1,23). Однако количество пациентов слишком ограниченной, чтобы делать правильные выводы об эффективности лекарственного средства в этой подгруппе.

Были рандомизированы семь пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 - лекарственное средство сравнения). При анализе ВБП в 1 пациента в группе, получавшей олапариб, была подтверждена частичный ответ, который длился 9,7 месяца. В группе, получавшей препарат сравнения, подтвержденных ответов не было.

Анализ ЗВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапии метастатического рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: отношение рисков (ОР) было 0,45 (95% ДИ: 0,27-0,77), тогда как после проведения линий терапии ВР было более 1.

Дети

Европейским агентством по лекарственным средствам отменено требование обязательного уведомления о результатах исследований лекарственного средства Линпарза во всех подгруппах детской популяции при раке яичников (за исключением рабдомиосаркома и герминогенная опухолей) (о применении лекарственного средства детям см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика олапариба в лекарственной форме таблеток в дозе 300 мг характеризуется мнимым клиренсом из плазмы крови, близким к 7 л / ч, мнимым объемом распределения, близким к 158 л, и конечным периодом полувыведения составляет 15 часов. После введения повторных доз показатель AUC по накоплению лекарственного средства составил 1,8, ФК некоторой степени зависела от времени.

Абсорбция

После приема в лекарственной форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается. Медиана времени до достижения его максимальной концентрации в плазме крови после приема препарата составляет, как правило, 1,5 часа.

При приеме олапариба с пищей его абсорбция замедлялась (tmax увеличивался на 2,5 часа и Cmax уменьшалась примерно на 21%), но степень его абсорбции существенно не менялся (показатель AUC увеличивался на 8%). Итак, лекарственное средство Линпарза можно принимать во время приема пищи или в другое время (см. Раздел «Особенности применения»).

Распределение

Степень связывания олапарибу с белками плазмы крови in vitro составляет около 82% при концентрации 10 мкг / мл, близка к Cmax.

Степень связывания олапарибу с белками плазмы крови человека in vitro зависел от дозы. Его связана фракция была близка к 91% при концентрации 1 мкг / мл, уменьшаясь до 82% при концентрации 10 мкг / мл и 70% при концентрации 40 мкг / мл. В растворах очищенных белков фракция олапарибу, связанного с альбумином, была близка к 56% и не зависела от концентрации олапарибу. С помощью того же теста определили фракцию олапарибу, связанного альфа-1-кислым гликопротеином, что составляло 29% при концентрации 10 мкг / мл и уменьшалась при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro показано, что CYP3A4 / 5 представляют собой основные ферменты, которые отвечают за метаболизм олапарибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После приема пациентами меченого олапарибу (14C-) неизмененный олапариб, на который приходилась большее количество циркулирующей радиоактивной метки в плазме крови (70%), был основным компонентом, присутствующим как в моче, так и в кале (соответственно 15% и 6% дозы ). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, в дальнейшем испытывали глюкуроновой или серной конъюгации. В плазме крови, моче и кале было обнаружено в соответствии с 20, 37 и 20 метаболитов, на большинство из которых приходились <1% введенной дозы. Основными циркулирующими компонентами были пиперазин-3-ол с раскрытым циклом и два монооксигеновани метаболиты (на каждый из которых приходились около 10%). Один из монооксигенованих метаболитов также был основным метаболитом, присутствующим в экскретов (в моче и кале на него приходились соответственно 6% и 5% радиоактивности).

In vitro олапариб слабо ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоформы CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 либо не ингибировал их вовсе и не должен вызывать никакого клинически значимого часозалежного ингибирования любого из этих ферментов CYP. Олапариб ингибировал активность UGT1A1 in vitro, однако результаты моделирования с применением физиологически обоснованной фармакокинетического модели свидетельствуют о том, что этот эффект не является важным с клинической точки зрения. In vitro олапариб представляет собой субстрат ефлюксного белка-транспортера P-гликопротеина, однако маловероятно, чтобы это его свойство была клинически значимой (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro данные также свидетельствуют о том, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Выведение

После однократного введения меченого олапарибу (14C) около 86% введенной радиоактивности выводились в течение 7-дневного периода забора образцов, из которых около 44% выводились с мочой и около 42% - с калом. Материал в основном выводился в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

В популяционном анализе возраст пациентов, их пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов, принадлежащих к европеоидной расы, и пациентов японской национальности) не являлись значимыми ковариатамы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51-80 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 24%, а Cmax - на 15%. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуют коррекции дозы Линпарзы.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (с клиренсом креатинина 31-50 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC увеличивалась на 44%, а Cmax - на 26%. Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы лекарственного средства Линпарза (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Данных от пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени терминальной почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина <30 мл / мин)  имеет.

Нарушение функции печени

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класса А по шкале Чайлд - Пью) AUC увеличивалась на 15% и Cmax - на 13%, а у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класса по шкале Чайлд - Пью) AUC увеличивалась на 8% и Cmax уменьшалась на 13%. Пациенты с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуют коррекции дозы лекарственного средства Линпарза (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Безопасность и фармакокинетика лекарственного средства Линпарза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класса по шкале Чайлд - Пью) не изучали.

Рак яичников

Линпарза показана в качестве монотерапии для:

• поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA1 / 2 (герминального и / или соматической), в которых достигнута ответ (полная или частичная) после завершения первой линии химиотерапии с применением препаратов платины;
• поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, в которых ответ (полная или частичная) на химиотерапию с применением препаратов платины.

Рак молочной железы

Линпарза показана в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с герминального мутациями гена BRCA1 / 2, в которых HER2-отрицательный местно или метастатическим раком молочной железы. Пациентам ранее должно было проводиться лечение антрациклинами и таксанов в составе (нео) адъювантной терапии или терапии метастатического поражения, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (см. Раздел «Фармакологические»).

У пациентов с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы также быть прогрессирования заболевания во время или после проведения им предварительной эндокринной терапии, или они должны считаться, кому не подходит эндокринная терапия.

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапарибу в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами, в том числе со средствами, которые вызывают повреждения ДНК, свидетельствуют о потенцирование и продления миелосупрессивной токсичности препарата. Доза препарата Линпарза, рекомендованная в качестве монотерапии, не подходит для применения в комбинации с миелосупрессивными противораковыми лекарственными препаратами.

Комбинации олапарибу с вакцинами или иммуносупрессивными средствами не исследовали. Поэтому следует с осторожностью применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на олапариб

CYP3A4/5 является изоферментами, преимущественно отвечают за метаболический клиренс олапарибу. Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A, показало, что одновременное применение олапарибу вызывает рост средней Cmax олапарибу на 42% (90% ДИ: 33-52%), а средней AUC - на 170% (90% ДИ: 144-197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные (например эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) ингибиторы этого фермента одновременно с препаратом Линпарза (см. раздел «Особенности применения»). Если необходимо одновременно применить мощные или умеренные ингибиторы CYP3A, дозу Линпарза следует уменьшить. Дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 300 мг) в случае применения мощного ингибитора CYP3A или до 200 мг дважды в сутки (что равняется общей суточной дозе 400 мг) в случае применения умеренного ингибитора CYP3A (см . разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Также во время лечения Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP3A.

В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина (известный индуктор СYP3A) показано, что одновременное применение с олапарибом приводит к снижению средней Cmax олапарибу на 71% (90% ДИ: 76-67%), а среднего значения AUC - на 87% (90% ДИ: 89-84%). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого фермента (например фенитоина, рифампицина, рифапентин, карбамазепина, невирапина, фенобарбитала и препаратов зверобоя) с препаратом Линпарза не рекомендуется ввиду возможно существенное снижение эффективности препарата Линпарза. Величина влияния умеренных или мощных индукторов (например эфавиренца, рифабутина) на экспозицию олапарибу не установлена, поэтому одновременное применение Линпарза с этими лекарственными средствами также не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние олапарибу на другие лекарственные средства

Олапариб подавляет СYP3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP3A in vivo. Следовательно, необходимо с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узкими терапевтическими пределами (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) в комбинации с олапарибом. Для пациентов, которые одновременно принимают субстраты CYP3A с узкими терапевтическими пределами и олапариб, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP2B6 с высшим вероятностью будет индуцированный клинически значимого объема. Возможна способность олапарибу индуцировать CYP2C9, CYP2C19 и P-gp также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может вызывать снижение экспозиции к субстратов этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов в случае одновременного применения с олапарибом может снижаться (см. Раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

In vitro олапариб ингибирует ефлюксний транспортер Pgp (IC50 = 76 мкмоль), нельзя исключить клинически значимого взаимодействия олапарибу с субстратами Pgp (например с симвастатином, правастатином, дабигатран, дигоксином и колхицином). Для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

In vitro олапариб, как было доказано, является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен вызывать рост экспозиции субстратов BCRP (например метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например босентан, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина) и OCT2 (например креатинина сыворотки), OAT3 (например фуросемида и метотрексата), MATE1 (например метформина) и MATE2K (например метформина). В частности, следует с осторожностью применять олапариб в комбинации с любым статинами.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном

Проводилось клиническое исследование применения олапарибу в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенная взаимодействие с анастрозолом или летрозолом не отмечено, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапарибу на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не оказывает негативного влияния на фармакокинетику тамоксифена.

Гематологическая токсичность

На фоне применения препарата Линпарза были зарегистрированы случаи гематологической токсичности, выявлены клинически и/или по результатам лабораторных исследований, свидетельствующие об анемии, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопению - обычно легкой или умеренной степени тяжести (1 или 2 по Общими критериями терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применение препарата до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, количество тромбоцитов и нейтрофилов должны быть степени тяжести ≤ 1 по СТСАЕ). На начальном этапе рекомендуется сделать общий анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае гематологической токсичности тяжелой степени или развития зависимости от переливания крови применения Линпарзы следует прервать и провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после того, как применение препарата временно прекратили, рекомендуется сделать анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

МДС/острый миелоидный лейкоз

Частота случаев МДС/острого миелолейкоза (МДИ/ОМЛ) у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в клинических исследованиях, включая последующее наблюдение по продолжительности выживаемости составляла <1,5% и большинство случаев имели летальный исход. Длительность применения олапарибу пациентам, у которых развился МДС/ОМЛ, колебалась от <6 месяцев до> 2 лет. У всех пациентов имелись факторы, потенциально могли способствовать развитию МДС/ОМЛ; все они уже получали химиотерапию препаратами платины. Многие из них также получали другие средства, которые повреждают ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений полученные по носителей герминативной мутации гена 1 или 2 предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1/2). Частота случаев МДС/ОМЛ была аналогичной у пациентов с gBRCA1m и gBRCA2m (1,6% и 1,0% соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе онкологические заболевания или дисплазия костного мозга. Если в период применения Линпарзы подтверждается наличие МДС и/или ОМЛ, рекомендуется прекратить применение препарата Линпарза и предоставить пациенту соответствующее лечение.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, в <1,0% пациентов, получавших лечение препаратом Линпарза. В сообщениях не прослеживалось четкой клинической закономерности возникновения пневмонита, и у пациентов присутствовал ряд факторов, способствовавших развитию этого осложнения (онкологические заболевания и/или метастазы в легких, фоновая болезнь легких, курение в анамнезе и/или предыдущая химиотерапия и радиационная терапия). В случае появления новых или осложнения уже имеющихся симптомов со стороны дыхательных путей, таких как одышка, кашель и лихорадка, или отклонений на рентгенограмме органов грудной клетки применения Линпарзы следует прервать и немедленно начать обследование. Если подтверждается наличие пневмонита, нужно прекратить применение Линпарзы и предоставить больному соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия олапарибу (угнетение поле (АДФ-рибозы) полимеразы [PARP]) препарат Линпарза может вредно воздействовать на плод в случае применения в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб неблагоприятно влиял на эмбриофетальной выживаемость у крыс и вызывал значительные пороки развития плода при экспозициях, меньших тех, которые ожидаются при применении рекомендуемой для человека дозы 400 мг дважды в сутки.

Беременность/контрацепция

Препарат Линпарза не следует применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два вида надежных противозачаточных средств в течение периода терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняют друг друга.

Взаимодействия

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если необходимо одновременно применить мощный или умеренный ингибитор CYP3A, дозу Линпарза следует уменьшить (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с препаратом Линпарза мощных или умеренных индукторов CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже принимает препарат Линпарза и требует лечения мощным или умеренным индуктором CYP3А, врач должен учитывать, что эффективность препарата Линпарза в таком случае может быть значительно ниже (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время приема лекарственного средства или быть беременными до начала лечения. Перед началом лечения и регулярно в течение всего периода лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить тесты на беременность. Прежде чем начать терапию лекарственным средством Линпарза, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться двумя надежными методами контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата. Если выбранным методом контрацепции не будет воздержание от половых отношений, нужно пользоваться двумя надежными методами контрацепции (см. Раздел «Особенности применения»). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняют друг друга.

Поскольку нельзя исключать вероятность того, что олапариб способен снижать экспозицию субстратов CYP2C9, индуцируя этот фермент, эффективность некоторых гормональных контрацептивов при их одновременном применении с олапарибом может снижаться. Поэтому в период лечения следует рассмотреть возможность использования дополнительных негормональных методов контрацепции (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Женщинам с гормонозависимым раком нужно рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.

Методы контрацепции у мужчин

Выделяется олапариб или его метаболиты в семенную жидкость, неизвестно. В период терапии и в течение 3 месяцев с момента получения последней дозы лекарственного средства Линпарза во время полового акта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста пациенты мужского пола должны пользоваться презервативом. Женщины репродуктивного возраста - партнерши пациентов мужского пола также должны пользоваться высокоэффективным методом контрацепции (см. Раздел «Особенности применения»). В период терапии и в течение 3 месяцев с момента приема последней дозы лекарственного средства Линпарза пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдался токсическое воздействие на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные эффекты и эффекты, которые влияли на эмбриофетальной выживаемость у крыс при системных экспозициях лекарственного средства у беременных самок, были ниже, чем у человека при введении терапевтических доз. Данных о применении олапариба беременным женщинам нет, однако, учитывая механизм действия олапариба, препарат Линпарза нельзя применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не пользующиеся надежным методом контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца с момента приема последней дозы лекарственного средства (дополнительно о методах контрацепции и тесты на беременность см. в предыдущем разделе «Женщины, репродуктивного возраста / контрацепция у женщин»).

Кормление грудью

Исследований по проникновению олапарибу в грудное молоко у животных не проводили. Неизвестно, проникает олапариб или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая фармакологические свойства лекарственного средства Линпарза, его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказано (см. «Противопоказания»).

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных никакого влияния на оплодотворение не было, но наблюдался нежелательное воздействие на эмбриофетальной выживаемость.

Терапию лекарственным средством Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Выявление мутаций гена BRCA1 / 2

Перед назначением Линпарзы качестве препарата первой линии поддерживающей терапии эпителиального рака яичников (ЕРЯ), рака фаллопиевых труб (РФТ) или первичного перитонеального рака (ППР) высокой степени злокачественности у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозреваемые вредные герминального и / или соматические мутации гена предрасположенности к рака молочной железы (BRCA) 1 или 2 с помощью валидированного теста.

Перед применением препарата Линпарза для поддерживающей терапии рецидивирующего ЕРЯ, РФТ или ППР у пациентов с полной или частичной ответом на терапию с применением препаратов платины тест гена BRCA1 / 2 проводить не нужно.

В случае метастатического HER2-негативного рака молочной железы (где HER2 - это рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) с герминального мутацией гена предрасположенности к раку молочной железы (gBRCA1 / 2) перед назначением препарата Линпарза у пациентов должна быть подтверждена вредна или подозреваемая вредная мутация gBRCA1 / 2. Мутационный статус gBRCA1 / 2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидованисть тестов гена BRCA1 / 2 опухоли при раке молочной железы, пока нет.

Согласно местным установок нужно проводить генетические консультации пациентам, которые проходят тесты по выявлению мутаций гена BRCA1 / 2.

Дозы

Препарат Линпарза доступна в форме таблеток по 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза Линпарза - 300 мг (две таблетки по 150 мг) два раза в сутки, что эквивалентно суммарной суточной дозе 600 мг. Для уменьшения дозы можно принимать таблетки по 100 мг.

Пациентки с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, в которых достигнута ответ (полная или частичная) на химиотерапию с применением препаратов платины, должны начинать лечение препаратом Линпарза не позднее чем через 8 недель после приема препарата платины раз.

Продолжительность лечения

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA

Пациентки могут продолжать лечение до прогрессирования заболевания, обнаружится радиологическим методом, к возникновению неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 года лечения. Пациентки, у которых через 2 года лечения проявляться заболевания и которые, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могут продолжать получать лечение более 2 лет.

Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников

Пациенткам с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности рекомендуется продолжать лечение до тех пор, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлем токсический эффект.

HER2-отрицательный метастатическим раком молочной железы с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 (gBRCA1 / 2)

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Данных об эффективности или безопасности поддерживающей повторной терапии препаратом Линпарза после первого или последующего рецидива рака яичников или повторного лечения рака молочной железы нет (см. Раздел «Фармакологические»).

Важные отличия между дозировкой Линпарзы, таблеток, и Линпарзы, капсул

Препарат Линпарза, таблетки (по 100 мг и 150 мг), не должен применяться вместо препарата Линпарза, капсулы (по 50 мг). с дозировкой с точностью до миллиграмма из-за различий в дозировке и биодоступности каждой лекарственной формы. Поэтому следует соблюдать конкретных рекомендаций по дозировке каждой лекарственной формы.

Пропущенный прием

Если пациент пропустит прием препарата Линпарза, в следующий раз нужно принять обычную дозу в назначенное время.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Лечение может быть прекращено для контроля побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия. Возможно, дозу придется уменьшить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Дозу рекомендуется уменьшить до 250 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 500 мг).

Если будет необходимо еще уменьшить дозу, ее рекомендуется уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении ингибиторов CYP3A

Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств. Если будет необходимо сопутствующее введение сильного ингибитора C  

YP3A, дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 100 мг (одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг). Если будет необходимо сопутствующее введение умеренного ингибитора CYP3A, дозу Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции начальной дозы. Клинические данные о пациентах в возрасте от 75 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (с клиренсом креатинина 31-50 мл / мин) рекомендуемая доза Линпарза - 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг) (см. «Фармакокинетика»).

Препарат Линпарза могут принимать пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51-80 мл / мин) без коррекции дозы.

Линпарзу не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤ 30 мл / мин), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали. Препарат Линпарза можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек только в случае, когда польза будет преобладать риск. В этом случае пациент будет нуждаться тщательного мониторинга функции почек и побочных явлений.

Нарушение функции печени

Препарат Линпарза можно принимать пациентам с легкой и умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд - Пью) без коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»). Препарат Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд - Пью), поскольку в этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали.

Пациенты, которые не принадлежат к европеоидной расы

Клинические данные от пациентов, которые не принадлежат к европеоидной расе, ограничены. Однако коррекция дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, не измельчая, а не растворяя и не разделяя их на части. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать во время приема пищи или в другое время.

Резюме профиля безопасности.

На фоне монотерапии препаратом Линпарза обычно наблюдались легкие или умеренно тяжелые побочные реакции (1-го или 2-й степени за СТСАЕ), которые не требовали отмены препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях на фоне монотерапии препаратом Линпарза (≥ 10% пациентов), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, усталость, головная боль, дисгевзия, снижение аппетита, головокружение, кашель, одышка, анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лейкопения.

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Профиль безопасности основывается на объединенных данных 2351 пациента с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение препаратом Линпарза, что применялся в качестве монотерапии, в соответствии с показания в рекомендованной дозе.

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные в рамках клинических исследований на фоне монотерапии препаратом Линпарза, где экспозиция пациентов известна. Реакции указано по классам систем органов MedDRA в терминах, которым отдается предпочтение. В каждом классе системы органов побочные реакции, которые указаны сроками преимущественного использования, расположенные в порядке убывания частоты, а затем в порядке убывания тяжести. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3. Перечень побочных реакций

a Анемия включая сроки преимущественного использования: анемия, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов, эритропения и снижение гематокрита; нейтропения включая сроки преимущественного использования: нейтропения, гранулоцитопения, уменьшение количеству гранулоцитов и уменьшение количеству нейтрофилов, фебрильная нейтропения, инфекция на фоне нейтропении и сепсис на фоне нейтропении; тромбоцитопения включая сроки преимущественного использования: тромбоцитопения, уменьшение количеству тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов; лейкопения включая сроки преимущественного использования: лейкопения и уменьшение количества лейкоцитов лимфопения включая сроки преимущественного использования: лимфопения, снижение уровня лимфоцитов и снижение процента лимфоцитов; кашель включая сроки преимущественного использования: кашель и продуктивный кашель; сыпь включая сроки преимущественного использования: сыпь, кожная сыпь, генерализованная сыпь, макулярный сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, сыпь с зудом, эксфолиативный сыпь и генерализованная эритема гиперчувствительность включая сроки преимущественного использования: гиперчувствительность и чувствительность к препарату дерматит включая сроки преимущественного использования дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит.

* Как наблюдается в постмаркетинговых условиях.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие проявления гематологической токсичности обычно невысокой степени (степень 1 или 2 по СТСАЕ), однако были сообщения о случаях степени тяжести 3 и выше. Среди нежелательных реакций со степенью тяжести ≥3 за CTCAE, о которых сообщали в клинических исследованиях, наиболее частой была анемия. Медиана времени до первого проявления анемии составляла примерно 4 недели (примерно 7 недель для событий со степенью тяжести ≥ 3 за CTCAE). Корректирующие мероприятия при анемии включали прерывания применения, снижение дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы») и в случае целесообразности - гемотрансфузии. В исследовании 19 частота анемии составила 22,8% (со степенью тяжести ≥3 за CTCAE - 7,4%), частота прерывания применения, снижение дозы и отмены препарата в связи с анемией составляла 2,9%, 5,1 % и 0% соответственно; 16,2% пациентов, получавших олапариб, требовали проведения в течение лечения одной и более гемотрансфузий. Продемонстрирована наличие взаимосвязи экспозиция-ответ между олапарибом и случаями снижение уровня гемоглобина. В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от исходного значения со степенью тяжести ≥2 за CTCAE для гемоглобина составляла 23%, абсолютного количества нейтрофилов - 19%, тромбоцитов - 6%, лимфоцитов - 29% и лейкоцитов - 20% ( все% величины аппроксимированы).

Частота случаев увеличение среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения к превышению уровня ВМН составляла примерно 58%. После прекращения лечения показатели возвращались к норме без явных клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови, который следует повторять ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически после этого, чтобы выявить клинически значимые изменения какого-либо показателя в период лечения, которые могут потребовать прерывания терапии, снижение дозы и/или применения дополнительных лекарственных средств (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Другие данные лабораторных исследований

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей от исходного значения со степенью тяжести ≥2 за CTCAE для креатинина крови составляла примерно 11%. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании медиана повышения показателя составляла до 23% (изменение в процентах по сравнению с исходным значением), повышение оставалось стабильным во времени, а после прекращения лечения значение возвращались к исходному уровню без явных клинических последствий. В 90% пациентов начальные показатели креатинина отвечали степени тяжести 0 за СТСАЕ, в 10% - степени тяжести 1 по СТСАЕ.

Тошнота и рвота

О тошноте сообщали обычно очень рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первого месяца лечения Линпарза. О рвота сообщали рано, у большинства пациентов первые проявления наблюдались в течение первых двух месяцев лечения Линпарза. По тошноты и рвоты сообщали, что у большинства пациентов они интермиттирующий характер и их можно скорректировать прерыванием применения препарата, снижением его дозы и/или терапией антиэметическими средствами. Профилактическое применение антиэметическими терапии не обязательно.

Дети

Исследований при участии пациентов детского возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов

Данные о безопасности применения препарата пациентам неевропеоиднои расы ограничены.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакциях через нациоанльну систему отчетности.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.