Линебиотик раствор для инфузий по 2 мг/мл, 300 мл

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида;

другие составляющие: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкоза моногидрат, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный от светло-желтого до бесцветного цвета, однородный раствор.

Антибактериальные средства для системного использования. Код ATX J01X X08.

Общие свойства.

Линезолид – синтетическое антибактериальное лекарственное средство, относящееся к новому классу антимикробных средств – оксазолидинонов. Он проявляет активность in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно ингибирует синтез белков бактерий из-за уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S из субъединиц 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции). Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и по времени для отдельных видов, поэтому желательно учитывать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы.

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C group.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниям.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрестная резистентность.

Механизм действия линезолида отличается от других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных. Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Лекарственное средство содержит линезолид, являющийся биологически активным веществом и метаболизируется к неактивным производным.

Абсорбция.

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. Поэтому линезолид можно использовать перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от еды. Время до достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 часа и Cmax снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0‑¥, подобна в обоих случаях.

Распределение.

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Приблизительно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации лекарственного средства. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Концентрация линезолида определялась в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови – 0,55:1.

Метаболизм.

Линезолид метаболизируется преимущественно путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и гидроксиэтилглицина метаболита (В). Предполагается, что метаболит А появляется ферментативным методом, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение.

Непочечный клиренс составляет около 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы лекарственного средства обнаруживается в моче в виде линезолида, 40% – в виде метаболита В и 10% – в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что составляет чистую канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале почти не определяется, тогда как примерно 6% дозы лекарственного средства выявляется в кале в виде метаболита В и 3% – в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса этого лекарственного средства при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мысленный период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности, однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСНН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учесть целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда-Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печени тяжелой степени не оценивалась.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов при следующих состояниях:

• нозокомиальная пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae (линезолид;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или обнаружения грамотрицательного возбудителя следует немедленно приступить к специфической грамотрицательной терапии.

Известна повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту лекарственного средства. Линебиотик не следует применять пациентам, принимающим какие-либо лекарственные средства, подавляющие моноаминооксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема таких лекарственных средств. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Линебиотик не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приемом нижеупомянутых лекарственных средств:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, буфенепинор, доз, фенилпропаноламин), вазопрессори (эпинефрин, норепинефрин), допаминергические соединения(допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Необходимо прекратить кормление грудью в течение применения лекарственного средства (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО).

Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности линезолида было получено ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм. рт. ст. по сравнению с ростом на 11-15 мм.рт.ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм. рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм. рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы лекарственных средств, которые оказывают вазопрессорное воздействие, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими лекарственными средствами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт послерегистрационного применения: получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов. В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с насыщенными продуктами тирамина.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Лекарственные средства метаболизируются с помощью цитохрома P450.

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под влиянием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функции ни одного из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся СYP450.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучалось у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней), в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки). Рифампицин снижал Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) линезолида в среднем на 21% (90% ДИ 15, 27) и в среднем на 32% (90% ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5%. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения (если оно есть) этих результатов.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при их одновременном применении.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при их одновременном применении. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампицылином, стрептомицином.

Антиоксиданты.

При одновременном применении линезолида с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

Миелосупрессия.

Сообщалось о возникновении миелосупрессии (в том числе анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов во время применения линезолида. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с младшими пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим таким пациентам: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способны снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если при лечении линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо остановить. Исключение являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в послерегистрационном периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в послерегистрационном периоде. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями.

В процессе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост летальных исходов в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %)) 363 (16,0%). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были схожи (преимущественное соотношение 0,96; 95% ДИ 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95% ДИ: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался при лечении и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом получили грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колиты, связанные с применением антибиотиков.

При применении многих антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита. летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. В случае подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными средствами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение лекарственных средств, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз.

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо учесть пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий.

Линезолид ингибирует митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении лекарственного средства в течение более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение АД.

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как симпатомиметики. вазопрессоры (например, эпинефрин, норепинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром.

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как СИОС. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного лекарственного средства. После отмены серотонинергического препарата возможно симптоматика отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва.

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврите зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение Линебиотиком. Такие сообщения касались прежде всего пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает лекарственное средство в течение более чем рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатии при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными средствами для лечения туберкулеза.

Судороги.

Зафиксированы случаи судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы МАО.

Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратного действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения средствами, которые могут нести определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными продуктами тирамина.

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия.

Сообщения, полученные в послерегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратного действия, пациентам с сахарным диабетом, принимавших инсулин или пероральные гипогликемические лекарственные средства. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получавших инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентам с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции при применении линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства Линебиотик. Если появляются признаки и симптомы гипонатриемии и/или СНСАДГ, необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция.

Воздействие линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного с применением линезолида. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов.

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза больше теоретического риска (см. Способ применения и дозы).

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции.

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно ожидаемых у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания.

Безопасность и эффективность линезолида при его применении в течение более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества:

• 1 мл раствора содержит 45,7 мг (т.е. 13,7 г/300 мл) глюкозы, это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы;
• 1 мл раствора также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия, содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Беременность. Данные по применению лекарственного средства беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Есть потенциальный риск для человека. Линебиотик не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью во время применения лекарственного средства.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также клинического эффекта.

Рекомендации по продолжительности терапии, приведенные ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения – 28 дней.

Безопасность и эффективность применения линезолида дольше 28 дней не были изучены. Не требуется повышения рекомендованных доз или длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение пероральным линезолидом. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Рекомендации по дозировке согласно показаниям


†Новорожденные <7 дней.

Большинство недоношенных новорожденных < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей в возрасте до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на линезолид можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

‡ Используют линезолид в другой лекарственной форме с возможностью соответствующей дозировки.

Указания по применению.

Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать согласно действующим требованиям. Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30–120 мин.

Не следует добавлять другие лекарственные средства в этот раствор. При одновременном введении лекарственного средства линебиотик для внутривенных инфузий с другими лекарственными средствами каждое лекарственное средство следует вводить отдельно в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения линезолида следует промыть инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы. Поскольку примерно 30% дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 ч после введения лекарственного средства, пациентам, получавшим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. Фармакологические свойства. Фармакокинетика).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы (см. Фармакологические свойства. Фармакокинетика).

Применяют с первых дней жизни.

У детей от 1 недели до 12 лет применение лекарственного средства в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих лекарственное средство в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов в сутки, наблюдается более высокая системная экспозиция линезолида в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерная кумуляция лекарственного средства в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (в результате быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении лекарственного средства в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих линезолид в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как у взрослых пациентов при приеме лекарственного средства в той же дозе.

Симптомы. Не было зарегистрировано случаев передозировки.

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке показано симптоматическое лечение вместе с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30% принятой дозы лекарственного средства выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

Указанная информация основывается на доступных данных, полученных в процессе клинических исследований, во время которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Чаще всего сообщалось о диарее (8,4%), головной боли (6,5%), тошноте (6,3%) и рвоте (4,0%). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене лекарственного средства, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Приблизительно 3% пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных линезолидом побочных реакций. Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода линезолида на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как частота неизвестная, поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось в течение лечения, приведены ниже классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя установить частоту по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – вагинит; редко – антибиотика ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия*†; нечасто – лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко – панцитопения*; частота неизвестна – миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания: редко – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз*.

Со стороны психики: часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Со стороны органов зрения: нечасто – затуманенное зрение*; редко – дефект поля зрения*; частота неизвестна – зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного ощущения*, изменение цветовосприятия*.

Со стороны органов слуха: нечасто – звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия; нечасто – аритмия (тахикардия), транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто отклонение от норм показателей функциональных печеночных проб, увеличение уровня АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь; нечасто – крапивница, дерматит, чрезмерное потоотделение; частота неизвестна – буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангиоэдем, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто повышение азота мочевины крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко – вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, локализованная боль; нечасто – озноб, усталость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследование.

Биохимия: часто – повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или понижение хлоридов. Гематология: часто повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; редко – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

*См. См. раздел «Особенности применения».

**См. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0% пациентов отмечалась анемия. В программе с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (3 с 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требующего переливания крови, составило 9% (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15% (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней. Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратного действия, пациентам с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 300 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ВЕМ Илочь Сан. ве Тик. А.С.

Черкезкой Органайз Санай Белгези, Караагач Махалеси, Фатих Бульвари № 38 Капакли/Текирдак/Турция.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.