Леволим концентрат для раствора для инъекций по 2,5 мг/мл во флаконе по 5 мл, 1 шт.

действующее вещество: левосимендан;

1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана;

другие составляющие: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор практически без видимых частиц, от желтого до оранжево-желтого цвета.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Прочие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТХ С01С Х08.

Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярную релаксацию. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного воздействия на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в насыщенной дозе (3–24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0. По сравнению с плацебо, левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика левосимендана линейна в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг/кг/мин.

Деление. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значение степени связывания метаболита с белком составляет 39% и 42% соответственно.

Метаболизм. Левосимендан предпочтительно метаболизируется путем конъюгации к циклическим или N-ацетилированным цистеинилглициновым и цистеиновым конъюгатам. Приблизительно 5% дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой к активному метаболиту ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковыми у пациентов, уровень ацетилирования которых ниже. Однако это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

В системном кровообращении в больших количествах выявляются только два метаболита -OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, регулируемых N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинакова у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Вывод. Клиренс левосимендана составляет примерно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения – примерно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44% с фекалиями. Более 95% дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизмененного левосимендана (<0,05% дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются медленно и медленно выводятся. Пиковая концентрация метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с разной степенью нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобным у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендана может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена и площадь левосимендана, ограничивающаяся графиком «концентрация в плазме-час» (AUC) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170% выше у пациентов функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определено. В то время как OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализу, их клиренс низкий (примерно 8-23 мл/мин) и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низок.

Пациенты с нарушениями функции печени

Никаких различий в фармакокинетике или связывании левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печени (класс B по классификации Чайлда-Пью), за исключением того, что период полувыведения OR-1856 и OR-18 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений функции печени.

Дети

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (возраст от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения однократной дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил определить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребенка.

Непродолжительное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Левосимендан следует с осторожностью применять одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска артериальной гипотензии.

Левосимендан можно без потери эффективности применять пациентам, принимающим β-адреноблокаторы и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводит к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может привести к снижению систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует с осторожностью применять пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей АД или сердечного ритма, необходимо снизить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется не менее 24 часов после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, но в целом влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 ч после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение по крайней мере 4-5 дней после прекращения инфузии, пока снова не начнет повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть больше 5 дней, если длится снижение АД, но может быть и менее 5 дней, если состояние больного стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать Леволим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Доступны ограниченные данные по выведению активных метаболитов у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции печени или почек может привести к повышению концентрации метаболитов, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Следовательно, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому следует быть осторожными при применении пациентам с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию левосимендана следует проводить осторожно больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасной для жизни аритмией.

Пациентам с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, не связанной с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении следует оценивать для каждого отдельного пациента.

Левосимендан необходимо вводить с осторожностью и под внимательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии или в случае, когда препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Левосимендан необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмией, которые могут угрожать жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось.

Нет данных о применении левосимендана при таких нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Левосимендан содержит вспомогательное вещество 785 мг/мл этанола, поэтому применение данного лекарственного средства может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства беременным и кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Опалесценция/выпадение осадка при высокой концентрации

Учитывая имеющиеся данные из сообщений о медицинских ошибках в послерегистрационном периоде, в которых сообщалось об опалесценции и выпадении осадка после разведения левосимендана до более высокой концентрации, чем максимальная концентрация 0,05 мг/мл.

Левосимендан после разведения не должен превышать рекомендуемую концентрацию.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент сможет управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в том случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан в грудное молоко, женщинам, применяющим препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали токсическое влияние на репродукцию.

Левосимендан предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где необходимо оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Стерильный концентрат. Перед введением концентрат следует развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Леволим предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Дозу и длительность лечения определяют индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.

Лечение необходимо начать с насыщенной дозы 6-12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении насыщенной дозы или в течение 30-60 минут от момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно снизить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо с осторожностью назначать левосимендан пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Необходимо с осторожностью назначать Леволим пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. В ходе исследования REVIVE применялась самая низкая доза насыщения 6 мкг/кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для насыщенной дозы и поддерживающей дозы.

Таблица 1

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивали 5 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 2 приведены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для насыщенной дозы и поддерживающей дозы.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с лекарственным средством Леволим.

Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разбавления не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и сроки хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Левосимендан не рекомендуется применять для лечения детей (до 18 лет), поскольку опыт применения препарата этой возрастной категории пациентов ограничен.

Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В процессе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на левосимендан и корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 ч увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT.

При передозировке левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что в результате может оказать более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует удлинения периода наблюдения.

Приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.

Частота побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Нарушение обмена веществ и метаболизма

Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения

Реакции повышенной чувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования

Часто: понижение уровня гемоглобина.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о мерцании желудочков у пациентов, которым применяли левосимендан.

24 месяца.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 ч при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения, раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживайтесь. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл в стеклянном флаконе; по 1 стеклянному флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ООО "Фармидея".

Ул. Рупницу 4, Олайн, район Олайн, LV-2114, Латвия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.