Летрам таблетки по 1000 мг, 30 шт.

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка содержит леветирацетам 1000 мг;

другие составляющие: крахмал кукурузный, натрия кроскармелоза, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат;

пленочное покрытие: таблетки 1000 мг: Opadry II White 85F18422 [спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 1000 мг: белого цвета, продолговатой формы, с риской, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "Н" с одной стороны и "91" - с другой.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Действующее вещество леветирацетам является производной пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), которое по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+-каналы N-типа и снижения высвобождения Ca2+ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, индуцированных цинком и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками мозговой ткани грызунов. Этот участок связывания является синаптическим везикулярным белком 2А, участвующим в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют упорядоченность аффинности для связывания с синаптическим везикулярным белком 2А, что коррелирует с их противосудорожным действием на аудиогенной модели эпилепсии на мышах. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А способствует противоэпилептическому действию лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата как при парциальной, так и при генерализованной форме эпилепсии (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила наличие широкого спектра фармакологического профиля леветирацетама.

Леветирацетам является высокорастворимым проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль линейный и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. Изменений в клиренсе после многократного приема препарата не наблюдается. Доказательств наличия релевантных изменений, связанных с полом, расой или с суточным циклом, нет. Фармакокинетический профиль был сходным у здоровых добровольцев и у пациентов, больных эпилепсией.

В связи с полной и линейной абсорбцией уровень концентрации в плазме крови можно прогнозировать в зависимости от пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм (мг/кг) массы тела. Таким образом, необходимости в проведении мониторинга уровня концентрации леветирацетама в плазме крови нет.

Значительная корреляция между концентрацией в слюне и в плазме крови была обнаружена у взрослых и детей (показатель концентрации в плазме/слюне находился в диапазоне от 1 до 1,7 после приема таблеток и через 4 часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначительный. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита - ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй - в результате размыкания пирролидинового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В процессе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказал слабое влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызвал незначительную индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные о взаимодействии in vivo относительно пероральных противозачаточных средств, дигоксина и варфарина указывают на отсутствие значительной индукции ферментов in vivo. Поэтому взаимодействие лекарственного средства с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7 ± 1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выводилось почками (примерно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции дополнительно к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения возрастает примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени клиренс леветирацетама не менялся. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был сниженным более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция: дети в возрасте 4-12 лет

После приема разовой дозы препарата перорально (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный в соответствии с массой тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых, больных эпилепсией.

После повторного перорального приема препарата (от 20 до 60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (в возрасте от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Cmax наблюдалась через 0,5-1,0 ч после приема препарата. Cmax и площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял примерно 5 часов, видимый общий клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет, больных эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первичногенерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Противоэпилептические препараты

Домаркетинговые данные клинических исследований, проведенных с участием взрослых, указывают на то, что леветирацетам не влияет на уровень концентрации в сыворотке имеющихся противоэпилептических средств (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина и габапептина. ику леветирацетама.

Также нет очевидных доказательств клинически значимого взаимодействия лекарственных средств у детей, как и у взрослых, принимающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия препаратов у детей и подростков, больных эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет), подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом для перорального применения не влияла на концентрацию в сыворотке в стабильном состоянии при одновременном применении карбамазепина и валь. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама будет на 20% выше у детей, принимающих противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие ферменты. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) блокирует секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Зафиксировано, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации метотрексата в крови потенциально токсических уровней. Уровень метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно принимающих эти два лекарственных средства.

Пероральные контрацептивы. Другие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровень лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин со своей стороны не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном приеме осмотического слабительного макрогола с пероральной формой леветирацетама. Таким образом, макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Еда и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от еды, но скорость всасывания несколько снижена при приеме во время еды. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Лабораторные исследования крови

При введении леветирацетама обычно сначала наблюдаются редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения). Полный анализ клеток крови рекомендуется пациентам со значительной слабостью, лихорадкой, рецидивирующими инфекциями или нарушениями свертываемости крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид

Сообщали о случаях суицида, попытки суицида, суицидальных мыслей и поведения, которые наблюдались у пациентов, проходивших лечение с применением противоэпилептических препаратов (включая леветирацетам). Метаанализ результатов рандомизированных плацебоконтролируемых испытаний показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен.

В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения своему врачу.

Необычное или агрессивное поведение

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать по развитию психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. Относительно отмены лечения см. раздел «Способ применения и дозы».

Обострение приступов

Как и при применении других противоэпилептических лекарственных средств, применение леветирацетама изредка может увеличить частоту или тяжесть приступа. Об этом парадоксальный эффект чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения лекарственного средства или при уменьшении дозы. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за консультацией к их врачу в случае обострения эпилепсии.

Например, недостаточную эффективность лечения или обострение приступов наблюдали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями альфа-субъединицы потенциалзависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)

В течение постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT, пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и пациентам с соответствующими имеющимися заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети

Лекарственная форма в виде таблеток не приспособлена для приема младенцами и детьми в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные по детям не свидетельствуют о влиянии на развитие и половое созревание. Однако потенциальное влияние на умственные способности, рост, эндокринную систему, половое созревание в случае приема препарата детьми остается неизвестным.

Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств, нужно избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка.

По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, которые применяли леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение I триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (примерно 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в III триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический надзор за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Период кормления грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Таким образом, кормление грудью не рекомендовано. Однако, если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Фертильность

Во время исследований на животных влияния на фертильность выявлено не было. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Таблетки необходимо принимать перорально, запивая достаточным количеством воды, во время употребления пищи или между приемами пищи. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу распределяют на 2 одинаковых дозы.

Парциальные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, которую назначают в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу 250 мг 2 раза в сутки на основе оценки уменьшения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости лекарственного средства суточную дозу можно увеличить до максимальной 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 250 мг или 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2-4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Относительно коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. раздел «Дети».

Прекращение лечения

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более - уменьшать дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг - уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функционирования почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить клиренс креатинина (КК) в миллилитрах в минуту (мл/мин).

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по формуле:

                           [140 - возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = ----------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин)

                        72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

                                             КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м2) = --------------------------- × 1,73 × 1,73

                                       ППТ пациента (м2)

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям до 6 лет.

Оральный раствор леветирацетама следует применять младенцам от 1 месяца и детям до 6 лет.

Симптомы

При передозировке лекарственного средства наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, подавленность сознания; подавленность дыхательной функции и запятая.

Лечение

После острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т.ч. ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% основного метаболита).

Чаще сообщали о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головные боли, повышенная утомляемость и головокружение. Наводимый профиль побочных реакций основывается на обобщенном анализе данных плацебоконтролированных клинических испытаний по всем показаниям, в которых в общей сложности приняло участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются применением леветирацетама в расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом.

Профиль безопасности леветирацетама обычно похож в возрастных группах (взрослые и дети) по установленным показаниям эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях (у взрослых, подростков, детей и младенцев от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, указаны в таблице 3 по системам органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

По рецепту.

Hetero Labs Limited.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.