Леналидомид КРКА капсулы по 10 мг, 21 шт.

действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит леналидомида 10 мг в виде леналидомида гидрохлорида моногидрата;

другие составляющие: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, винная кислота, глицерол дибегенат;

оболочка гипромелозной капсулы: гипромелоза, вода очищенная, калия хлорид, каррагинан, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (кроме дозировки 5 мг), железа оксид красный (Е 172) (к 2 5 мг и 20 мг), железа оксид черный (Е 172) (кроме дозировки 2,5 мг, 5 мг и 20 мг), индигокармин (Е 132) (кроме дозировки 7,5 мг и 25 мг);

состав краски для отпечатка: шеллак, железа оксид черный (Е 172) (кроме дозировки 7,5 мг, 10 мг и 25 мг), повидон (только для дозировки 7,5 мг, 10 мг и 25 мг), титана диоксид (Е 171) (только для дозировки 7,5 мг, 10 и 25 мг).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсулы твердые по 10 мг: капсулы твердые с зеленой крышечкой и коричневым корпусом с отпечатком белого цвета 10, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого.

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты. Ленолидомид. Код ATX L04AX04.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца комплекса фермента ЕС в биквитинлигазы, в который входит белок 1 (DDB 1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), кулин 4 (CUL) . В гемопоэтических клетках леналидомид связывает цереблон для накопления субстратных белков Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквитированию и дальнейшему распаду, вследствие чего является прямая и токсичная.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз отдельных гемопоэтических клеток опухоли (включая плазматические клетки опухоли множественной миеломы (ММ) и опухолевые клетки фолликулярной лимфомы, такие как клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и природными клетками-киллерами (ПК), увеличивает количество ПК, Т-клеток и ПК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) Del (5q) леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза клеток Del (5q).

Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз опухоли в клетках фолликулярной лимфомы.

Механизм действия леналидомида также включает дополнительные активности, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина гемопоэтическими стволовыми клетками CD34+, а также угнетает секрецию прозапальных. опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина (IЛ-6) моноцитами.

Молекула леналидомида содержит асимметричный атом углерода, поэтому это химическое вещество может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+)-энантиомеров. Леналидомид производят как рацемическую смесь. В общем, леналидомид лучше растворим в органических растворителях, но проявляет наибольшую растворимость в буферном 0,1 н растворе HCI.

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами натощак леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-2,0 ч после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация/время (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Многократные дозы не вызывают заметного накопления лекарственного средства. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно. Одновременное применение с жирной и высококалорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень всасывания, что приводит к примерно 20% уменьшению AUC и 50% снижению Сmax в плазме крови. Однако в опорных регистрационных исследованиях при участии пациентов с ММ и МДС, в которых устанавливали эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство применяли независимо от употребления пищи. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от еды.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что показатель перорального всасывания леналидомида одинаков среди пациентов с ММ, МДС и мантийноклеточной лимфомой (МКБ).

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы крови низкое у пациентов с ММ и здоровых добровольцев и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид имеется в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут и не обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел раздел. ).

Биотрансформация и выведение

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что леналидомид не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Это позволяет предположить, что применение леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими ферменты цитохрома Р450, маловероятно будет иметь своим следствием метаболическое взаимодействие лекарственных средств у человека.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6, CYP2El, СУР3А или UGTlAl. Следовательно, маловероятно, что леналидомид влечет за собой любое клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов. Исследования in vitro указывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной врачебной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических АТ полипептида-транспортера органических аніонів lBl (OATPlBl), транспортеров органических катионов (ОСТ) OCTl и ОСТ2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (МАТЕ) MATEl (НОСТ) и ОСТН и ОСТ2

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на насос, экспортирующий желчные кислоты человека (ВSЕР), BCRP, MRP2, OATl, ОАТ3, OATPlBl, ОАТР1В3 и ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится с мочой. У лиц с нормальной функцией почек выведение почками в общем клиренсе составляет 90%; с калом выводится 4% леналидомида.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% выведенной дозы. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения имеет в определенной степени активный характер.

При применении в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и 3-5 часов у пациентов с ММ, МДС или ГКБ.

Пациенты пожилого возраста

Не проводили специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, который охватывал пациентов в возрасте 39-85 лет, было установлено, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность ухудшения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно; рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали у лиц с почечной недостаточностью, не вызванной злокачественным новообразованием. В этом исследовании были использованы два метода для классификации функции почек: клиренс креатинина мочи, измеренный в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что общий клиренс леналидомида снижается пропорционально со снижением функции почек (< 50 мл/мин), следствием чего является повышение AUC. AUC повышалась приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз в лиц с умеренными нарушениями функции почек, тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, в сравнении с группой, что состояло из лиц с нормальной функции почек. Период полувыведения леналидомида повышался приблизительно с 3,5 часов в лиц с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до более чем 9 часов в лиц с пониженной функцией. почек не изменяло пероральную абсорбцию леналидомида. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек Сmax была одинаковой. функции почек указано в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, охватывающего пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин - от > 1 до ≤ 1,5 х верхний предел нормы (ВМН) или АСТ > ВМН печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови) Нет доступных данных о пациентах с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Другие индивидуальные факторы

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (ММ, МДС или ГКБ) не имеют клинически значимого влияния на клиренслен.

Множественная миелома (ММ)

Леналидомид КРКА как монотерапия показан для поддерживающей терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была проведена трансплантация аутологических стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид КРКА в комбинации с дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном (см. раздел «Способ применения и дозы») показан для лечения взрослых пациентов с ранее не трансплантации.

Леналидомид КРКА в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов из ММ, получивших, по крайней мере, одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Леналидомид КРКА показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска возникновения МДС, связанных с цитогенетической аномалией в виде изолированной делеции 5q, когда неприемлемые.

Мантийноклеточная лимфома (МКБ)

Леналидомид КРКА как монотерапия показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой (см. раздел «Особенности применения»).

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Леналидомид КРКА в комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов, ранее получавших лечение фолликулярной лимфомы (стадия 1-3а).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Период беременности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией, за исключением случаев, когда соблюдены все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы ). «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью».

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например лекарственные средства для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получаемыми леналидомидом в комби. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцировал СУР1А2, СУР2В6, СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4/5. Поэтому при применении только леналидомида не ожидается индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон – слабый или умеренный индуктор СУРЗА4, он также может влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать уменьшение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения леналидомидом. Следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомида не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон – это слабый или умеренный индуктор ферментов; его влияние на варфарин неизвестно. При лечении рекомендовано тщательно контролировать концентрацию варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг один раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14% из 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%]. Неизвестно, является ли эффект другим при клиническом применении (высшие дозы леналидомида и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение разовой или многократной дозы дексаметазона (40 мг один раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомида (25 мг один раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

In vitro леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг дважды в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лена5. Одновременное применение леналиндомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии нужно ознакомиться с соответствующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Предостережения относительно беременности

Леналидомид - это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, имеющего выраженное тератогенное действие, вызывает тяжелые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные тем, которые были получены ранее при применении у этих животных талидомида (см. раздел «Побочные реакции»). В случае применения леналидомида в период беременности ожидается тератогенное действие леналидомида у человека.

Требование соблюдения всех требований Программы предотвращения беременности распространяется на всех пациенток с сохраненной репродуктивной функцией, если только имеются убедительные доказательства ее отсутствия.

Критерии для определения сохраненной репродуктивной функции

Пациентка или партнерша мужчины-пациента считается способной к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя 6 один из нижеуказанных критериев:

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие онкотерапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);
• преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное врачом-гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофоректомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип ХY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинами с сохраненной репродуктивной функцией противопоказано, если не выполняются все указанные ниже условия:

• она осознает ожидаемое тератогенное действие препарата Леналидомид КРКА на плод;
• она понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после завершения лечения леналидомидом; 
• женщина способна к деторождению, даже в случае аменореи, придерживается всех рекомендаций относительно эффективных методов контрацепции;
• она способна придерживаться эффективных мер контрацепции;
• она знает и осознает возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения в больницу в случае подозрения на беременность;
• она понимает необходимость немедленного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность; 
• она осознает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной стерилизации путем трубной окклюзии;
• она подтверждает, что понимает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением леналидомида.

Результаты фармакокинетических исследований леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид имеется в семенной жидкости в предельно низких концентрациях; у здоровых мужчин препарат уже не обнаруживается в семенной жидкости через 3 дня после прекращения лечения. В качестве меры предосторожности и, учитывая особые группы пациентов с длительным периодом выведения, например с почечной недостаточностью, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям:

• осознают ожидаемый тератогенный риск в случае полового контакта с беременной женщиной или женщиной с сохраненной репродуктивной функцией;
• понимают необходимость использования презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной с сохраненной репродуктивной функцией, которая не использует других эффективных методов контрацепции (даже если мужчине сделали вазектомию), в период лечения и в течение 7 дней после перерыва в лечении/завершения лечения;
• осознают, что если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после прекращения, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу и что рекомендуется направить партнершу пациента к врачу, который специализируется или имеет опыт по тератологии, для оценки рисков препарата для плода и получения рекомендаций.

Врач, который назначает лечение препаратом Леналидомид КРКА женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должен убедиться в том, что:

• пациентка придерживается условий Программы предотвращения беременности, в частности получить подтверждение того, что она должным образом осознает ситуацию;
• пациентка признала условия, указанные выше.

Контрацепция

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом и даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь те пациентки, которые полностью воздерживаются от половых контактов в течение всего указанного срока, что подтверждается ежемесячно. Если пациентка не подобрала эффективного метода контрацепции, нужно направить ее к врачу, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам контрацепции, чтобы можно было начать ее использовать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

• контрацептивный имплантат;
• внутриматочная система (ВМС), высвобождающая левоноргестрел;
• депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;
• стерилизация путем трубной окклюзии;
• половые контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости;
• средства, ингибирующие овуляцию, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные оральные контрацептивы пациенткам с ММ, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, применяющих монотерапию леналидомидом (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контрацептивные имплантаты и ВМС, высвобождающие левоноргестрел связаны с повышенным риском инфицирования во время установки и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Следует рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков, в частности пациенткам с нейтропенией.

Использование ВМС, выводящих медь обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время установки и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должны выполнять по указаниям врача в соответствии с нижеуказанной методикой все женщины с сохраненной репродуктивной функцией, включая тех, кто постоянно и полностью воздерживается от половых контактов. В идеале тестирование на беременность, выписывание рецепта и выдача лекарственного средства пациентке должны происходить в тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должна состояться в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность под наблюдением врача надо проводить во время консультации, на которой назначается леналидомид, или за 3 дня до визита к врачу, после того, как пациентка использовала эффективную контрацепцию в течение не менее 4 недель. Результаты теста должны подтвердить, что пациентка не беременна на момент начала лечения леналидомидом.

Дальнейшее наблюдение и завершение лечения

Тест на беременность под наблюдением врача нужно выполнять повторно по меньшей мере каждые 4 недели, в том числе по крайней мере через 4 недели после терапии, за исключением пациенток с подтвержденной стерилизацией путем трубной окклюзии. Такие тесты на ваптюсть выполняют в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к врачу.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам. Неиспользованный препарат нужно вернуть в медицинское учреждение после завершения лечения для безопасной утилизации. Пациенты не могут быть донорами крови, семенной жидкости или спермы во время лечения (включая прерывание приема препарата) и по меньшей мере в течение 7 дней после прекращения приема леналидомида.

Чтобы достать капсулу из блистера и готовя ее к приему пациентом, медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру или капсуле (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения на это лекарственное средство должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления предостережения относительно ожидаемой тератогенности леналидомида, рекомендации применять контрацепцию перед началом терапии и разъяснения пациентам необходимости проведения тестов на беременность.

Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола об ожидаемом тератогенном действии леналидомида и строгие меры по предупреждению беременности в соответствии с Программой предотвращения беременности, а также обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом в соответствии с внедренной национальной системой карточек пациентов. Национальную систему контролируемой выдачи этого препарата было внедрено в сотрудничестве с национальным компетентным органом власти каждой страны. Система контролируемой выдачи препарата охватывает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения в пределах страны за использованием препарата по показаниям, не указанным в инструкции по медицинскому применению. В идеале тестирование на беременность, выписывание рецепта и выдача лекарственного средства пациентке должны происходить в тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Другие особенности применения

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, в частности у лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. За состоянием пациентов с известными факторами риска, в частности тромбозы в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать, а также принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что отмечается в меньшей степени при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в виде монотерапии было связано с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной аптерии), чем у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинированной терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции» ).

У пациентов с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечают повышение риска артериальной тромбоэмболии (в основном инфаркта миокарда и инсульта), что наблюдалось в меньшей степени при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у таких пациентов, получающих леналидомид в виде комбинированной терапии.
Следовательно, нужно тщательно наблюдать за пациентами, имеющими в анамнезе факторы риска тромбоэмболии, в том числе тромбозы. Необходимо принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Риск тромбообразования может также повышать сопутствующая терапия эритропоэтическими средствами или тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Следовательно, эритропоэтические лекарственные средства, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозамисная терапия), следует с осторожностью назначать пациентам с ММ, которые принимают леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина, выше 12 г/дл, предусматривает прекращение терапии эритропоэтическими лекарственными средствами.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациентов нужно предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решение о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после тщательной оценки основных индивидуальных факторов риска у пациента.

Если у пациента возникает тромбоэмболия, надо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболическим явлением, будут устранены, можно снова начать лечение леналидомидом в начальной дозе, в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту необходимо продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

У пациентов, получавших леналидомид, были зарегистрированы случаи легочной гипертензии, несколько - с летальным исходом. Перед началом и в период терапии леналидомидом пациентов надо обследовать относительно признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным дозолимитирующих токсических эффектов леналидомида относятся нейтропения и тромбоцитопения. В начале терапии и в течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, уровня тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, а в дальнейшем проводить анализ ежемесячно для определения возникновения цитопений. У пациентов с МКЛ такой контроль надо осуществлять каждые 2 недели во время циклов 3 и 4, а потом - в начале каждого цикла. При ФЛ этот развернутый анализ крови нужно проводить еженедельно в течение первых 3 недель цикла 1 (28 дней), каждые 2 недели во время циклов 2-4, а затем в начале каждого цикла после этого. Может потребоваться прервать лечение и/или снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры.

Рекомендуется осуществлять тщательный контроль со стороны врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции» Геморрагические расстройства).

Необходимо с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

Впервые диагностированная множественная миелома (УДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом 

В исследовании CALGB 100104 к побочным реакциям относились явления, которые были зарегистрированы после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления из периода поддерживающей терапии. Во втором анализе выявляли явления, произошедшие после начала поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировали только в период поддерживающей терапии.

Всего в двух исследованиях, где поддерживающую терапию леналидомидом оценивали у пациентов с УДММ, перенесших ТАСК, нейтропения 4 степени тяжести была отмечена с более высокой частотой в [16, 1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Нейтропения, которая возникла на фоне лечения, и приводила к прекращению применения леналидомида, была зарегистрирована соответственно в 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали с одинаковой частотой в группах, где принимали поддерживающую терапию леналидомидом, по сравнению с группами плацебо (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры; может потребоваться перерыв в лечении и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследованиях, где оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК, тромбоцитопению 3-4 степени наблюдали с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую терапию леналидомидом, по сравнению с группами плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Рекомендуется осуществлять тщательный контроль врачом и пациентами за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовым кровотечением, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции», Геморрагические расстройства).

УДММ: пациенты, которые не подлежат ТАСК и получают леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропению 4 степени было зарегистрировано с меньшей частотой в группе комбинации леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (RVd) по сравнению с группой сравнения Rd (2,7% против 5,9%). В группах RVd и Rd частота фебрильной нейтропении 4 степени была похожей (0,0% против 0,4%). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры; может потребоваться перерыв в лечении и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота тромбоцитопении 3-4 степени была выше в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

УДММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и применяют леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропению 4 степени было зарегистрировано реже в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 четырехнедельных циклов] в сравнении с 15% в группе комбинации мелфалан/преднизон/талидомид) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0,6% в Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизова/талидомида) (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопению 3 или 4 степени наблюдали реже в группах Rd и Rdl 8, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с медфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических испытаниях пациентов с УДММ связана с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе комбинации мелфалан/преднизон/леналидомид, после которой идут пациенты, получающие леналидомид [MPR+R] и комбинацию мелфалан/преднизон/леналидомид, и далее идут пациенты, получающие плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,8 % среди пациентов в группе комбинации МРр+р) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1,7% среди пациентов групп MPR + R / МНР + p по сравнению с 0,0% у пациентов групп МРр + р) (см. Раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (40,4% у пациентов групп MPR + R / МНР + p по сравнению с 13,7% среди пациентов групп МРр + р) (см. Раздел «Побочные реакции»).

ММ: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, получивших по крайней мере одну линию терапии, связана с высокой частотой нейтропении 4 степени (5,1% у пациентов, получавших леналидомид /дексаметазон по сравнению с 0,6% среди пациентов, принимавших плацебо /дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени было зарегистрировано нечасто (0,6% у пациентов, получавших леналидомид /дексаметазон по сравнению с 0,0% среди пациентов, принимавших плацебо /дексаметазон) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (соответственно 9,9% и 1,4% среди пациентов, получавших леналидомид /дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших плацебо /дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

МДС

Лечение леналидомидом у пациентов с МДС связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени и тромбоцитопении в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

МКЛ

Лечение леналидомидом пациентов с МКЛ связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени по сравнению с пациентами в контрольной группе (см. раздел «Побочные реакции»).

ФЛ

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ связана с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3-4 степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны щитовидной железы

Зафиксированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется провести оптимальный контроль сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется осуществлять контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Периферическая нейропатия

Леналидомид- это структурный аналог талидомида, что, как известно, вызывает тяжелую периферическую нейропатию. Не наблюдали увеличения частоты периферической нейропатии при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном, или монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида для лечения УДММ.

Комбинация леналидомида с внутривенным бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с ММ связана с более высокой частотой периферической нейропатии. При подкожном введении бортезомиба частота была ниже. Для получения дополнительной информации см. раздел «Побочные реакции» и инструкцию для медицинского применения бортезомиба.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизуса опухоли (СЛП)

3 учитывая антинеопластическую активность леналидомида могут возникать осложнения СЛП. Во время лечения леналидомидом сообщали о случаях СЛП, в том числе летальные (см. раздел «Побочные реакции»). Самый высокий риск возникновения СЛП и реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку перед началом лечения. Таким больным назначать леналидомид следует с осторожностью.

За этими пациентами нужно тщательно наблюдать, особенно во время первого цикла или при повышении дозы; также нужно соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Пациенты с высоким значением Международного прогностического индекса при мантийноклеточной лимфоме (ММПI) на момент постановки диагноза или генерализованным заболеванием (по крайней мере один очаг размером ≥7 см в наибольшем диаметре) на начальном уровне могут быть в группе риска развития риска реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобными прогрессированию заболевания. В исследованиях MCL-002 и MCL-001 пациенты, у которых развились реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени, получали для лечения симптомов кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решение о применении терапевтических мер при таких реакциях следует принимать после тщательной клинической оценки состояния конкретного пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть похожими на прогрессирование заболевания. Для лечения симптомов пациенты с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решение о применении терапевтических мер при таких реакциях следует принимать после тщательной клинической оценки состояния конкретного пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг СЛП. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛП в дополнение к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Опухолевая нагрузка

Мантийноклеточная лимфома

Леналидомид не рекомендован для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 в целом было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти; в группе леналидомида было зарегистрировано 16/81 (20 %) ранних смертей, а в контрольной группе-2/28 (7 %). В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %).

Побочные реакции

В исследовании MCL-002 в группе леналидомида 11/81 (14 %) у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой прекратили лечение во время первого цикла лечения против 1/28 (4 %) лиц в контрольной группе. В группе леналидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были побочные реакции, 7 /11 (64 %).

Поэтому за пациентами с высокой опухолевой нагрузкой нужно тщательно наблюдать на случай возникновения побочных реакций, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Информация о корректировке дозы в случае возникновения таких реакций содержится в разделе «Способ применения и дозы». Высокая опухолевая нагрузка определялась как по меньшей мере один опухолевый очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага размером ≥3 см каждый.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

У пациентов, которые применяли леналидомид, были зафиксированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенсона-Джонсона (ССД), токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны проинформировать пациентов о признаках и симптомах этих реакций, в случае развития которых пациентам следует немедленно обращаться к врачу. В случае возникновения ангионевротического отека, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрения на развитие ССД, ТЭН или DRESS надо прекратить применение леналидомида. В случае возникновения других видов кожных реакций, в зависимости от их серьезности, стоит рассмотреть необходимость перерыва в применении или отмены леналидомида. Пациенты, у которых ранее при лечении талидомидом были аллергические реакции, должны находиться под тщательным контролем, поскольку в научной литературе есть сообщения о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе были тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Второе первичное злокачественное новообразование (ДПЗН)

В клинических испытаниях было отмечено более высокую частоту возникновения второго первичного злокачественного новообразования (ДПЗН) среди пациентов с миеломой, ранее получавших лечение комбинацией леналидомид/дексаметазон (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ДПЗН охватывали базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ДПЗН были злокачественными солидными опухолями.

В клинических испытаниях среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не подлежащих трансплантации, было отмечено увеличение в 4,9 раза частоты гематологических ДПЗН (случаи острой миелоидной лейкемии (ОМЛ), МДС) у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном до прогрессирования заболевания (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с теми, кто принимал мелфалан в комбинации с преднизоном (0,36 на 100 человеко-лет).

У пациентов, принимавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизоном, наблюдалось увеличение в 2,12 раза частоты солидноопухолевых ДПЗН (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с больными, принимавшими мелфалан в комбинации с преднизоном (0,74 на 100 человеко-лет).

Среди пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания или в течение 18 месяцев частота гематологических ДПЗН (0,16 на 100 человеко-лет) не была выше по сравнению с пациентами, которые применяли талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет).

Среди пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания или в течение 18 месяцев, наблюдалось повышение в 1,3 раза частоты солидных опухолей ДПЗН (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, которые применяли талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с УДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологических ДПЗН составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота солидноопухолевых ДПЗН равнялась 0,21-1,04 на 100 человеко-лет.

Повышенный риск возникновения ДПЗН, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте УДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца изучен, надо помнить о нем, планируя применение леналидомида при таких условиях.

Частота гематологических злокачественных новообразований (чаще всего это ГМЛ, МДС и В-клеточные злокачественные новообразования, в частности лимфома Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0, 58 на 100 человеко-уроков для групп плацебо (1,02 на 100 человеко-уроков для пациентов, принимавших леналидомид после Т АСК и 0,60 на 100 человеко-уроков для пациентов, которые не принимали леналидомид после ТАСК). Частота солидноопухолевых ВЗН составляла 1,36 на 100 человеко-уроков для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-уроков для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-уроков для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-уроков для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

На риск развития гематологических ДПЗН стоит учитывать перед назначением леналидомида или в комбинации с мелфаланом, или сразу после высокой дозы мелфалана и ТАСК. Используя стандартные диагностические методы врачи должны как до, так и в течение лечения, тщательно обследовать больных на случай выявления ДПЗН, и проводить лечение в соответствии с показаниями.

Прогрессирование до острой миелоидной лейкемии при МДС низкого- и среднего-1 степени

Кариотип

Исходные показатели, включая комплексную цитогенетику, связаны с прогрессированием до острой миелоидной лейкемии (ОМЛ) у лиц, зависящих от переливания крови и имеющих генетическую аномалию Del (5q). В объединенном анализе двух клинических испытаний леналидомида при МДС с низким - или средним-1 уровнем риска у лиц с комплексной цитогенетикой был самый высокий расчетный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ГМЛ (38,6 %). У пациентов с изолированной аномалией Del (5q) этот показатель составлял 13,8 % по сравнению с 17,3 % для пациентов с делецией (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение польза/риск леналидомида, когда МДС связан с аномалией Del (5q) и комплексной цитогенетикой, не известно.

Статус ТР53

Мутация ТР53 присутствует у 20-25 % пациентов с МДС низкого риска, имеющих аномалию делецией (5q), и связана с более высоким риском прогрессирования до острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). В ретроспективном анализе клинического испытания леналидомида при МДС низкого или среднего-1 риска (MDS-004) расчетная 2-летняя частота прогрессирования до ГМЛ составляла 27, 5% среди пациентов с положительным результатом иммуногистохимического (ИГХ) исследования экспрессии белка р53 (1% пороговый уровень сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимического оценивания белка р53 как косвенного показателя статуса мутации ТР53) и 3,6% у пациентов с отрицательным ИГХ-р53 (р = 0,0038) (см. раздел «Побочные реакции»).

Развитие других злокачественных новообразований при МКЛ

ГМЛ, В-клеточные злокачественные опухоли и немеланомный рак кожи (НМРШ) являются идентифицированными рисками при МКЛ.

Второе первичное злокачественное, новообразование при фолликулярной лимфоме

В исследовании с участием пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (ИНХЛ), в которое были включены пациенты с фолликулярной лимфомой, не наблюдалось повышения риска ДПЗН в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ДПЗН, как АГЛ, равнялась 0,29 на 100 человеко-лет в сравнении с 0,29 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Общая частота гематологических и солидноопухолевых ДПЗН (исключительно с НМРШ) составляла 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб в сравнении с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб со средним периодом последующего наблюдения: до 30,59 месяца (диапазон: 0,6-50,9 месяца).

НМРШ представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак.

Врачам нужно следить за пациентами на случай развития ДПЗН. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ДПЗН.

Расстройства функции печени

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, включая летальные случаи. Сообщали о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой гепатотоксичности, вызванной препаратом, не известны, хотя в некоторых случаях факторами риска может быть имеющееся в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Были зафиксированы случаи отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, которые были обычно бессимптомными и возвращались к норме после прекращения лечения. После возвращения параметров к исходному уровню можно рассмотреть возможность продолжения применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание достижения в плазме крови уровней, которые могут повысить риск гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Рекомендован мониторинг функции печени, в частности когда имеется или была в анамнезе вирусная инфекция печени, или когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые связаны с нарушениями функции печени.

Инфекция, с нейтропенией или без нейтропении

Пациенты с ММ склонны к инфекциям, в частности к пневмонии. Частота инфекций была выше при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем с МПТ (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с У ДММ, которые не подлежат трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо среди пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК. Инфекции ≥ 3 степени возникали в контексте нейтропении у менее чем одной трети пациентов. Нужно внимательно наблюдать за пациентами с известными факторами риска возникновения инфекций. В этом случае пациентам следует советовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, повышение температуры и др.), чтобы вовремя начать лечение и уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших леналидомид, были отмечены случаи реактивации вируса, в частности серьезные случаи реактивации оперизующего герпеса или вируса гепатита В.

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальный исход.

Следствием некоторых случаев реактивации опоясывающего герпеса были диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, что требует временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения надлежащей противовирусной терапии.

Иногда регистрировали случаи реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В. Некоторые из этих случаев прогрессировали до острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и назначение надлежащей противовирусной терапии. Перед началом применения леналидомида необходимо установить статус вируса гепатита В пациента. Пациентам с положительным результатом анализа на вирус гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Надо с осторожностью применять леналидомид у пациентов, предварительно инфицированных гепатитом В, в частности у пациентов, которые являются анти-НВс положительными, но HBsAg отрицательными. Во время лечения нужно внимательно наблюдать за этими пациентами на случай возникновения признаков и симптомов активного гепатита В.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомида были отмечены случаи ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. ПМЛ регистрировали в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдалась чаще у пациентов, которые сопутствующе применяли дексаметазон или предварительно применяли иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует осуществлять регулярный контроль состояния пациентов и учитывать ПМЛ, проводя дифференциальную диагностику у пациентов с возникновением новых или ухудшением уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего супруга/супругу или лиц, которые за ними ухаживают, о своей терапии, поскольку близкие могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мазка и анализе спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (ВДК) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с исследованием на ВДК. Отрицательный результат ПЦР-анализа на ВДК не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданными, если нельзя установить альтернативный диагноз.

В случае подозрения на ПМЛ дальнейшее применение препарата надо приостановить до исключения ПМЛ. Если подтвержден диагноз ПМЛ, лечение леналидомидом нужно отменить и больше не назначать препарат.

Пациенты с УДММ

Более высокую частоту непереносимости наблюдали (побочные явления 3 или 4 степени, серьезные побочные явления, прекращение лечения) у пациентов в возрасте > 75 лет, стадией III по Международной системе стадирования (ISS), с функциональным состоянием пациента по шкале ECOG ≤ 2 или клиренсом креатинина (КК) < 60 мл/мин, когда леналидомид применяли в комбинации. Нужно тщательно оценивать пациентов относительно их способности переносить леналидомид в комбинации, учитывая возраст, стадией III по ISS, функциональное состояние пациента по шкале ECOG ≤ 2 или КК <60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Катаракта

Частота катаракты была выше у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендовано регулярный мой мониторинг зрения.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При применении леналидомида сообщали об усталости, головокружении, сонливости, вертиго и нечетком зрении. Поэтому при управлении автотранспортом или другими механизмами пациентам рекомендуется быть осторожными.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины с сохраненной репродуктиной функцией/контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Если у женщины, применяющей леналидомид, диагностирована беременность, необходимо прекратить терапию леналидомидом, а пациентку следует направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии для оценки рисков и получения. В случае, если у женщины, которая является половым партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, устанавливают беременность, нужно направить партнершу пациента к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в терапии для оценки.

Леналидомид имеется в семенной жидкости в предельно низких концентрациях в период лечения и не определяется в семенной жидкости через 3 дня после прекращения применения у здоровых субъектов. Как мера пресечения, ввиду возможного снижения скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов, например у пациентов с нарушениями функции почек, все пациенты мужского пола, которые принимают ленивидидом. при остановке приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если его половым партнером является беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка.

У обезьян леналидомид вызывал пороки развития, подобные описанным в талидомиде. Поскольку ожидается тератогенный эффект, леналидомид противопоказан в период беременности. (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли леналидомид с грудным молоком, поэтому в период лечения леналидомидом кормление грудью нужно прекратить.

Фертильность

Исследование фертильности у крыс с дозами леналидомида до 500 мг/кг (примерно в 200-500 раз больше соответствующих доз, рекомендованных для человека (25 мг и 10 мг), на основе фертильность и не вызывали родительской токсичности.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

Дозу следует изменять на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения».

При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсических эффектов 3-4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется изменить дозу в процессе лечения или возобновления терапии.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациента факторов роста.

Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если с момента пропущенного приема препарата прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, однако следует принять следующую дозу в обычное время следующего дня.

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома (УДММ)

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, не подлежащих трансплантации

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютная количество нейтрофилов (АКН) составляет < 1,0 х 109/л и/или уровень тромбоцитов < 50 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендованная доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования заболевания или развития непереносимости лекарственного средства.

Поэтапное снижение дозы

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Отсутствует конкретный опыт лечения передозировки леналидомидом, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния одноразовой дозы некоторые пациенты получали. В этих исследованиях токсические эффекты, которые ограничивали дозу, были исключительно гематологическими. При передозировке рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

УДММ: леналидомидом пациенту, которым был проведен ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом

Для определения побочных реакций в исследовании CALGB 100104 использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1 – это случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/проведение ТАСК, а также о побочных реакциях в течение поддерживающей терапии. Второй анализ, который выявил случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, продемонстрировал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем фактически наблюдалось в течение периода поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировали только в период поддерживающей терапии.

Серьезными побочными реакциями, которые регистрировали чаще (≥ 5%) во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были:

• в исследовании IFM 2005-02 – пневмония (10,6 %, комбинированный срок);
• в исследовании CALGB 100104- легочная инфекция (9,4% (9,4% после начала поддерживающей терапии).

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, которые отмечали чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,8 %), броне (38,9%), назофарингит (34,8%), судороги мышц (33,4%), лейкопения (31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения 23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и лихорадка (20,5%).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдали чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0 % (71,9 %) тромбоцитопения (72,3% (61,6%)), диарея (54,5% [46,4%), сыпь (31,7% [25,0%]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%) [26,8 % ]), усталость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21,0% (13,8%)).

УДММ: национальные, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезолмибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции, которые чаще (≥ 5%) регистрировали при приеме леналидомида в комбинации с в/в бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении леналидома. такой:

• артериальная гипотензия (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%)

Побочные реакции, которые чаще наблюдали при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном были такие: усталость (73,7 %), нейро тромбоцитопения (57,6%), запоров (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

УДММ: национальные, не подлежащие трансплаптации и применяющие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными побочными реакциями, которые регистрировали чаще (≥ 5%) во время терапии леналидомидом в комбинации с пониженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфалана, преднизона:

• пневмония (9,8%);
• почечная недостаточность (включая острую форму) (6,3 %).

Побочными реакциями, как чаще наблюдали во время терапии Rd и Rd18, чем во время МПТ, были: диарея (45,5%), усталость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28, 2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%) и судороги мышц (20,5%).

УДММ: национальные, не подлежащие трансплаптации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Серьезными побочными реакциями, которые наблюдали чаще (⩾ 5 % ) во время терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или мелфаланомом плацебо (MPR+p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (МРр+р), были:

• фебрильная нейтропения (6,0%);
• анемия (5,3%).

Побочными реакциями, которые чаще отмечали во время терапии MPR+R или MPR+p, чем во время МРр+р, были: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%) лейкопения (38,8 %), закреп (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферический отек (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ: пациенты, получившие приемлемую одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III 353 пациента из ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 пациент получал комбинацию плацебо/дексаметазон.

Наиболее серьезными побочными реакциями при применении комбнации леналидомид/дексаметазон, в сравнении с плацебо/дексаметазон были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, которые чаще наблюдали при применении комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон в объединенных клинических испытаниях за участи пациентов с множественной миеломой (ММ-009 и ММ-010), были: усталость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), судороги мышц (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Общий профиль безопасности леналидомида основан на данных одного исследования фазы II и одной фазы III с участием 286 пациентов с МДС. В исследовании фазы II все 148 пациентов применяли леналидомид. В течение двойного слепого этапа исследования фазы III 69 пациентов получали 5 мг леналидомида, остальные 69 пациентов получали 10 мг леналидомида и 67 пациентов получали плацебо. Большинство побочных реакций возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения 3-4 степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании фазы III наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), диарея (34,8 %) (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), усталость (18,1 %) и судороги мышц (16,7 %).

Мантийноклеточная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с ГКБ основывается на данных, полученных от 254 пациентов из рандомизированного, контролируемого исследования фазы 2 MCL-002.

Кроме того, в таблицу 3 были включены побочные реакции по поддерживающему исследованию MCL-001. В исследовании MCL-002 наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, которые чаще регистрировали (с разницей не менее 2 процентных пункта) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были следующие:

• нейтропения (3,6%);
• легочная эмболия (3,6 %);
• диарея (3,6%).

В исследовании MCL-002 наиболее распространенными побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (2 %), закреп (17,4%), гипертермия (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

В исследовании MCL-002 было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в ​​начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, 16/81 (20%) случаев ранней смерти в группе леналидомида и 2/28 (7%) случаев ранней смерти в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%).

Во время 1-го цикла лечения в группе леналидомида терапия была отменена у 11/81 (14%) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4%) в контрольной группе. В группе леналидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были побочные явления, 7/11 (64%). Высокая опухолевая нагрузка определялась как минимум один опухолевый очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага размером ≥3 см каждый.

Фолликулярная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ранее леченными фолликулярными лимфомами основывается на данных, полученных от 294 пациентов из рандомизированного контролируемого исследования0. Кроме того, в таблицу 5 были включены побочные реакции по поддерживающему исследованию NHL-008.

В исследовании NHL-007H наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были:

• фебрильная нейтропения (2,7%);
• легочная эмболия (2,7%);
• пневмония (2,7%).

В исследовании NHL-007 наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: (разница частот между группами составляла по меньшей мере 2%) были нейтропные %), лейкопения (28,8 %), запоров (21,9 %), кашель (21,9 %) и усталость (21,9 %).

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, регистрировавшиеся у пациентов, леченных леналидомидом, представлены по классам систем органов и частоте. В каждой категории частоты побочные реакции представлены по уменьшению серьезности. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции включены в соответствующие категории в таблице, приведенной ниже в соответствии с самой распространенной побочной реакцией в любом из опорных клинических испытаний.

Сводная таблица побочных реакций при монотерапии леналидомидом у пациентов с ММ.

Данные нижеследующей таблицы были получены в ходе исследований УГСМ среди пациентов, которым было проведено ТАСК и получали дальнейшую поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировали в соответствии с длительной продолжительностью лечения в группах терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирование заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в опорных клинических исследованиях применения леналидомида у пациентов с ММ.

Таблица 1 Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических испытаний у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом



оо Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с УГСМ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

⌃ Описание выбранных побочных реакций см. в раздел «Побочные реакции»

о Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ММ, лечившихся леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

+ Касается только серьезных побочных реакций на препарат.

* Случаи плоскоклеточного рака кожи зарегистрированы в клинических испытаниях у ранее леченных пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

** Случаи плоскоклеточной карциномы кожи были зарегистрированы в клинических испытаниях у пациентов с УДММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

Сводная таблица побочных реакций при применении леналидомида как монотерапия

Нижеследующие таблицы основываются на данных, собранных в ходе опорных исследований монотерапии леналидомидом при МДС и ГКБ.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с МДС, леченных леналидомидом


⌃ Описание выбранных побочных реакций см. в раздел «Побочные реакции»

о Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные при клинических испытаниях среди пациентов с МДС.

～Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении МДС в клинических испытаниях фазы III; однако они не были расценены как побочные реакции 3-4 степени тяжести.

Алгоритм, применяемый для включения побочных реакций в инструкцию для медицинского применения: Все побочные реакции, обнаруженные с использованием алгоритма исследования фазы III, включенные в инструкцию для медицинского применения лекарственного средства. Для этих побочных реакций была выполнена дополнительная проверка частоты побочных реакций, зарегистрированных с помощью алгоритма исследования фазы II, и, если частота побочных реакций в исследовании фазы II была выше, чем в исследовании. для медицинского применения с частотой, с которой йога наблюдали в исследовании фазы II.

Алгоритм, применяемый при МДС:

Исследование фазы III при участии пациентов с МДС (двойная слепая в популяции для оценки безопасности применения препарата, разница между группами леналидомида 5/10 мг и плацебо по начальной схеме дозировки, наблюдается по меньшей мере у участника).

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения, у 2:5% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 2% разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

Все серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% различия в частоте между группами леналидомида и плацебо.

Исследование фазы II при участии пациентов с МДС

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения в 2:5% пациентов, принимавших леналидомид.

Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид.

Все серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид.

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с ГКБ, получавших леналидомид


⌃Описание выбранных побочных реакций. в раздел «Побочные реакции»

о Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с ГКБ. Алгоритм, применяемый для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, которые были зафиксированы среди пациентов с ГКБ:

Исследования-фазы II с участием пациентов с ГКБ

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения, у 5% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 2% различия в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% различия в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

Все серьезные побочные явления, возникающие на фоне лечения у 1% пациентов принимавших на леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

Одногрупповое исследование-фазы II с участием пациентов с ГКБ

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения у 5% пациентов, принимавших леналидомид. Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения в 2 или более человек.

Все серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения в 2 или более человек.

Заведена таблица побочных реакций. зарегистрированных во время применения леналидомида в составе комбинированной терапии при ФЛ

Данные нижеследующей таблицы были получены при опорных исследованиях (NHL-007 и NHL-008) применения леналидомида в комбинации с ритуксимабом пациентами с ФЛ.

Таблица 5: Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с ФЛ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом


⌃ Описание выбранных побочных реакций см. в раздел «Побочные реакции».

Алгоритм, применяемый для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, зафиксированных среди пациентов с ФЛ:

Контролируемое испытание фазы III:

Побочные реакции в исследовании NНL-007: все побочные реакции, возникшие на фоне лечения у ⩾ 5,0 % участников в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и по меньшей мере на 2,0 сравнение с контрольной группой (популяция для оценки безопасности препарата).

Побочные реакции 3-4 степени в исследовании NНL-007: Все побочные реакции 3-4 степени, возникшие на фоне лечения в не менее чем 1,0 % участников в группе комбинации 1 большая частота в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности препарата)

Серьезные побочные реакции в исследовании NНL-007: Все серьезные побочные реакции, возникшие на фоне лечения в не менее 1,0% участников в группе комбинации леналидомид/ритусимаб группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности препарата)

Одногрупповое испытание фазы III при участии пациентов с ФЛ:

Побочные реакции в исследовании NНL-008: Все побочные реакции, возникшие на фоне лечения у ⩾ 5,0 % участников.

Побочные реакции 3-4 степени в исследовании NНL-008: Все побочные реакции 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у ⩾ 1,0 % участников.

Серьезные побочные реакции в исследовании NНL-008: Все серьезные побочные реакции, возникшие на фоне лечения у ⩾ 1,0 % участников

⌃ Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные при клинических испытаниях среди пациентов с ФЛ.

+ Касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство.

* Сыпь охватывает такие преимущественные сроки, как сыпь и макулопапулезная сыпь

** Лейкопения охватывает такие преимущественные сроки, как лейкопения и уменьшение уровня лейкоцитов

***Лимфопения охватывает такие предпочтительные сроки, как лимфопения и уменьшение уровня лимфоцитов

Заведена таблица побочных реакций, зарегистрированных в послерегистрационный период

В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным в опорных клинических испытаниях, при применении леналидомида в послерегистрационный период были получены данные, указанные в нижеприведенной таблице.

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в послереестрационный период у пациентов, получавших леналидомид


⌃ Описание выбранных побочных реакций см. в разделе «Побочные реакции»

Описание выбранных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, приводит к тяжелым нарушениям внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные тем, которые были получены ранее при применении у этих животных талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»). При применении леналидомида в период беременности ожидается тератогенное действие леналидомида у людей.

Нейтропения и тромбоцитопения

УДММ: пациенты, которым проведено ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом

В сравнении с плацебо применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (32,1 % прети 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддержания. 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Побочные явления нейтропении, возникшие на фоне лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, зарегистрированы соответственно у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов. 2005-02. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали с одинаковой частотой в группах, где принимали поддерживающую терапию леналидомидом по сравнению с группами плацебо (0,4% до 0,5% до 0,5% против 0,5% против 0,5% против 0,5% исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02, соответственно).

В сравнении с плацебо применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после 100104 и 13,0% против 2,9% в IFM 2005-02, соответственно).

УДММ; пациенты. которые не подлежат трансплантации и получают леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 в группе комбинации RVd частота возникновения нейтропении 4 степени была ниже, чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%). По сравнению с группой Rd в группе RVd наблюдали более высокую частоту фебрильной нейтропении 4 степени (0,0% против 0,4%).

Частота тромбоцитопении 3-4 степени была выше в группе RVd, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с дексаметазоном

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с УДММ связано с более низкой частотой нейтропении 4 степени (8,5 % при применении схемы Rd и Rdl 8 в сравнении со схемой М4Т1. регистрировали нечасто (0,6% при применении схем Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в группе МРТ).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связано с более низкой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (8, 1 % при применении схем Rd и Rd1н). %).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и реднизоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с УДММ связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % при применении схем MPR+R/МPR+p) в сравнении с 7% . Наблюдали более высокую частоту фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% при применении схем MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% при применении схемы МРр+р). Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с УДММ связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (40,4 % при применении схем MPR+R/MPR+p) в поре (13,7%).

ММ: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (5,1 % среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон в пор. пациентов, получающих комбинацию плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени регистрировали нечасто (0,6% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% среди пациентов, получающих комбинацию).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (соответственно 9,9% и 1,4% среди пациентов, применяющих комбинацию. сравнения с 2,3% и 0,0% среди пациентов, получающих комбинацию плацебо/дексаметазон).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применение леналидомида связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (в исследовании фазы III случаи нейтропении 3-4 степени было зарегистрировано в 74,6% среди принимавших пациентов, по сравнению с 14,9 % пациентов, получавших плацебо). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-4 степени отмечали у 2,2 % пациентов, принимавших леналидомид, в сравнении получали плацебо. Применение леналидомида связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (3 7% среди пациентов, принимающих леналидомид, по сравнению с 1,5% среди пациентов, получающих плацебо).

Пациенты с ГКБ

У пациентов с ГКБ применение леналидомида связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (в исследовании фазы II случаи нейтропении 3-4 степени было зарегистрировано у 43,7% пациентов, получавших 33,7% среди пациентов в контрольной группе). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-4 степени наблюдали у 6,0% пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.

Пациенты с ФЛ

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при ФЛ связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (50,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 2 принимали плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3-4 степени были обратимы путем временного прерывания лечения, уменьшения дозы и/или поддерживающей терапии с помощью факторов роста. Кроме того, фебрильную нейтропению регистрировали нечасто (2,7% среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7% среди пациентов, получавших комбинацию).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (1,4 % среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 0%. плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) связан с применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и меньшей степенью у пациентов, получающих леналидомизон в комби у пациентов с ММ, МДС и ГКБ, принимающих леналидомид как монотерапию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у ​​таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у тех, у которых имелись факторы риска.

Геморрагические расстройства

Геморрагические расстройства перечислены по нескольким классам системы органов: со стороны крови и лимфатической системы, со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); со стороны почек и мочевыводящей системы (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

У пациентов, применявших леналидомид, были зафиксированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая ССЭС, ТЭН. В научной литературе есть сообщения о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе были тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Второе первичное злокачественное новообразование

В клинических исследованиях пациентов, которые раньше получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, второе первичное злокачественное новообразование было, главным образом, базоклеточные.

Острая миелоидная лейкемия (ГМЛ)

Множественная меелома

Случаи ГМЛ отмечали в клинических испытаниях при участии пациентов с УДММ, получавших терапию леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема ВДМ/ТАСК (см. раздел «Особо»). Такое повышение не наблюдалось в клинических испытаниях препарата у пациентов с УДММ, которые получали леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, в сравнении с применением талидомида в комбина.

Миелодиспластические синдромы

Выходные показатели, включая комплексную цитогенетику и мутацию ТР53, связаны с прогрессированием к острой миелоидной лейкемии (ГМЛ) в лиц, зависящих от переливания крови и имеющих генетическую аномалиюОл(i). У пациентов с изолированной аномалией Del (5q) расчетный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ГМЛ составил 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией (5q) и одной дополнительной 3 пациентов со сложным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического испытания леналидомида при МДС расчетная 2-летняя частота прогрессирования к ГМЛ составляла 27,5% среди пациентов с положительным результатом ИГХ исследования экспрессии белка р53 и 3,6% у пациентов с отрицательным IГХ-р53 (р=0,0038). У пациентов с положительным ИГХ-р53 наблюдали более низкий показатель прогрессирования к ГМЛ среди пациентов, которые достигали ответа отсутствия потребности в трансфузиях (11,1 %) по сравнению с теми, кто не достигал такой (3),4.

Нарушение функции печени

В послерегистрационный период были зарегистрированы следующие побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (обе - потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный.

Рабдомиолиз

В редких случаях регистрировали рабдомиолиз; в некоторых из них, когда леналидомид применяли со статинами.

Со стороны щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения», Со стороны щитовидной железы).

Реакция транзиторного улучшения клинических проявлений опухоли и синдромом лизиса опухоли (СЛП)

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, леченных леналидомидом, выявляли реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев произошло во время первого цикла терапии; все из них были оценены как связанные с лечением, большинство случаев были 1-2 степени. Пациенты с высоким ММПИ на момент постановки диагноза или массивным поражением (по крайней мере, одна опухоль ⩾ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск такой побочной реакции. В исследовании MCL-002 СЛП было зарегистрировано у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% участников возникала Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; все случаи были 1-2 степени, и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений возникло во время первого цикла терапии. В исследовании MCL-001 не было зарегистрировано случаев СЛП (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании NHL-007 реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли была зарегистрирована у 19/146 (13,0 %) пациентов в группе комбинации леналидомид/ритуксим4 в сравнении пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство случаев реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (18 из 19), зарегистрированных в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб, возникли во время первых двух циклов терапии. У одного пациента с ФЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб был зарегистрирован случай реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3 степени; в группе плацебо/ритуксимаб не отмечали этой побочной реакции. В исследовании NHL-008 у 7/177 (4,0%) пациентов с ФЛ наблюдали реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; (3 случая 1 степени, 4 - 2 степени тяжести); 1 случай был признан серьезным. В исследовании NHL-007 СЛП было зарегистрировано у 2 пациентов с ФЛ (1,4%) в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и ни у одного пациента с ФЛ в группе плацебо/ритуксимаб, как и не было зарегистрировано-4. В исследовании NHL-008 СЛП возник у 1 пациента с ФЛ (0,6%). Это единичное событие было признано серьезной побочной реакцией 3 степени. В исследовании NHL-007 ни одному пациенту не пришлось прекращать терапию комбинацией леналидомид/ритуксимаб из-за реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли или СЛП.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

При лечении леналидомидом регистрировали случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и иметь летальный исход.

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Для лекарственного средства не требуются особые условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 твердых капсул в блистере; по 3 блистера в коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., новое место.

Шмарьєшка цеста 6, 8501 Новое место, Словения.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.