Лекокса капсулы по 200 мг, 30 шт.

действующее вещество: целекоксиб;

1 твердая капсула содержит целекоксиба 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармелоза; повидон; спирт изопропиловый; магния стеарат;

капсулы по 200 мг: капсула (титан диоксид (E 171), желатин).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №0, непрозрачные, крышечка и корпус белого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код ATX M01A H01.

Механизм деяния.

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является массивным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Воздействие на тромбоциты.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или продление времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости.

Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в толстой части восходящей петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов.

Абсорбция.

После перорального применения максимальный уровень целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 часа. При приеме натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальный уровень целекоксиба в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. раздел «Влияние еды»). Исследование абсолютной биодоступности целекоксиба не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в таблице1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

 

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

Воздействие употребления пищи.

При применении целекоксиба с пищей с высоким содержанием жиров Cmax наблюдались с задержкой примерно на 1–2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении целекоксиба натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с его низкой растворимостью в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению его концентрации в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от еды. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, времени достижения максимальной концентрации (Tmax) или периода полувыведения (t1/2) (см. «Способ применения и дозы»).

Деление.

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.

Метаболизм.

Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется посредством CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция.

Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного вещества выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы целекоксиба, меченного радиоизотопом, примерно 57% дозы выводилось с калом и 27% – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость целекоксиба удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет примерно 11 часов в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет примерно 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ревматоидного артрита ревматоидного препарата в первенстве. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (некорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 кг и 25 кг клиренс будет меньше на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела >25 кг , что наблюдалось во время клинического исследования, в котором было продемонстрировано не меньшую эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела <10 кг не проводили, также не проводили исследование продолжительностью более 24 недель.

Пациенты разных рас.

Учитывая результаты мета-анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендованную суточную дозу целекоксиба следует уменьшить примерно на 50% при применении пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс по классификации Чайлда-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек.

Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

Ацетилсалициловая кислота.

При применении НПВС с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВС не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВС с ацетилсалициловой кислотой указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Препараты лития.

В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг/2 раза. с теми, кто применял только препарат лития (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P4502C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прочие лекарственные средства.

Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий.

Фармакогеномика.

У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3–7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В процессе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксином. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба 2 раза в сутки, 600 мг ибупрофена 3 раза в сутки или 375 мг напроксена 2 раза в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя летальные случаи из-за сердечно-сосудистых заболеваний (включая летальные случаи от кровоизлияний) Инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация у группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеперечисленных препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составила 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в сутки произошло в сравнительно небольшой части от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION не приемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе. 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвертый месяц после применения целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в сутки среднесуточное значение систолического артериального давления снижалось на 0,3 мм рт. ст., тогда как после применения ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение артериального систолического давления повышалось на 3,7 мм рт. ст. и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницы в 1,8 мм рт. ст. (р=0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз.

При одновременном применении целекоксиба и антикоагулянтов повышается риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих средств отдельно. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечение. Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВС повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВС в виде монотерапии.

В случае одновременного применения целекоксиба с антикоагулянтами (например, с варфарином), антитромбоцитарными лекарственными средствами (например, с ацетилсалициловой кислотой), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИЗЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВС отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны пищеварительного тракта по сравнению с применением НПВС отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100–3 мг).

Обычно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах не рекомендуется из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не следует применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к ОПН. . Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг АД, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня АД.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует мониторинг возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять должное количество жидкости. В начале лечения и периодически после этого необходимо проводить оценку функции почек.

Диуретики.

Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода целекоксиба на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВС могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациента относительно признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.

Доказано, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и удлинению его t1/2. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты лития.

НПВС вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития увеличивалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг состояния пациентов по признакам токсического действия лития.

Метотрексат.

При одновременном применении с НПВС повышается токсичность метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. При одновременном применении следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно токсичности метотрексата.

Циклоспорин.

При одновременном применении с целекоксибом повышается нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по признакам нарушения функции почек.

Другие НПВС, салицилаты.

При одновременном применении целекоксиба с другими НПВС или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышается риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрекседы.

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа может повышаться риск связанного с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует проводить мониторинг признаков миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким t1/2 (например диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВС, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дни после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9.

Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. При одновременном применении целекоксиба с лекарственными средствами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазолом), может усиливаться уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как при одновременном применении с индукторами CYP2C9 (например, с рифампином) может снижаться эффективность целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба одновременно с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого целекоксиба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2D6 (например, с атомоксетином), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция его дозировки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды.

При одновременном применении целекоксиба с кортикостероидами может повышаться риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по признакам кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Риск сердечно-сосудистых тромботических явлений.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобен всем НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении целекоксиба в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целек дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таким. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел Фармакодинамика).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВС следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана-Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки составили 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Применение при хирургической операции по аортокоронарному шунтированию.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВС для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена ​​повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов после инфаркта миокарда.

В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применявшие НПВС в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине. начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВС. Хо ч абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВС, сохраняется.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации.

НПВС, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, применявших целекоксиб или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при лечении НПВС сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших целекоксиб в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших целекоксиб в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВС, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВС, включают более длительную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или СИЗЗС, курение. и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода целекоксиба на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВС:

• применять низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВС одновременно;
• избегать применения лекарственного средства пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС);
• постоянно наблюдать признаки и симптомы образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВС;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно приступить к обследованию и лечению и прекратить применение лекарственного средства до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует проводить более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Риск гепатотоксичности.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы (ВМН)) было зарегистрировано приблизительно у 1% пациентов, применявших НПВС, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в 3 раза выше ВМН) может наблюдаться приблизительно у 15% пациентов, применяющих НПВС, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение ВМН от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составило 6% у пациентов, применявших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом приблизительно у 0,2% пациентов, применявших целекоксиб, и у 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровня АЛТ и АСТ.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь), применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Риск артериальной гипертензии.

Применение НПВС, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует проводить мониторинг АД.

Риск сердечной недостаточности и отеков.

Результаты совместного мета-анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВС продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные препараты. , и у пациентов, применявших неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью НПВС повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного). , ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Риск нефротоксичности.

Длительное применение НПВС приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВС может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживание, гиповолемия, сердечная недостаточность, дисфункция печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВС обычно сопровождается возвращением к состоянию, которое наблюдалось до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Воздействие целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией в течение лечения следует проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения лекарственного средства пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над нарушением функции почек. Если лекарственное средство применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Риск гиперкалиемии.

Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВС, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически гипоальдостероническим состоянием.

Риск анафилактических реакций.

Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВС, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за получением неотложной медицинской помощи.

Риск обострения бронхиальной астмы, связанный с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, включающую хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении лекарственного средства пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует проводить мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Риск серьезных кожных реакций.

Целекоксиб может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализоз. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Лекарственное средство противопоказано для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВС (см. раздел «Противопоказания»).

Риск преждевременного закрытия артериального протока плода.

Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВС, в том числе целекоксиба, у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

 

Риск гематологической токсичности.

У пациентов, применяющих НПВС, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении лекарственного средства имеются признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВС, в том числе целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и ИЗОС могут повышать этот риск. При применении лекарственного средства следует проводить мониторинг таких пациентов по поводу появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировка воспаления и повышенной температуры.

Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных исследований.

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих НПВС, в том числе целекоксиб, в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдалось у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВС. Клиническая значимость этого уклонения от нормы не была установлена.

Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Поскольку во время применение целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, во время применения лекарственного средства следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать симптомы.

Воздействие на фертильность.

Исходя из того, что механизм действия НПВС (в том числе целекоксиба) опосредован простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВС, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВС, в том числе целекоксиба, у женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование на предмет бесплодия.

 

Оговорки, связанные со вспомогательными веществами.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственными редкими формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически свободно от натрия.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Беременность.

Применение НПВС, в том числе целекоксиба, в течение ІІІ триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности. Соответствующие исследования применения целекоксиба беременным женщинам с надлежащим контролем не проводились. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, о потенциальных эмбриофетальных рисках применения НПВС женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов.

В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляет 200 . Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцистом и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, вне зависимости от влияния лекарственного средства, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2-4% значительных врожденных дефектов и 15-20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды.

Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, получаемые для человека.

Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Период кормления грудью.

Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для грудного ребенка составляла 10-40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в перечислении на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять в период кормления грудью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными реакциями целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы можно принимать независимо от еды.

Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения.

Следует применять низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Остеоартрит.

Лекарственное средство применять в дозе 200 мг/сут 1 раз в сутки или в дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит.

Лекарственное средство применять в дозе 100–200 мг 2 раза в день.

Анкилозирующий спондилит.

Лекарственное средство применять в дозе 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки).

Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении в дозе 400 мг/сут, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи.

Лекарственное средство применять в начальной дозе 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в день при необходимости.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда-Пью) дозу целекоксиба следует снизить на 50%.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9.

У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВС, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше потенциальных рисков, следует начинать применение лекарственного средства с самой низкой дозы и мониторить состояние пациента относительно развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, применявших целекоксиб в процессе клинических исследований до его выхода на рынок, возраст более 3300 пациентов составлял 65-74 лет, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных отличий по эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в процессе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины плазмы крови и креатинином) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацию тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и . Однако, как и при применении других НПВС, в том числе избирательно подавляющих ЦОГ-2, в период после выхода целекоксиба на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных нарушениях с летальным исходом и острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами помладше (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Симптомы острой передозировки НПВС обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В течение клинических исследований случаев передозировки целекоксибом не зарегистрировано. В результате его применения в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97%) можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

При передозировке НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальных антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после инъекции наблюдаются симптомы. передозировка, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза в 5–10 раз превышает рекомендованную дозу). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного лекарственного средства нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением лекарственного средства, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, применявших целекоксиб во время контролируемых клинических исследований, проводивших до его выхода на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и около 1050 пациентов имели послеоперационную боль. Более 8500 пациентов применяли целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, в том числе более 400 пациентов – в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Приблизительно 3900 пациентов применяли целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или более; примерно 2300 из этих пациентов применяли целекоксиб в течение 1 года или более, и 124 из этих пациентов применяли в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследования применения целекоксиба для лечения артрита, проводившихся до его выхода на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированных у ≥ 2% пациентов во время 12 контролируемых исследований целекоксиба с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2

Побочные реакции, возникавшие более чем у 2% пациентов, принимавших целекоксиб, во время контролируемых исследований его применения для лечения артрита, проводившихся до выхода на рынок.


ЦБС – целекоксиб в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 7,1% среди пациентов, применявших целекоксиб, и 6,1% среди пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, применявших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6% – из-за боли в животе.

Нижеследующие побочные реакции были зарегистрированы у 0,1–1,9% пациентов, применявших целекоксиб (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны пищеварительного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек/задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны гепатобилиарной системы повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровня АСТ и АЛТ).

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинофосфокиназы в плазме крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертываемость крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: паникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеследующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у <0,1% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, , кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапное летальное последствие.

Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Со стороны почек: ОПН.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства.

Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2 г/дл) была ниже у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, так и без него (см. раздел Фармакодинамика).

Прекращение лечения/серьезные побочные реакции.

Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана - Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (т.е. приводящих к госпитализации или представляющих угрозу для жизни пациента, или иным образом представляющих собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследование применения целекоксиба в лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен, 77 пациентов с ювенильным ревмобином. в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (5%), регистрировавшимися у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (³5%), регистрировавшимися у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. таблицу 2) . Во время этого 12-недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдалось значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобна показателю, полученному во время двойного слепого исследования; не наблюдалось никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3

Побочные реакции, возникающие у 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями).


* Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, включающих увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в плазме крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в плазме крови, повышенный повышен в плазме крови; .

Другие исследования, проводившиеся до выхода целекоксиба на рынок.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В целом целекоксиб получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение целекоксиба в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Приблизительно 1700 пациентов применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого целекоксиба. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение целекоксиба в дозах до 600 мг в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (постэкстракционный луночковый альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Влияние целекоксиба на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400–800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований целекоксиба для лечения артрита, проводившихся до его выхода на рынок (продолжительность лечения – до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях целекоксиба для лечения артрита, проведенных до выхода на рынок.

Таблица 4


Следующие дополнительные побочные реакции наблюдали у ≥0,1% и <1% пациентов, применявших целекоксиб, и частота которых превышала частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов, и о них или не сообщали во время контролируемых исследований целекоксиба для лечения артрита, которые проводили до выхода на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных исследований повышенный плазменный уровень калия, повышенный плазменный уровень натрия, повышенный плазменный уровень тестостерона.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

После выхода на рынок целекоксиба были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества пациентов, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием целекоксиба.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/

15 Теммуз Махаллэси Ками Йолу Каддиси No:50 Gunesli Bagcilar/Иstanbul, Турция.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.