Лансурф таблетки по 15 мг/6,14 мг, 20 шт.

Механизм деяния. В состав Лансурфа входит антинеопластический тимидиновый аналог трифлуридина нуклеозида и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPase) типирацил гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471). После проникновения в раковые клетки трифлуридин фосфорилируется тимидинкиназой, затем метаболизируется в клетках в субстрат дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и встраивается непосредственно в ДНК, таким образом нарушает функцию ДНК и предотвращает пролиферацию клеток. Однако после перорального применения трифлуридин быстро распадается под действием тимидинфосфорилазы и метаболизируется. Поэтому в состав препарата был включен ингибитор тимидинфосфорилазы типирацила гидрохлорид.

В доклинических исследованиях комбинация трифлуридин/типирацила гидрохлорид продемонстрировала противоопухолевое действие к клеточным линиям колоректального рака, как чувствительным к 5-фторурацилу (5-FU), так и устойчивым к нему.

Цитотоксическая активность трифлуридина/типирацила гидрохлорида против нескольких ксенотрансплантатов опухолей человека сильно коррелировала с количеством трифлуридина, включенного в ДНК, что свидетельствует об основном механизме действия.

Фармакодинамические эффекты. В ходе открытого исследования с участием пациентов с распространенными солидными опухолями не отмечалось клинически значимого влияния Лансурфа на удлинение QT/QTc интервала по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (RECOURSE) с участием 800 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение этого заболевания. Первичной конечной точкой являлась общая выживаемость (ЗВ), а вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), показатель общего ответа и показатель контроля заболевания. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»). Исходный функциональный статус (PS) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) всех пациентов был 0 или 1. Первичным очагом заболевания была толстая кишка (62%) или прямая кишка (38%). На момент включения в исследование статус гена KRAS был либо диким (49%), либо мутантным (51%). Среднее число предварительных линий терапии метастатического заболевания составило 3. Всем пациентам предварительно проводилась химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина или иринотекана. Все пациенты, кроме 1, получали бевацизумаб, а все пациенты с опухолями дикого типа KRAS, кроме 2, получали панитумумаб или цетуксимаб. Две группы лечения были сравнимыми по демографическим и базовым характеристикам заболевания.

По результатам анализа данных ОВ, полученных в ходе исследования (72% случаев (574 пациента)), было доказано клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск (HR) 0,68, доверительный интервал (ДИ) 95% [от 0,58 до 0,81]; 1 ‑годовой выживаемости составили соответственно 26,6% и 17,6%. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (относительный риск 0,48; 95% ДИ [от 0,41 до 0,57]; p < 0,0001 (см. таблицу 1)).

Оценка эффективности по результатам клинического исследования III фазы (RECOURSE) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

^a Оценка методом Каплана – Мейера.

^б Методология Брукмейера и Краули.

^в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: статус гена KRAS, время от диагностирования первого метастаза, регион).

Результаты обновленного анализа ЗВ, проведенного по данным 89% (712 пациентов) случаев, подтвердили клинически значимое и статистически достоверное преимущество Лансурфа в комбинации с ОПТ относительно выживаемости пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ (относительный риск 0,69; 95% ДИ). 0,59 до 0,81], p<0,0001) и медиана ЗВ составила 7,2 месяца по сравнению с 5,2 месяца соответственно, а показатели 1 ‑годовой выживаемости составили соответственно 27,1% и 16,6%. Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ЗВ и ВБП во всех предварительно определенных подгруппах, в том числе по расе, региону географического расположения, возрасту (< 65; ≥ 65), полу, функциональному статусу по шкале ECOG, статусу гена KRAS, иногда с момента диагностирование первого метастаза, количеством метастатических очагов и первичным опухолевым очагом. Преимущества Лансурфа по показателям выживаемости сохранялись при анализе данных по всем важным прогностическим факторам, а именно: иногда с момента диагностирования первого метастаза, функциональному статусу по шкале ECOG и количеству метастатических очагов (относительный риск 0,69; 95% ДИ [от 0,58 до ДИ] 0,81]). 61% (485 участников) от всех рандомизированных пациентов получал фторпиримидин в качестве основы предварительной терапии, предназначенной им перед рандомизацией, и у 455 из них (94%) в то время отмечалась рефрактерность к фторпиримидину. Преимущества Лансурфа по показателям ОП сохранялись и у этих пациентов (относительный риск 0,75, 95% ДИ [от 0,59 до 0,94]). 18% (144 участника) от всех рандомизированных пациентов до рандомизации получали регорафениб. В этой группе пациентов Лансурф также продемонстрировал преимущества по показателям ОВ (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,45 до 1,05]). Этот эффект отмечался также в группе пациентов, ранее не получавших регорафениб (относительный риск 0,69, 95% ДИ [от 0,57 до 0,83]). Показатель контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания) был значительно выше у пациентов, применявших Лансурф (44% по сравнению с 16%, p<0,0001). Лечение Лансурфом в комбинации с ОПТ привело к статистически достоверному удлинению показателя функционального статуса (S) < 2 по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с ОПТ. Медиана времени до достижения показателя S ≥ 2 в группе лечения Лансурфом и группе плацебо составляла соответственно 5,7 месяца и 4,0 месяца с показателем относительного риска 0,66 (95% ДИ: [0,56, 0,78]), p <0,0001).

Метастатический рак желудка

Клиническая эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа оценивались в ходе международного, рандомизированного, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (TAGS) при участии 507 пациентов с предварительно леченным метастатическим раком желудка (в том числе пациентов с аденокарциномой гастроэзофагеального) . заболевания и предварительно прошли по меньшей мере два режима системной терапии, включая химиотерапию на базе фторпиримидина, платины и таксана, или иринотекана, а также, если это было необходимо, HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста)-таргетную терапию. Первичной конечной точкой была ЗВ, а вторичными конечными точками были ВБП, показатель общего ответа, показатель контроля заболевания, время ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG ≥ 2 и качество жизни (QoL). Оценка опухолей в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (RECIST), версия 1.1, проводилась каждые 8 недель. В общей сложности 507 пациентов были рандомизированы 2:1 для получения Лансурфа (N = 337) плюс ОПТ или плацебо (N = 170) плюс ОПТ. Дозировка Лансурфа базировалась на площади поверхности тела (ППТ), начальная доза составляла 35 мг/м2 ^/ дозу. Исследуемый препарат применяли перорально дважды в день после утреннего и вечернего приема пищи в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель, а затем с 14-дневным перерывом, который повторяли каждые 4 недели. Пациенты продолжали лечение до появления прогрессии заболевания или возникновения неприемлемой токсичности (см. «Способ применения и дозы»).

Средний возраст 507 рандомизированных пациентов равнялся 63 годам, 73 % составляли мужчины, 70 % ˗ европеоидной расы, 16 % ˗ азиаты и < 1 % ˗ темнокожими/афроамериканцы, исходный функциональный статус (PS) по шкале ECOG всех пациентов. раком был рак желудка (71,0%) или рак гастроэзофагеального перехода (28,6%), или оба (0,4%). Среднее число предыдущих режимов терапии метастатического заболевания составляло 3. Почти все (99,8%) пациенты предварительно получали фторпиримидин, 100% получали предварительную терапию платиной и 90,5% терапию таксанами. Приблизительно половина (55,4%) пациентов предварительно получала иринотекан, 33,3% - рамуцирумаб, а 16,6% - HER2-таргетную терапию. Две группы лечения были сравнимыми по демографическим и базовым характеристикам заболевания. Результаты анализа показателей ОВ, проведенного по данным 76% (384 пациента) случаев, продемонстрировали, что Лансурф в комбинации с ОПТ привел к статистически достоверному улучшению ОВ по сравнению с плацебо в комбинации с ОПТ с относительным риском (HR) 0,69 (95% ДИ 0,56, 0,85; Медиана СО составляла 5,7 месяца (95% ДИ: 4,8, 6,2) в группе Лансурфа по сравнению с 3,6 месяца (95% ДИ: 3,1, 4,1) в группе плацебо; а показатели 1-летней выживаемости составили соответственно 21,2% и 13,0%. У пациентов, получавших Лансурф и ОПТ, показатели ВБП были достоверно лучше (относительный риск (HR): 0,57; 95% ДИ [от 0,47 до 0,70]; p < 0,0001) (см. таблицу 2 ).

Таблица 2. Оценка эффективности по результатам клинического исследования III фазы (TAGS) у пациентов с метастатическим раком желудка

^a Оценка методом Каплана – Мейера.

^б Методология Брукмейера и Краули.

^в Стратифицированный лог-ранговый тест (группы: регион, исходный статус по шкале ECOG, предварительная терапия рамуцирумабом).

Анализ данных продемонстрировал преимущества Лансурфа по показателям ЗВ и ВБП во всех группах рандомизации и в большинстве предварительно определенных подгрупп, в том числе по полу, возрасту (< 65; ≥ 65 лет), этническому происхождению, показателю функционального статуса по шкале ECOG, с предварительной терапией рамуцирумабом, с предварительной терапией иринотеканом, с количеством предыдущих режимов (2; 3; ≥4), с предварительной гастрэктомией, первичной локализации опухоли (желудочный; гастроэзофагеальный переход) и HER2-статусом. Показатель общего ответа (полный ответ + частичный ответ) не был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (4,5% по сравнению с 2,1%, p-значение = 0,2833), но показатель контроля заболевания (полный ответ или частичный ответ, или стабильное заболевание) был достоверно выше у пациентов, получавших Лансурф (44,1% по сравнению с 14,5%, p<0,0001). Медиана времени ухудшения показателя функционального статуса по шкале ECOG до ≥ 2 составила 4,3 месяца для группы Лансурфа по сравнению с 2,3 месяца для группы плацебо с относительным риском (HR) 0,69 (95% ДИ: 0,562, 0,854), р- значение = 0,0005.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований препарата Лансурф во всех подгруппах педиатрической популяции при рефрактерном метастатическом колоректальном раке и рефрактерном метастатическом раке желудка.

Пациенты пожилого возраста. Данные относительно пациентов в возрасте от 75 лет, получавших Лансурф, ограничены (87 пациентов (10%) в совокупных данных исследований RECOURSE и TAGS, из которых 2 пациента в возрасте от 85 лет). У пациентов в возрасте < 65 лет и ≥ 65 лет эффект Лансурфа относительно показателей ОВ был схож.

Всасывание. При пероральном применении Лансурфа с [ ^14C ]-трифлуридином абсорбировалось по меньшей мере 57% введенного трифлуридина и только 3% принятой дозы выводилось с калом. При пероральном применении Лансурфа с [ ¹⁴ C]-типирацила гидрохлоридом абсорбировалось по меньшей мере 27% введенного типирацила гидрохлорида и 50% общей радиоактивной дозы было обнаружено в фекалиях, из чего можно заключить, что абсорбция типирацила гидрохлорида в ш. После однократного (в дозе 35 мг/м ² ) и многократного приема Лансурфа (в дозе 35 мг/м ² /доза дважды в сутки) у пациентов с распространенными солидными опухолями средние показатели времени до пиковой концентрации в плазме (t _max ) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли примерно 2 и 3 часа соответственно. В фармакокинетическом (ФК) анализе применения многократных доз Лансурфа (35 мг/м ² /дозу дважды в сутки в течение 5 дней в неделю с 2-дневным перерывом в течение 2 недель с последующим 14-дневным перерывом, такая схема применения повторялась каждые 4 недели). под кривой «концентрация-время» от времени 0 до последней измеренной концентрации (AUC _{0-последняя} ) трифлуридина была примерно в 3 раза выше, а максимальная концентрация (C _max ) была примерно в 2 раза выше после многократного введения дозы (12-й день цикла 1) Лансурфа, чем после однократной дозы (1-й день цикла 1).

Однако не было накопления типирацила гидрохлорида и последующего накопления трифлуридина во время последовательных циклов (12-й день циклов 2 и 3) приема Лансурфа. Вклад типирацила гидрохлорида. Применение однократной дозы Лансурфа (35 мг/м ² /доза) повышало среднее значение AUC _{0-последней} трифлуридина в 37 раз и C _max в 22 раза с пониженной вариабельностью по сравнению с монотерапией трифлуридином (35 мг/м ² /доза).

Воздействие пищи. При однократном применении Лансурфа в дозе 35 мг/м ² 14 пациентам с солидными опухолями после стандартного приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) трифлуридина не изменилась, а показатели Cmax трифлуридина _, Cmax _и AUC Типирацил гидрохлорид снизился примерно на 40% по сравнению с показателями, полученными при применении препарата натощак. В ходе клинических исследований прием Лансурфа проходил через 1 час после завершения утреннего и вечернего приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Деление. Связывание трифлуридина с белками плазмы человека составило более 96%, при этом трифлуридин связывался главным образом с альбумином сыворотки крови человека. Связывание типирацила гидрохлорида с белками плазмы составило менее 8%. После однократного применения Лансурфа (35 мг/м ² ) у пациентов с распространенными солидными опухолями кажущийся объем распределения (Vd/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составлял 21 л и 333 л соответственно.

Биотрансформация. В процессе метаболизма трифлуридин главным образом выводился с помощью тимидинфосфорилазы, формируя неактивный метаболит 5 ‑[трифторометил]урацил. Абсорбированный трифлуридин метаболизировался и выделялся в мочу в виде изомеров 5[трифторометил]урацила и глюкуронида трифлуридина. Также были обнаружены другие незначительные метаболиты, 5-карбоксиурацил и 5--2'-дезоксиуридин, но их уровень в плазме и моче был очень низким или остаточным. Типирацил гидрохлорид не метаболизировался во фракции S9 печени человека или в криоконсервированных гепатоцитах человека. Типирацил гидрохлорид был основным компонентом, а 6-гидроксиметилурацил был основным метаболитом в плазме крови, моче и фекалиях человека.

Вывод. После многократного применения Лансурфа в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме лечения средний период полувыведения (t _1/2 ) трифлуридина в день 1 курса 1 и 12 курса 1 составлял 1,4 и 2,1 часа соответственно. Средние показатели t _1/2 для типирацила гидрохлорида в день 1 курса 1 и день 12 курса 1 составляли 2,1 и 2,4 часа соответственно. После перорального перорального применения Лансурфа (35 мг/м ² ) у пациентов с распространенными солидными опухолями показатели клиренса (CL/F) трифлуридина и типирацила гидрохлорида составляли 10,5 и 109 л/час соответственно. После однократного перорального применения Лансурфа с [ ^14C ]-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивного вещества составляла 60% принятой дозы. Большая часть радиоактивного вещества выводилась с мочой (55% дозы) в течение 24 часов, а выведение с фекалиями и выдыхаемым воздухом составляло менее 3% для обоих случаев. После однократного перорального применения Лансурфа с [ ¹⁴ C]-типирацила гидрохлоридом количество выведенного радиоактивного вещества составляло 77% принятой дозы, 27% которой выводились с мочой и 50% с фекалиями.

Линейность/нелинейность. В ходе исследования, направленного на подбор дозы (от 15 до 35 мг/м ² дважды в сутки), была продемонстрирована тенденция к увеличению площади под кривой «время-концентрация» от времени 0 до 10 часов (AUC _0-10 ) для трифлуридина в в большей степени, чем ожидалось при увеличении дозы; однако, показатели клиренса при пероральном приеме (CL/F) и объеме распределения (Vd/F) трифлуридина предпочтительно не изменялись при применении препарата в дозах от 20 до 35 мг/м ² . Другие характеристики концентрации трифлуридина и типирацила гидрохлорида показали пропорциональную зависимость от дозы препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Возраст, пол и роса. По результатам популяционного ФК анализа не было выявлено клинически значимого влияния возраста, пола или расы пациента на фармакокинетику трифлуридина или типирацила гидрохлорида.

Нарушение функции почек. По результатам популяционного ФК анализа было установлено, что концентрация Лансурфа у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (CrCl = 60-89 мл/мин) была сходной с концентрацией у пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (CrCl = 30–59 мл/мин) концентрация Лансурфа была больше. Теоретически рассчитанный показатель (CrCl) обладал высокой ковариабельностью для перорального клиренса CL/F в обеих конечных моделях трифлуридина и типирацила гидрохлорида. Среднее отношение показателей AUC у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (38 участников) и нарушением функции почек умеренной степени (16 участников) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (84 участника) составило соответственно 1,31 и 1,43 для трифлуридина и 1,34 и 1,65 для типирацила гидрохлорида. В ходе специального исследования фармакокинетику трифлуридина и типирацила гидрохлорида оценивали у онкологических пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥90 мл/мин, N = 12), с нарушениями функции почек легкой степени (CrCl 60‒89 мл/мин, N = 1 умеренной (CrCl 30-59 мл/мин, N = 11) или тяжелой степени (CrCl 15-29 мл/мин, N = 8). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени получали откорректированную начальную дозу 20 мг/м ² 2 раза в сутки (уменьшенную до 15 мг/м ^{2 2} раза в сутки в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости). Результатом почечной недостаточности после повторного применения было 1,6- и 1,4-кратное увеличение общей концентрации трифлуридина у пациентов с нарушениями функции почек соответственно умеренной и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; C _max оставался схожим. Общая концентрация типирацила гидрохлорида у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени после повторного применения была соответственно в 2,3 и 4,1 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; это связано с понижением клиренса при увеличении степени тяжести почечной недостаточности. Фармакокинетика трифлуридина и типирацила гидрохлорида не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью в конечной стадии (CrCl < 15 мл/мин или необходимо проведение диализа) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени потребности в корректировке начальной дозы нет (см. «Способ применения и дозы»). Применять Лансурф пациентам с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени не рекомендуется в связи с высокой частотой возникновения гипербилирубинемии 3 или 4 степени у пациентов с имеющимся перед началом лечения нарушением функции печени умеренной степени (см. раздел «Особенности применения»). 

Гастрэктомия. Не было возможности изучить влияние гастрэктомии на ФК параметры на основании популяционного ФК анализа, поскольку только несколько пациентов были после гастрэктомии (1% от общего количества).

Исследование лекарственного взаимодействия in vitro. Трифлуридин является субстратом тимидинфосфорилазы, но не метаболизируется цитохромом Р450 человека (CYP). Типирацил гидрохлорид не метаболизируется ни во фракции S9 печени человека, ни в криоконсервированных гепатоцитах. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и 5 ‑[трифторометил] урацил (неактивный метаболит трифлуридина) не ингибируют изоформы цитохрома CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 YP2E1 и CYP3A4/5) . Исследования in vitro показали, что трифлуридин, типирацил гидрохлорид и 5 ‑[трифторометил] урацил не оказывали индукционного действия на изоформы цитохрома CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 человека. Поэтому не ожидается, что трифлуридин и типирацила гидрохлорид могут вызвать или вступить в существенное лекарственное взаимодействие, опосредованное изоформами цитохрома CYP. Оценку трифлуридина и типирацила гидрохлорида in vitro проводили с использованием человеческих переносчиков поглощения и оттока (трифлуридин из MDR1, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP; типирацила гидрохлорид из OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 и BC По данным исследования in vitro, ни трифлуридин, ни типирацила гидрохлорид не были ингибиторами абсорбции или субстратами для эфлюксных транспортеров, за исключением транспортеров OCT2 и MATE1. В условиях in vitro типирацила гидрохлорид ингибировал транспортеры OCT2 и MATE1, но при концентрациях, значительно выше концентрации в плазме крови человека C _max в равновесном состоянии. Поэтому маловероятно, что это вещество может повлечь за собой взаимодействие с другими лекарственными средствами при применении в рекомендованных дозах из-за ингибирования транспортеров OCT2 и MATE1. Перенос типирацила гидрохлорида транспортерами OCT2 и MATE1 может быть нарушен при одновременном применении Лансурфа с ингибиторами транспортеров OCT2 и MATE1.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой. Эффективность и профиль безопасности применения Лансурфа при метастатическом колоректальном раке сравнивали в группах с высокой (>медианы) и с низкой (≤ медианы) концентрацией на основании средних значений AUC трифлуридина. Показатель СО оказался предпочтительным в группе с большей величиной AUC по сравнению с таковым в группе с меньшей величиной AUC (средние показатели СО составляли 9,3 и 8,1 месяца соответственно). В течение всего периода наблюдения во всех группах AUC показали лучшие результаты, чем плацебо. Нейтропения ≥ 3 степени возникала чаще в группе с большей величиной AUC трифлуридина (47,8%) по сравнению с группой с меньшей величиной AUC трифлуридина (30,4%).

Угнетение функции костного мозга. Лансурф вызывал повышение частоты возникновения миелосупрессии, в том числе анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Полный анализ крови следует проводить до начала лечения и в случае необходимости с целью контроля токсичности, но не реже чем перед началом каждого курса лечения. Не следует начинать лечение, если абсолютное число нейтрофилов составляет < 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов - < 75 × 10⁹/л или если после проведения предыдущих курсов лечения у пациента сохраняется негематологическая клинически значимая токсичность 3 или 4 степени тяжести. После лечения Лансурфом сообщалось о случаях возникновения серьезных инфекций (см. раздел«Побочные реакции»). Учитывая, что большинство из них отмечались на фоне угнетения функции костного мозга, следует вести тщательный надзор за состоянием пациента и принимать соответствующие меры согласно з клиническим показаниям, таких как применение антимикробных лекарственных средств и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (г‑КСФ). В ходе исследований RECOURSE и TAGS соответственно 9,4% и 17,3% пациентов в группе лечения Лансурфом соответственно применяли препараты Г-КСФ преимущественно с терапевтической целью.

Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт. Лансурф увеличивал частоту токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноту, рвоту и диарею. Следует вести тщательный надзор за пациентами, у которых развились тошнота, рвота, диарея и другие токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, и принимать согласно з клиническим показаниям соответствующих противорвотных, противодиарейных и других мероприятий, таких как восстановление водно-электролитного баланса в организме. В случае необходимости следует изменить дозировку (отложить прием и/или снизить дозу) (см. раздел«способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Применять препарат пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии (с клиренсом креатинина (CrCl) < 15 мл/мин или необходимостью проведения диализа) не рекомендуется, поскольку Лансурф не исследовался в этой категории пациентов (см. раздел«фармакокинетика»). Общая частота возникновения побочных реакций является сходной в подгруппах пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл /мин), с нарушением функции почек легкого (CrCl 60-89 мл/мин) или умеренной степени тяжести (CrCl 30-59 мл/мин). Однако частота возникновения серьезных побочных реакций, реакций тяжелой степени и реакций, которые привели к изменению дозировки, имеет тенденцию к повышению при увеличении степени тяжести нарушения функции почек. Кроме того, концентрация трифлуридина и типирацила гидрохлорида в крови пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была большей, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести (см. раздел«фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (CrCl 15-29 мл/мин) и скорректированной начальной дозой 20 мг/м² дважды в сутки имели профиль безопасности, що соответствующий профилю безопасности Лансурфа у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени. Их чувствительность к трифлуридину была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, а их чувствительность к типирацила гидрохлорида была повышенной по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, с нарушениями функции почек легкой и умеренной степеней (см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакокинетика»). При применении Лансурфу необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции почек; следует чаще контролировать состояние пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени относительно наличия гематологических токсических реакций.

Нарушение функции печени. Лансурф не рекомендуется применять пациентам с имеющимся на начало лечения умеренным или тяжелым нарушением функции печени(критерии Национального института рака [NCI] группы C и D, определенные общим билирубином > 1,5 × ВМН), поскольку более высокая частота гипербилирубинемии 3 или 4 степени наблюдается у пациентов с исходным умеренным нарушением функции печени, хотя это основывается на очень ограниченных данных (см. раздел«фармакокинетика»).

Протеинурия. Рекомендуется выполнять анализы мочи с помощью тест-полоски по выявлению протеинурии как до начала, так и в течение периода лечения (см. раздел«Побочные реакции»).

Непереносимость лактозы. Лансурф содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Лансурф должен назначать врач с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения. Лансурф предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать в течение 1 ч после окончания утреннего или вечернего приема пищи, запивая стаканом воды.

Дозировка. Рекомендуемая начальная доза Лансурфа для перорального применения для взрослых пациентов составляет 35 мг/м ² дважды в сутки в дни с 1-го по 5-й и с 8-го по 12-й каждого 28 ‑дневного курса, пока отмечается польза от лечения или до возникновения неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Доза препарата определяется на основе ППТ (см. таблицу 3). Доза не должна превышать 80 мг/дозу. Если прием препарата был пропущен или задержан, пациенту не следует компенсировать пропущенные дозы.

Таблица 3. Определение начальной дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

Рекомендации по коррекции дозировки. Учитывая индивидуальную переносимость и профиль безопасности препарата, может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Разрешается выполнять не более 3 понижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м ² дважды в сутки. Не разрешается повышать дозу после ее снижения. При возникновении гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания и восстановления лечения и снижения дозы препарата, указанных в таблицах 4, 5 и 6.

Таблица 4. Критерии прерывания и восстановления лечения при возникновении гематологической токсичности, связанной с миелосупрессией

* Критерии восстановления лечения применяются на момент начала следующего курса терапии ко всем пациентам, независимо от того, были ли зафиксированы критерии прерывания лечения.

Таблица 5. Рекомендации по изменению дозировки Лансурфа при развитии гематологических и негематологических побочных реакций

* Общие критерии терминологии побочных явлений.

Таблица 6. Снижение дозы с учетом площади поверхности тела (ППТ)

^а При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек легкой ( CrCl 60-89 мл/мин) или умеренной степени ( CrCl 30-59 мл/мин) корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени ( CrCl 15–29 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/м ² дважды в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Допускается однократное снижение дозы до минимальной дозы 15 мг/м ² дважды в сутки с учетом индивидуальной безопасности и переносимости (см. таблицу 7). Повышение дозы не допускается после ее понижения. При гематологической и/или негематологической токсичности пациентам следует соблюдать критерии прерывания дозы, восстановления и уменьшения, указанных в таблицах 4, 5 и 7.

Таблица 7. Начальная доза и снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени с учетом площади поверхности тела (ППТ)

^а При общей суточной дозе 50 мг пациенту следует принять 1 таблетку по 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки по 15 мг/6,14 мг вечером.

Терминальная стадия почечной недостаточности (CrCl ниже 15 мл/мин или необходимо проведение диализа) . Применять препарат не рекомендуется, поскольку данные для этой категории пациентов отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Легкой степени – корректировать начальную дозу не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Умеренной или тяжелой степени - применение не рекомендовано пациентам с имеющимся до начала лечения умеренным или тяжелым нарушением функции печени (критерии NCI группы C и D, определенные общим билирубином > 1,5×ВМН), поскольку более высокая частота гипербилирубинемии 3 или 4 степени наблюдается у пациентов. с исходным умеренным нарушением функции печени, хотя это основано на очень ограниченных данных (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста . Пациентам от 65 лет нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данные об эффективности и безопасности применения препарата пациентам старше 75 лет ограничены.

Расовая принадлежность . Нет необходимости в корректировке начальной дозы препарата с учетом расы пациента (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Количество данных о применении Лансурфа пациентам негроидной расы (афроамериканцев) ограничено, но с биологической точки зрения нет оснований ожидать каких-либо различий при применении препарата этой подгруппе пациентов по сравнению с общей популяцией.

К наиболее серьезным побочным реакциям на лекарственное средство, которые наблюдались у пациентов, получавших Лансурф, относятся угнетение функции костного мозга и токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). При применении Лансурфа у пациентов чаще (≥ 30%) наблюдались такие побочные реакции, как нейтропения (53% [34% ≥ 3 степени]), тошнота (34% [1% ≥ 3 степени]), усталость (32% [4%) ≥ 3 степени]), анемия (32% [12% ≥ 3 степени]).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2%) при применении лекарственного средства Лансурф, которые привели к прекращению лечения, снижению дозы препарата, отсрочке приема препарата или временному прерыванию лечения, были нейтропения, анемия, лейкопения, усталость, тромбоцитопения, тошнота и диарея. Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования ІІІ фазы (RECOURSE) с участием 533 пациентов с метастатическим колоректальным раком и плацебо-контролируемого клинического исследования ІІІ фазы (TAGS) с участием 33 . Реакции классифицированы по классам систем органов (SOC) с использованием терминов Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) ¹ и их синонимов для описания определенной реакции на лекарственное средство и связанных с ним состояний.

Побочные реакции на лекарственное средство распределены в группы по частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии часто: инфекция нижних дыхательных путей; нечасто: септический шок ² , инфекционный энтерит, легочная инфекция, инфекция желчных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гингивит, опоясывающий лишай, грибковое поражение кожи стоп, кандидозная инфекция, бактериальная инфекция, инфекция, инфекция юнктивит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): редко: онкологическая боль.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто: фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто: панцитопения, гранулоцитопения, моноцитопения, эритропения, лейкоцитоз, моноцитоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто: снижение аппетита; часто: гипоальбуминемия; нечасто: обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипокальциемия, подагра.

Со стороны психики: редко: тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто дисгевзия, периферическая нейропатия; нечасто: нейротоксичность, дизестезия, гиперестезия, гипоэстезия, обморок, парестезия, чувство жжения, летаргия, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения: редко: снижение остроты зрения, нечеткость зрения, диплопия, катаракта, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко: вертиго, ощущение дискомфорта в ушах.

Со стороны сердца: редко: стенокардия, аритмия, учащенное сердцебиение.

Со стороны сосудов: редко: эмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы крови (покраснение кожи).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка; нечасто: легочная эмболия ² , плевральный выпот, ринорея, дисфония, боли в носоглотке, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота; часто: боли в абдоминальном участке, запор, стоматит, поражение полости рта; нечасто: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, асцит, кишечная непроходимость, частичная кишечная непроходимость, колит, гастрит, рефлюксный гастрит, эзофагит, нарушение опорожнения желудка, вздутие живота, вздутие живота, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, прокталгия, полип щеки, кровоточивость десен, глоссит, периодонтит, поражение зубов, тяга к рвоте, метеоризм, запах изо рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: гипербилирубинемия; редко: гепатотоксичность, расширение желчных протоков.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ³ , сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи; нечасто: эксфолиация кожи, крапивница, реакция фоточувствительности, эритема, акне, гипергидроз, волдыри, поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко: отек суставов, артралгия, боли в костях, миалгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто: протеинурия; нечасто: почечная недостаточность, неинфекционный цистит, нарушение мочеиспускания, гематурия, лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко: нарушение менструального цикла.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: усталость; часто: пирексия, отек, воспаление слизистой, недомогание; редко: общее ухудшение состояния здоровья, боль, чувство изменения температуры тела, ксероз, дискомфорт.

Результаты лабораторных исследований часто: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела; нечасто: повышение уровня креатинина в крови, удлинение QT ‑интервала на ЭКГ, увеличение международного нормализованного соотношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение общего белка, повышение уровня Cреактивного белка, уменьшение величины гематокрита.

¹ Различные термины словаря MedDRA, считающиеся схожими с клинической точки зрения, были указаны под одним термином.

² Сообщалось о летальных случаях.

³ Доллонно-подошвенный синдром.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет чаще возникали следующие реакции:

метастатический колоректальный рак (RECOURSE) : нейтропения 3 или 4 степени (48% по сравнению с 30%), анемия 3 степени (26% по сравнению с 12%) , лейкопения 3 или 4 степени (26% по сравнению с 18%) и тромбоцитопения 3 или 4 степени (9% по сравнению с 2%), метастатический рак желудка (TAGS): снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени (17% по сравнению с

6 , 6%), снижение аппетита (37,3% по сравнению с 31,9%), астения (22,2% по сравнению с 17%) и стоматит (7,2% по сравнению с 2,2%).

инфекции. В ходе клинических исследований III фазы инфекции, возникавших на фоне лечения, чаще отмечались у пациентов, применявших Лансурф (5,8%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8%).

Протеинурия. У пациентов, применявших Лансурф, чаще (1,8%) возникала связанная с лечением протеинурия 1 или 2 степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,9%) (см. раздел «Особенности применения»).

Лучевая терапия. В ходе исследования RECOURSE у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию, чаще возникали общие гематологические побочные реакции и побочные реакции, связанные с угнетением функции костного мозга, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими радиотерапию (54,6 % по сравнению с 49 ,2% соответственно). Следует отметить, что в группе применения Лансурфа фебрильная нейтропения чаще развивалась у пациентов, ранее проходивших лучевую терапию по сравнению с пациентами, не получавшими такого лечения.

Опыт послерегистрационного применения у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком. Сообщалось о случаях возникновения интерстициальной легочной болезни у пациентов, применявших Лансурф.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Для получения какой-либо информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.