Ламал таблетки по 25 мг, 30 шт.

Было обнаружено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза является ферментом, отвечающим за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что применение ламотриджина может обусловить возникновение клинически значимой индукции или угнетение микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме препарата, также маловероятно взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизируемыми ферментами цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет клинических последствий (см. таблицу 1).

Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Таблица 1.

* См. раздел " способ применения и дозы».

* * Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучались, но они

могут аналогичным образом влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
 
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами.

Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Для пациентов, которые применяют ламотриджин и вальпроат одновременно, следует придерживаться рекомендаций по правильной дозировке (см. раздел «способ применения и дозы»).

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты печени, подавляют метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина. Поэтому для пациентов, применяющих эти препараты вместе с ламотриджином, следует соблюдать рекомендации по правильной дозировке (см. раздел «способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но уменьшение дозы не изучали. Есть литературные сообщения о снижении уровня ламотриджина при одновременном приеме с окскарбазепином.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принимавших 61 дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин со своей стороны не изменял метаболизм окскарбазепина. Следовательно, рекомендации для дополнительной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронидации ламотриджина должны соблюдаться у пациентов, получающих одновременную терапию окскарбазепином (см. раздел «способ применения и дозы»).

В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин с / без габапентина, было обнаружено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.

Потенциальное Лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентрации обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стойкая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на

15% увеличивает концентрацию топирамата в плазме крови.

По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг в сутки) вместе с ламотриджином (150-500 мг в сутки) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10 %. Это влияние на метаболизм ламотрижина не считается клинически значимым.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

При одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентам фармакокинетика лития не изменилась.

Применение многократных пероральных доз бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

По данным исследований здоровых взрослых добровольцев, 15 мг оланзапина снижали площадь под фармакокинетической кривой " концентрация-время "(АUС) и C_max ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Доза 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев зафиксировано возникновение сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100-400 мг в сутки), дозы арипипразола были увеличены с 10 до 30 мг в сутки в течение 7 суток, их назначали еще в течение 7 суток. В целом наблюдалось снижение C_max и AUC ламотриджина примерно на 10%. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида минимально влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, флуоксетил, фенелзин, рисперидон, сертралин или 62-тразодон вряд ли могут влиять на клиренс ламотриджина. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты in vitroэкспериментов in vitro также позволяют утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон не влияют на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В ходе исследования 16 женщин-добровольцев, принимавших ламотриджин с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что со своей стороны повлекло уменьшение AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно росла в течение недельного перерыва, достигая концентрации ближе к концу недельного перерыва в среднем примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «особенности применения»). Не рекомендуется корректировка дозы ламотриджина при одновременном применении гормональных контрацептивов, но поддерживающая доза ламотриджина должна быть увеличена или уменьшена при начале или при прекращении применения гормональных контрацептивов (см. раздел «способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований у 16 женщин-добровольцев, постоянная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который входит в состав комбинированного перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что со своей стороны вызывало уменьшение AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показало подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя

результаты измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили отсутствие каких-либо гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин.

Влияние изменений уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на активность овуляции яичников неизвестно (см. раздел «особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не исследовали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших ламотриджин одновременно с рифампицином, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации.

По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир / ритонавир примерно вдвое снижает плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир / ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации.

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира / ритонавира (300 мг/ 100 мг) уменьшало AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2(ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N (2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с ИС₅₀ показателями 53,8 мкм и 186 мкм соответственно (см. раздел «особенности применения»).

Клиническое значение этих данных еще не полностью установлено, но все же следует учитывать, когда пациент принимает препараты, которые являются субстратами ОКТ 2 (например, метформин, габапентин, варениклин).

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный и более специфический химический метод.

Специальные предостережения.

Кожные высыпания.

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщали о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и прекращения лечения препаратом. К ним относятся потенциально опасные для жизни высыпания, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

У взрослых, участвовавших в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляет примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев был диагностирован синдром Стивенса–Джонсона (1 из 1000 случаев).

Частота тяжелых кожных высыпаний у больных биполярным расстройством составляет 1 на 1000.

У детей риск серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникали высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с применением ламотриджина в высоких начальных дозах и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, которые имели аллергию или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.  

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием препарата, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома повышенной чувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения показателей крови и нарушение функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разную степень тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфоденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием препарата.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях можетвозвращаться при повторном применении ламотриджина. Повторное применение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Вследствие наличия возможных перекрестных реакций при применении ламотриджина необходимо проявлять особую осторожность пациентам с известной повышенной чувствительностью к карбамазепину и фенитоину.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками светочувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на светочувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Суицидальный риск.

Пациенты с эпилепсией могут испытывать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Также существуют доказательства того, что у больных эпилепсией и биполярными расстройствами повышен суицидальный риск.

От 25 до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по крайней мере одну суицидальную попытку и могут испытывать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламал^®.

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщали о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать с целью выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков необходимо обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

За пациентами, которые лечатся ламотриджином по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов с суицидальным поведением или намерениями в анамнезе, у больных молодого возраста и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть повышенный риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что будет требовать внимательного надзора во время лечения.

Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонностью к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

По данным исследований комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что со своей стороны уменьшает уровень ламотриджина. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо повышение (путем титрования) поддерживающей дозы ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые не принимают препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимают гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва. Поэтому женщины, которые начинают или заканчивают прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не были изучены, но они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

В результате клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Не исключено, что у некоторых пациентов, которые одновременно принимают ламотриджин и Гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты ОКТ 2.

Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении

возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность.

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушениями функции печени.

При лечении препаратом Ламал^® пациентам с нарушениями функции печени необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин.

Ламотриджин не назначают пациентам, которые уже применяют любой другой препарат, содержащий ламотриджин.

ЭКГ синдрома Бругада.

Аритмогенная аномалия ST-T и типичная картина ЭКГ синдрома Бругада отмечаются у пациентов, принимавших ламотриджин. Следует с осторожностью применять ламотриджин пациентам с синдромом Бругада.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).

У пациентов, принимавших ламотриджин, отмечали случаи ГЛГ (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень сывороточного ферритина, гипертриглицеридемия, нарушение функции печени и свертывание крови. Симптомы ГЛГ возникали обычно в течение 4 недель после начала лечения, а ГЛГ может быть опасной для жизни.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ; следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают эти симптомы во время лечения ламотриджином. Пациентов, у которых развились указанные симптомы, необходимо тщательно обследовать относительно диагноза ГЛГ. Прием ламотриджина следует немедленно прекратить, если невозможно установить альтернативную этиологию данных симптомов.

Развитие детей.

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия.

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата как например при появлении высыпаний, дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, в течение не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, имеющих более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией неиндукуючими ферментами противоэпилептических средств. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства.

Дети и подростки.

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с серьезными депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность.

Применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.

Ламал^®, таблетки, глотать целыми, не разжевывая и не разламывая.

Если доза ламотриджина (например, у детей или у взрослых пациентов с нарушениями функции печени) не соответствует дозе целой таблетки, то необходимо назначить наименьшую дозу, которая соответствует целой таблетке.

Эпилепсия.

При монотерапии.

Взрослые и дети в возрасте от 13 лет (см. таблицу 2).

Начальная доза препарата Ламал^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем препарат принимают в дозе 50 мг в сутки в течение следующих 2 недель, в дальнейшем дозу повышать на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки за 1-2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться повышение дозы до 500 мг в день.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Начальная доза препарата Ламал^® для лечения типичных малых эпилептических приступов составляет 0,3 мг/кг/массы тела в сутки за 1-2 приема в сутки в течение 2 недель, затем принимать 0,6 мг/кг/массы тела в сутки за 1-2 приема в сутки в течение следующих 2 недель. В дальнейшем дозу следует повышать на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-15 мг/кг/сут за 1-2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться более высокая доза. Максимальная поддерживающая доза - 200 мг/сут.

Из-за риска возникновения высыпаний не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.

При комбинированной терапии.

Взрослые и дети в возрасте от 13 лет (см. таблицу 2).

Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза препарата Ламал^® составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем – по 25 мг каждый день в течение следующих 2 недель. После этого дозу следует увеличивать (максимально на 25-50 мг/сут) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки за 1-2 приема.

Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламал^® составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг в сутки в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу необходимо увеличивать (максимально на 100 мг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг в сутки за 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться повышение дозы до 700 мг в сутки.

Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), начальная доза препарата Ламал^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 50-100 мг в сутки) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки за 1-2 приема.

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Таблица 2.

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется использовать такую схему лечения, как и для пациентов, которые применяют ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего увеличения дозы нельзя превышать.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Детям, получающим вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламал^® составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 недель, затем – 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение следующих 2 недель. Далее дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг массы тела за 1-2 приема (максимальная – 200 мг в сутки).

Для детей, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламал^® составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема в течение 2 недель, затем-1,2 мг / кг массы тела в сутки в течение следующих 2 недель. Далее дозу следует увеличивать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема (максимально 400 мг в сутки).

Для детей, принимающих другие препараты, существенно не влияющие на индукцию или ингибирование глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), начальная доза препарата Ламал^® составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1-2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем-0,6 мг / кг массы тела в сутки за 1-2 приема в течение следующих 2 недель. После этого дозу необходимо увеличивать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг в сутки за 1-2 приема. Максимальная доза - 200 мг в сутки.

Для правильного расчета поддерживающей дозы следует контролировать массу тела ребенка.

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для детей в возрасте от 2 до 12 лет

(общая суточная доза в мг на кг массы тела в сутки)

Таблица 3.

*При необходимости приема рассчитанной дозы от 1 до 2 мг разрешается прием 2 мг препарата Ламал^® через день в течение первых двух недель. Если подсчитана доза менее 1 мг, принимать Ламал^® не рекомендуется.

Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Следует иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток препарата Ламал^® в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Дети младше 2 лет.

Достаточная информация относительно применения препарата Ламал^® для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется применять в этой возрастной категории.

Общие рекомендации для лечения эпилепсии.

При прекращении применения сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует взвесить возможное влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные расстройства.

Большие.

Из-за риска возникновения высыпаний не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы.

Ламал^® рекомендуется применять пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей дозы в течение 6 недель (см. таблицу 4), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов можно отменить, учитывая клиническую целесообразность (см. таблицу 5).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, поскольку эффективность применения препарата при маниакальном синдроме точно не установлена.

Рекомендуемая схема увеличения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых с биполярными расстройствами

Таблица 4.

* Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему повышения дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

а) дополнительная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроатом.

Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, например вальпроат, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 недели. Дозу необходимо увеличить до 50 мг в сутки (за 1-2 приема) на 5-ю неделю. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг в сутки (за 1-2 приема). Однако дозу можно увеличить до 200 мг в день в зависимости от клинического ответа.

б) дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, которые не принимают ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг в сутки (за 2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 200 мг в сутки (за 2 приема) на 5-ю неделю. Дозу можно увеличить до 300 мг в сутки на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг в сутки (за 2 приема), что может быть назначена с 7-й недели.

в) монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, которые применяют другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг в сутки (за 1-2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 5-ю неделю. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг в сутки (за 1-2 приема). Однако во время клинических исследований применяли дозы в пределах 100-400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы прием других психотропных препаратов может быть прекращен согласно приведенной ниже схеме (см. таблицу 5).

Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных расстройствах с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств

Таблица 5.

* Дозу можно увеличить при необходимости до 400 мг/сут.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим терапии, при котором сохраняется существующая доза препарата Ламал^® и его коррекция проводится на основе клинического состояния.

а) с последующим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата.

Стабилизационную дозу ламотриджина необходимо удвоить и сохранять на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

б) с последующим прекращением приема индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от начальной поддерживающей дозы. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Дозу ламотриджина необходимо постепенно уменьшить в течение 3 недель после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.

в) с последующим прекращением приема других препаратов, существенно не угнетающих или не индуцирующих глюкуронизацию ламотриджина.

Необходимо сохранять уровень дозы, достигнутой после режима ее повышения.

Изменение дозировки ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, основываясь на данных по взаимодействию лекарственных средств, можно рекомендовать нижеследующую схему (см. таблицу 6).

Изменение дозировки ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Таблица 6.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, который рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина пациентам с биполярными расстройствами.

Не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу без постепенного уменьшения дозы.

Дети и подростки.

Ламал^® не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей и подростков (см. раздел «особенности применения»). Изучение безопасности и эффективности использования ламотриджина для лечения биполярных расстройств в этой возрастной группе не проводилось. Соответственно, невозможно предоставить рекомендации по дозировке препарата.

Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

а) начало лечения ламотриджином пациентов, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Хотя пероральные контрацептивы увеличивают клиренс ламотриджина, нет необходимости вносить коррективы в схему увеличения дозы ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов. Дозу увеличивать по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроату (ингибитора глюкуронизации ламотриджина) или к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или ламотриджин добавлять при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. таблицы 2 и 4).

б) начало курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев надо будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется с начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина увеличивать от 50 до 100 мг в сутки каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не будет необходимым.

в) прекращение курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина уменьшать постепенно от 50 до 100 мг в сутки каждую неделю (не более 25% общей дозы за 1 неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иначе.

Применение вместе с атазанавиром / ритонавиром.

Хотя применение атазанавира / ритонавира уменьшает концентрацию ламотриджина в плазме крови, изменять рекомендуемые схемы увеличения дозировки ламотриджина не нужно, основываясь на применении атазановира/ритонавира. Увеличение дозы препарата должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения препарата Ламал^®: либо Ламал^® добавляется к вальпроату (ингибитора глюкуронизации ламотриджина) или – к индуктору глюкуронизации ламотриджина, либо Ламал^® добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу ламотриджина можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательным.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира – ее уменьшение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2-х недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Изменять дозу не нужно. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Печеночная недостаточность.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50% у пациентов с умеренной (шкала Чайлда–пью, степень В) и на 75 % – с тяжелой (шкала Чайлда–пью, степень С) печеночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающую дозу корректировать согласно клиническому эффекту.

Почечная недостаточность.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. При лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения. При лечении больных со значительной почечной недостаточностью следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина.

Повторное начало лечения.

Когда пациенту, который прекратил лечение, следует назначать повторное лечение, нужно четко установить необходимость увеличения поддерживающей дозы, потому что существует риск возникновения высыпаний из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания надо уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил период полувыведения в 5 раз, дозу ламотриджина следует увеличивать до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Побочные эффекты можно разделить на 2 группы – специфические для эпилепсии и биполярных расстройств. Однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует принимать во внимание оба. Для оценки частоты развития побочных реакций следует использовать следующую классификацию:

очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Эпилепсия

со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожные высыпания; нечасто – реакции фоточувствительности; редко – мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса–Джонсона); очень редко – токсический эпидермальный некролиз.

При проведении двойных слепых клинических исследований у взрослых комбинированного лечения ламотриджином кожные высыпания наблюдались у 10% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. Высыпания были причиной прекращения приема препарата у 2% пациентов. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще возникали в течение 8 недель от начала лечения и исчезали после прекращения приема ламотриджина.

Изредка сообщали о возникновении тяжелых жизнеопасных кожных реакций, включая синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливает после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома повышенной чувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. «иммунная система»).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – гематологические отклонения (в том числе нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз), лимфаденопатия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Гематологические аномалии и лимфоденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом повышенной чувствительности.

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром повышенной чувствительности, включая такие симптомы как лихорадка, лимфоденопатия, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганная недостаточность; частота неизвестна – гипогаммаглобулинемия.

Также сообщалось о сыпи как части синдрома повышенной чувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфоденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить применение препарата.

Со стороны психики: часто - агрессивность, раздражительность, тревожность; очень редко – тик, галлюцинации и спутанность сознания.

По другим клиническим данным: очень редко - ночные бредни.

Со стороны нервной системы: во время монотерапии (по данным клинических исследований) очень часто – головная боль; часто – сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто – атаксия; редко – нистагм.

По другим клиническим данным: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм – тремор, бессонница; редко – асептический менингит (см. раздел «особенности применения»); очень редко – тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, увеличение частоты приступов.

Было Описано, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с этим заболеванием. Есть отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов с этой патологией.

Со стороны органов зрения: по данным клинических исследований (монотерапия ламотриджином) нечасто – диплопия, пелена перед глазами.

По другим клиническим данным: очень часто - диплопия, пелена перед глазами; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно - кишечного тракта: при монотерапии (по данным клинических исследований) часто – тошнота, рвота и диарея.

По другим клиническим данным: очень часто: тошнота, рвота; часто: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями повышенной чувствительности, но существуют отдельные случаи без видимых признаков повышенной чувствительности.

Со стороны опорно – двигательной системы и соединительных тканей: очень редко - волчаночноподобные реакции.

Со стороны почек и системы мочевыделения: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит (может возникать совместно с увеитом).

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

Другие: внезапная отмена препарата Ламал^®, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать учащение судорожных приступов, связанных с развитием синдрома отмены. Установлено, что при недостаточной эффективности препарата, в том числе при эпилептическом статусе, может отмечаться рабдомиолиз, полиорганная дисфункция, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, иногда с летальным исходом.

Биполярные расстройства.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожные высыпания; нечасто –реакции фоточувствительности; редко – мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса–Джонсона).

По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), у больных биполярным расстройством кожные высыпания наблюдались у 12% пациентов, которые лечились ламотриджином. Тогда как в контролируемых исследованиях кожные высыпания наблюдались у 8% больных, которые лечились ламотриджином, по сравнению с 6% больных, принимавших плацебо.

Со стороны ЖКТ: часто - сухость во рту.

Со стороны психики: по другим клиническим данным: очень редко – ночные бредни.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны опорно – двигательной системы и соединительных тканей: часто - артралгия.

Общие расстройства: часто - боль, боль в спине.