Ксивулан порошок для раствора для инъекций 1000 мг/200 мг, 10 шт.

действующие вещества: амоксициллин, клавулановая кислота;

1 флакон содержит амоксициллина (в форме амоксициллина натрия) 1000 мг; клавулановой кислоты (в форме калия клавуланата) 200 мг.

Порошок для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: флакон с белым или почти белым кристаллическим гигроскопическим порошком.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины. Комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамазы.

Код АТХ J01C R02.

Механизм действия

Амоксициллин представляет собой полусинтетический пенициллин (бета-лактамный антибиотик), который ингибирует один или несколько ферментов (часто именуемых пенициллинсвязывающими белками, ПЗБ) в процессе биосинтетического метаболизма бактериального пептидогликана, являющегося неотъемлемым структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, следствием чего является лизис и гибель клеток.

Амоксициллин чувствителен к расщеплению бета-лактамазами, продуцируемыми резистентными бактериями, следовательно, спектр активности амоксициллина как монотерапии не включает организмы, продуцирующие эти ферменты.

Клавулановая кислота является бета-лактамом, структурно родственным с пенициллинами. Она деактивирует некоторые ферменты бета-лактамазы, тем самым предотвращая инактивацию амоксициллина. Клавулановая кислота в виде монотерапии не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта.

Соотношение ФК/ФД

Время, превышающее минимальную ингибирующую концентрацию (Ч>MIК), считается основным фактором, который определяет эффективность амоксициллина.

Механизмы резистентности

Существуют два механизма резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте:

• инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами по себе не ингибируются клавулановой кислотой, включая класс B, C и D;
• преобразование ПЗБ, что уменьшает аффинность антибактериального препарата к мишени. Непроницаемость бактерий или механизм ефлюксного насоса может вызывать резистентность бактерий или способствовать ей, в частности, у грамотрицательных бактерий.

Предельные значения

Предельные значения МИК для амоксициллина/клавулановой кислоты, установленные Европейским комитетом по испытанию антимикробной чувствительности (EUCAST)

Абсорбция.

Фармакокинетические данные, полученные в исследованиях с привлечением группы здоровых добровольцев, которым назначали Ксивулан 1000/200 мг (1,2 г) в виде болюсной внутривенной инъекции, приведены ниже.


Распределение. Около 25% общего объема клавулановой кислоты в плазме крови и 18% общего амоксициллина в плазме связываются с белками крови. Мнимый объем распределения составляет около 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. После внутривенного введения амоксициллин и клавулановая кислота были обнаружены в желчном пузыре, брюшной ткани, коже, жировой ткани, мышечной ткани, синовиальной и перитонеальной жидкости, желчи и гноя. Амоксициллин не распределяется в достаточной степени в спинномозговой жидкости.

Исследования на животных не выявили никаких доказательств значительной задержки веществ, производных любого компонента препарата, в тканях организма. Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, может быть обнаружен в грудном молоке. Незначительное количество клавулановой кислоты также может быть обнаружено в грудном молоке (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Было обнаружено, что как амоксициллин, так и клавулановая кислота проникают сквозь плацентарный барьер (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью"). Биотрансформация. Амоксициллин частично выводится с мочой в виде неактивной пеницилойной кислоты в количествах, эквивалентных 10-25 % начальной дозы. Клавулановая кислота в значительной степени метаболизируется в организме человека и выводится с мочой и фекалиями и в виде двуокиси углерода в выдыхаемом воздухе.

Выведение. Основным путем выведения амоксициллина являются почки, тогда как клавулановая кислота выводится как почками, так и путем действия внепочечных механизмов.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения амоксициллина/клавулановой кислоты составляет примерно 1 час, а средний общий клиренс - примерно 25 л/ч. Различные исследования показали, что выделение с мочой составляет 50-85 % для амоксициллина и 27-60 % для клавулановой кислоты в течение 24-часового периода. В случае клавулановой кислоты наибольшее количество вещества выводится в течение первых 2 часов после приема.

Одновременное применение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не задерживает почечной экскреции клавулановой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Возраст. Период полувыведения амоксициллина является идентичным у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет, детей старшего возраста и взрослых. Для детей (в том числе недоношенных младенцев) первой недели жизни частота приема не должна превышать 2 раза в сутки из-за незрелости почечного пути выведения. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, дозировку следует выбирать с осторожностью, рекомендуется также контроль почечной функции.

Нарушение функции почек. Общий сывороточный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты пропорционально уменьшается со снижением почечной функции. Снижение клиренса препарата более выражено для амоксициллина, чем для клавулановой кислоты, поскольку большая доля амоксициллина выводится почками. При почечной недостаточности дозировка должна предотвращать чрезмерную кумуляцию амоксициллина, в то же время сохраняя достаточные уровни клавулановой кислоты (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется осторожное применение препарата и регулярный контроль функции печени.

Лечение бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к Ксивулану микроорганизмами, таких как:

• тяжелые инфекции горла, носа и уха (такие как мастоидит, перитонзиллярные инфекции, эпиглоттит и синусит с сопутствующими тяжелыми системными признаками и симптомами);
• обострение хронического бронхита (после подтверждения диагноза);
• негоспитальная пневмония;
• цистит;
• пиелонефрит;
• инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. бактериальные целлюлиты, укусы животных, тяжелые дентоальвеолярные абсцессы с распространенным целлюлитом;
• инфекции костей и суставов, в т.ч. остеомиелит;
• внутрибрюшные инфекции;
• инфекции половых органов у женщин.

Профилактика бактериальных инфекций при обширных оперативных вмешательствах в таких зонах:

• желудочно-кишечный тракт;
• органы малого таза;
• голова и шея;
• желчные пути.
• При назначении антибактериальных препаратов следует руководствоваться правилами их надлежащего применения.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, пенициллину и другим компонентам препарата.

Тяжелая аллергическая реакция немедленного типа (например анафилаксия) на другой бета-лактамный антибиотик (например цефалоспорин, карбапенем или монобактам) в анамнезе.

Желтуха/нарушение функции печени в анамнезе, что было вызвано амоксициллином/клавулановой кислотой (см. раздел "Побочные реакции").

Антикоагулянты для перорального применения

Антикоагулянты для перорального применения и антибиотики пенициллинового ряда широко используются в практике при отсутствии сообщений о взаимодействии. Однако описаны случаи увеличения международного коэффициента нормализации у пациентов, принимавших аценокумарол или варфарин и которым был назначен курс лечения амоксициллином. Если необходим одновременный прием таких препаратов, следует тщательно контролировать протромбиновый индекс или международный коэффициент нормализации при добавлении или прекращении приема амоксициллина. Кроме того, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для перорального применения (см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Метотрексат

Пенициллины могут снижать выведение метотрексата, что вызывает потенциальное увеличение токсичности.

Пробенецид

Одновременное применение пробенецида не рекомендуется. Пробенецид уменьшает почечную канальцевую секрецию амоксициллина. Одновременное применение пробенецида может привести к увеличению уровня и продолжительности нахождения амоксициллина (но не клавулановой кислоты) в крови.

Мофетила микофенолат

У пациентов, которые лечатся мофетила микофенолатом, после начала применения перорального амоксициллина с клавулановой кислотой может уменьшиться предозовая концентрация активного метаболита микофенольной кислоты примерно на 50 %. Это изменение предозового уровня может не полностью соответствовать изменению общей экспозиции микофенольной кислоты. Таким образом, изменение в дозировке мофетила микофенолата обычно не требуется, если нет клинического подтверждения дисфункции трансплантата. Однако пристальное наблюдение необходимо во время совместного применения и в течение некоторого времени после антибиотикотерапии.

Перед началом терапии Ксивуланом необходимо тщательно определить наличие в анамнезе реакции гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам или другим бета-лактамным препаратам (см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Серьезные, а порой даже летальные случаи гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и тяжелые кожные побочные реакции) наблюдаются у пациентов во время терапии пенициллином. Эти реакции наиболее вероятны у лиц с аналогичными реакциями на пенициллин в анамнезе. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить терапию Ксивуланом и начать соответствующую альтернативную терапию.

Если доказано, что инфекция обусловлена микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, необходимо взвесить возможность перехода с комбинации амоксициллин/кислота клавулановая на амоксициллин в соответствии с официальными рекомендациями.

Эта лекарственная форма Ксивулана непригодна для применения при наличии высокого риска того, что вероятные возбудители заболевания имеют резистентность к бета-лактамным препаратам, которая не опосредована бета-лактамазами, чувствительными к ингибированию клавулановой кислотой. Поскольку конкретных данных относительно T> MIC нет, а данные относительно пероральных лекарственных форм являются предельными, эта лекарственная форма (без дополнительного амоксициллина) может быть непригодной для лечения резистентного к пенициллину S. pneumoniae.

У пациентов с нарушенной функцией почек или при применении высоких доз возможно возникновение судорог.

Ксивулан необходимо отменить при подозрении на инфекционный мононуклеоз, поскольку возникновение при этом заболевании кореподобной сыпи может быть связано с приемом амоксициллина.

Совместное применение аллопуринола во время лечения амоксициллином может увеличивать аллергические реакции со стороны кожи.

Длительный прием препарата также иногда может вызывать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов.

Развитие мультиформной эритемы, ассоциированной с пустулами в начале лечения, может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза (см. раздел "Побочные реакции"). В таком случае необходимо прекратить лечение и в дальнейшем противопоказано введение амоксициллина.

Ксивулан следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Гепатиты возникают главным образом у мужчин и пациентов пожилого возраста, и их возникновение может быть связано с длительным лечением препаратом. Очень редко такие побочные реакции могут возникать у детей. Признаки и симптомы заболевания возникают во время или сразу после лечения, но в некоторых случаях могут возникнуть через несколько недель после завершения лечения. Эти явления обычно имеют обратимый характер. Чрезвычайно редко наблюдались летальные случаи, которые всегда случаются у пациентов с тяжелым основным заболеванием или у пациентов, которые одновременно лечатся препаратами, имеющими негативное влияние на печень (см. раздел "Побочные реакции").

При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщали о возникновении антибиотикоассоциированного колита, который может варьировать от легкой степени до такого, что угрожает жизни (см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому важно иметь это в виду в случае возникновения у пациентов диареи во время или после применения антибиотика. В случае возникновения антибиотикоассоциированного колита лечение Ксивуланом следует немедленно прекратить, обратиться за медицинской помощью и начать соответствующее лечение.

Во время длительной терапии рекомендуется контролировать функции органов и систем организма, включая почки, печень и систему кроветворения.

Изредка у пациентов, принимающих Ксивулан и пероральные антикоагулянты, может наблюдаться сверхурочное удлинение протромбинового времени (повышение уровня международного нормализованного соотношения (МНС)). При одновременном приеме антикоагулянтов необходим соответствующий мониторинг. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов для поддержания необходимого уровня антикоагуляции (см. разделы "Побочные реакции" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в соответствии со степенью нарушения функции почек.

У пациентов с уменьшением количества выделяемой мочи очень редко может возникнуть кристаллурия, главным образом при парентеральном введении препарата. Поэтому при применении высоких доз амоксициллина рекомендуется адекватный прием жидкости и контроль соответствующего выведения мочи с целью уменьшения возможности возникновения кристаллурии амоксициллина (см. раздел "Передозировка").

При лечении амоксициллином для определения уровня глюкозы в моче следует использовать ферментативные реакции с глюкозооксидазой, поскольку другие методы могут давать ложноположительные результаты.

Есть сообщения о ложноположительных результатах тестов на наличие Aspergillus у пациентов, получавших амоксициллин/клавулановую кислоту (при применении Bio-Rad Laboratories Platelis Aspergillus EIA теста). Поэтому такие положительные результаты у пациентов, которые лечатся амоксициллином/клавулановой кислотой, следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать другими диагностическими методами.

Присутствие клавулановой кислоты в Ксивулане может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина на мембранах эритроцитов, что может, как следствие, вызвать ложноположительную реакцию Кумбса.

Это лекарственное средство содержит 62,9 мг (2,7 ммоль) натрия на флакон. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые придерживаются натрий-контролируемой диеты.

Это лекарственное средство содержит 39,3 мг (1,0 ммоль) калия на флакон. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с пониженной функцией почек или тем, кто придерживается калий-контролируемой диеты.

Исследования относительно способности препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Однако возможно возникновение нежелательных эффектов (таких как аллергические реакции, головокружение, судороги), которые могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. раздел "Побочные реакции").

Беременность.

Репродуктивные исследования на животных пероральных и парентеральных форм Ксивулана не выявили никакого тератогенного действия. В ходе одного исследования с участием женщин с преждевременным разрывом оболочек плода сообщали, что профилактическое применение Ксивулана может быть связано с повышением риска некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и при применении других лекарственных средств, следует избегать применения препарата в период беременности, особенно в I триместре, кроме случаев, когда, по мнению врача, такое применение является необходимым.

Период кормления грудью.

Оба активных компонента препарата экскретируются в грудное молоко (нет информации о влиянии клавулановой кислоты на младенца, который находится на грудном вскармливании). Соответственно у младенца, который находится на грудном вскармливании, возможно появление диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек, поэтому кормление грудью следует прекратить. Следует принять во внимание возможность возникновения аллергических реакций. Ксивулан в период кормления грудью можно применять только тогда, когда, по мнению врача, польза от применения будет преобладать над риском.

Дозы приведены как содержание амоксициллина/клавулановой кислоты, если не указана доза отдельного компонента.
При выборе дозы Ксивулана для лечения определенной инфекции необходимо учитывать:

• ожидаемые возбудители и их предполагаемую чувствительность к антибактериальным веществам (см. раздел "Особенности применения");
• тяжесть и локализацию инфекции;
• возраст, массу тела и состояние функции почек пациента, как описано далее.

В случае необходимости можно применять альтернативные формы Ксивулана (например с большими дозами амоксициллина и/или другим соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты).

Эти лекарственные формы Ксивулана можно применять в суточной дозе до 3000 мг амоксициллина и 600 мг клавулановой кислоты. В случае необходимости применения более высокой дозы амоксициллина следует назначать другую форму Ксивулана во избежание сверхвысоких дневных доз клавулановой кислоты.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально. Некоторые инфекции (например остеомиелит) требуют более длительного лечения. Продолжительность лечения не должна превышать 14 суток без оценки результатов применения и клинической картины (см. раздел "Особенности применения").

Дозировка для взрослых и детей, масса тела которых ≥ 40 кг.

Стандартная доза - 1000/200 мг каждые 8 часов.

Профилактика осложнений при хирургических вмешательствах.

При операциях продолжительностью менее 1 часа рекомендуемая доза составляет от 1000/200 мг до 2000/200 мг при введении в наркоз (доза 2000/200 мг может быть достигнута при применении другой внутривенной формы Ксивулана).

При операциях продолжительностью более 1 часа рекомендуемая доза составляет от 1000/200 мг до 2000/200 мг при введении в наркоз, дозу 1000/200 мг можно ввести 3 раза в течение 24 часов.
 
Если имеются клинические признаки инфекции во время операции, в послеоперационный период следует назначать курс лечения с внутривенным или пероральным введением препарата.

Дозировка для детей с массой тела < 40 кг

Дети в возрасте от 3 месяцев - 25/5 мг/кг массы тела каждые 8 часов.

Дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 4 кг - 25/5 мг/кг массы тела каждые 12 часов.

Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки базируется на максимальных рекомендованных дозах амоксициллина. Клиренс креатинина > 30 мл/мин - коррекция дозировки не нужна.

Взрослые и дети с массой тела ≥ 40 кг

Применять детям с первых дней жизни.

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы расстройств желудочно-кишечного тракта и нарушение баланса жидкости и электролитов. Наблюдалась кристаллурия, связанная с приемом амоксициллина, что в отдельных случаях приводила к почечной недостаточности (см. раздел "Особенности применения").

У пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, принимающих высокие дозы препарата, возможно возникновение судорог.

Сообщали об оседании амоксициллина в катетерах мочевого пузыря, преимущественно после внутривенного введения в высоких дозах. Следует регулярно проверять проходимость катетеров (см. раздел "Особенности применения").

Лечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта можно лечить симптоматически, обращая внимание на баланс жидкости/электролитов.

Амоксициллин/клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока с помощью гемодиализа.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях на препарат как диарея, тошнота и рвота. Перечень нежелательных реакций на препарат, известных из клинических исследований Ксивулана и пострегистрационного надзора и классифицированных по системно-органному классу MedDRA, предоставляется ниже.

Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и ≥ 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и ≥ 1/100; редко ≥ 1/10000 и ≥ 1/1000; очень редко ≥ 1/10000; неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Неизвестно: чрезмерное размножение микроорганизмов, нечувствительных к препарату.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы.

Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению) и тромбоцитопения.

Неизвестно: обратимый агранулоцитоз и гемолитическая анемия; увеличение времени кровотечения и протромбинового индекса 1.

Со стороны иммунной системы 10.

Неизвестно: ангионевротический отек, анафилаксия, синдром, подобный сывороточной болезни, аллергический васкулит.
 
Со стороны нервной системы.

Нечасто: головокружение, головная боль. Неизвестно: судороги.

Неизвестно: асептический менингит.

Со стороны сосудов.

Редко: тромбофлебит 3.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея.

Нечасто: тошнота, рвота, расстройства желудка. Неизвестно: антибиотикоассоциированный колит 4. Гепатобилиарные расстройства.

Нечасто: повышение уровня АСТ и/или АЛТ5. Неизвестно: гепатиты6 и холестатическая желтуха 6. Со стороны кожи и подкожных тканей 7.

Нечасто: кожные высыпания, зуд, крапивница. Редко: мультиформная эритема.

Неизвестно: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез 9, реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень редко: интерстициальный нефрит, кристаллурия 8.

1 См. раздел "Особенности применения". 2 См. раздел "Особенности применения". 3 в месте инъекции.

4 В том числе псевдомембранозный колит и геморрагический колит (см. раздел "Особенности применения").

5 Умеренное повышение уровней АСТ и/или АЛТ чаще наблюдалось у пациентов, получавших лечение антибиотиками бета-лактамной группы, но значимость этих результатов неизвестна.

6 Эти явления наблюдались в случае применения других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда (см. раздел "Особенности применения").

7 При возникновении реакций повышенной чувствительности (дерматита) применение препарата следует прекратить (см. раздел "Особенности применения").

8 См. раздел "Передозировка".

9 См. раздел "Особенности применения".

10 См. раздел "Противопоказания" и "Особенности применения".

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон; по 10 флаконов в картонной пачке с маркировкой на украинском и английском языках.

По рецепту.

ANTIBIOTICE SA.

Ул. Валея Лупулуй 1, г. Яссы 707410, Румыния.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.