Ксигдуо Пролонга таблетки по 5 мг/1000 мг, 28 шт.

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозина и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением лекарственного средства натощак, в случае применения лекарственного средства во время стандартного приема пищи наблюдается уменьшение на 35% и задержка на 1-2 часа в достижении максимальных концентраций дапаглифлозина в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапаглифлозин

После перорального применения дапаглифлозина максимальные концентрации лекарственного средства в плазме крови (Cmax), как правило, достигается через 2 часа после применения лекарственного средства натощак. Значение Cmax и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина при повышении дозы лекарственного средства в диапазоне терапевтических доз. Биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозина на 50% и увеличивает показатель Tmax примерно на 1 час, но не меняет показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

Метформин гидрохлорид

После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равен 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по определению по AUC) с метформином замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50% при приеме с пищей. Воздействия пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывания лекарственного средства с белками не меняется.

Метформин гидрохлорид

Исследование распределения метформина замедленного высвобождения не проводились; однако кажущийся объем распределения (V/F) метформина после однократного приема внутрь метформина с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равен более 90%. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина опосредуется главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозина 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [14С] -дапаглифлозина 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с лекарственным средством.

Метформин гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не поддается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением в случае применения лекарственного средства в таблетках не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [14С] -дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится в соответствии с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы лекарственного средства выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится около 15% дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения из плазмы (t1/2) дапаглифлозина составляет примерно 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг.

Метформин гидрохлорид

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% лекарственного средства всосавшиеся, выводятся почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. Период полувыведения составляет примерно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения лекарственного средства.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации лекарственного средства (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводил в соответствии с более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени была соответственно на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 -го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестен.

Метформин гидрохлорид

У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется и снижается почечный клиренс.

Нарушение функции печени

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12% и 36% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40% и 67% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Метформин гидрохлорид

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Метформин гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий клиренс метформина снижается, период полувыведения лекарственного средства удлиняется и Cmax увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц молодого возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяцией не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Метформин гидрохлорид

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Метформин гидрохлорид

Исследование фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами лекарственного средства дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозина 3-О-глюкуронид не подавляла активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 но не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозина 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозина 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других лекарственных средств на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых лекарственных средств на метформин.

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

• гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;
• любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислого ацидоза, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая кома;
• тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2), терминальной стадией болезни почек или пациентам на диализе (см. раздел «Особенности применения»);
• острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:
  • дегидратация;
  • тяжелая инфекция;
  • шок;
• острым или хроническим заболеванием, которое может привести к гипоксии тканей, таким как:
  • сердечная или дыхательная недостаточность;
  • недавно перенесенный инфаркт миокарда;
  • шок;
  • нарушением функции печени;
  • острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, которые принимают ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремического метаболического ацидоза. Одновременное применение этих лекарственных средств с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг может повысить риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общую канальцевую транспортную систему почек, которые участвуют в выведении метформина почками (например, органические катионные траспортеры-2 [ОКТ2]/ингибиторы экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо учитывать преимущества и риски такого одновременного применения.

Алкоголь

Алкоголь способен усиливать действие метформина на метаболизм лактата. Нужно предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Лекарственные средства, влияющие на гликемический контроль

Метформин гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства повышают риск развития гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие лекарственные средства назначают пациенту, получает КСИГДУО Пролонг, необходимо установить с ним тщательное наблюдение с целью диагностики потери контроля над уровнем глюкозы в крови. Когда применение таких лекарственных средств отменяют для пациента, получающего КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение на предмет развития гипогликемии.

Молочнокислый ацидоз

В послерегистрационный период сообщалось про случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные исходы. В этих случаях молочнокислого ацидоза начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиления сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии), и увеличением соотношения лактат: пируват; уровне метформина в плазме крови обычно составляли> 5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, нужно немедленно обратиться к поддерживающим мероприятиям в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, которых лечат лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислого ацидоза или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и вывод накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска, приведенные ниже.

Нарушение функции почек случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации на основе состояния функции почек пациента включают (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»):

• перед началом терапии лекарственным средством КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ);
• КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 (см. Раздел «Противопоказания»).
• рШКФ следует определять по меньшей мере ежегодно всем пациентам, которые получают КСИГДУО Пролонг. Пациентам, имеющим повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые люди), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: одновременное применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг с определенными лекарственными средствами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к ним относятся лекарственные средства, повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочное состояние или усиливают кумуляции метформина (например, катионные лекарственные средства) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или более лет: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще встречается нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще контролировать функцию почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ пациентам, которые получали метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развития молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушения функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающий введение йодсодержащих контрастных веществ, или к ней. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно восстановить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение приема пищи и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния: несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период произошли у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности такой, сопровождавшаяся гипоперфузией и гипоксемией. Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис, и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Чрезмерное потребление алкоголя: алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Нарушение функции печени у пациентов с нарушениями функции печени бывали случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени следует избегать применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином (см. Раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, принимавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получавших дапаглифлозин, были зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не показан для применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (см. Раздел «Показания»).

Пациентов, у которых на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, нужно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может быть имеющимся, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может быть необходимо применение инсулина, введение жидкости и коррекция углеводного обмена.

По данным послерегистрационных сообщений во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза была распознана не сразу, и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, обычно ожидаются в случае диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелый метаболический ацидоз и включали в себя тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы предрасположенности к кетоацидозу, такие как уменьшение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий, хирургическое вмешательство, нарушения со стороны поджелудочной железы, дают основания предположить недостаточность инсулина (например, сахарный диабет 1-го типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами поджелудочную недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребления алкоголем.

Следует рассмотреть возможность временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг пациентами, которые ожидают хирургического вмешательства (минимум за 3 дня до его проведения, см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга развития кетоацидоза и временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в других клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, при длительном голодании из-за острой болезни или в период после хирургического вмешательства). Необходимо убедиться в устранении факторов риска развития кетоацидоза перед повторным началом приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Сообщите пациентам о признаках кетоацидоза и необходимости прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и немедленного обращения к врачу при возникновении таких симптомов.

Острое поражение почек

Дапаглифлозин приводит к уменьшению внутрисосудистого объема (см. Раздел «Особенности применения») и может повлечь острое поражение почек. Поступали послерегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации и проведения диализа.

В начале применения дапаглифлозина может наблюдаться повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение расчетной СКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более склонными к этим изменениям. Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хронической почечной недостаточностью, застойную сердечную недостаточность и одновременное применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина-II, НПВС). Может быть целесообразной временная отмена дапаглифлозина в случае уменьшения приема потребления пищи (например, из-за острой болезни или голодания) или потери жидкости (через желудочно-кишечное заболевание или чрезмерное влияние высоких температур) следует наблюдать за пациентами в случае появления симптомов острого поражения почек. В случае развития острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и начать лечение.

Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, а также периодически после того следует проводить оценку функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг не рекомендуется, если рШКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м2.

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Уросепсис и пиелонефрит

В послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовали госпитализации. Применение ингибиторов НЗКТГ2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при наличии показаний, немедленно назначить соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (например сульфонилмочевина), как известно, вызывают развитие гипогликемии. КСИГДУО Пролонг в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина может повысить риск развития гипогликемии (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, может потребоваться снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другие виды взаимодействий»).

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В период послерегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, сообщалось про некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), что является редкой, но серьезной и опасной для жизни некротической инфекцией, которая требует срочного хирургического вмешательства. Случаи регистрировались как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многократные операции и смерть.

Пациентов, получающих КСИГДУО Пролонг, следует обследовать на наличие некротического фасциита в случае возникновения боли или болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности и при наличии лихорадки или общего недомогания. В случае подозрения следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, если необходимо, провести хирургическую обработку. В этом случае следует прекратить лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и назначить альтернативную терапию для гликемического контроля.

Концентрации витамина B12

Во время контролируемых клинических исследований применения метформина, продолжавшихся в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы, не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Такое снижение, вероятно, обусловлено влиянием комплекса «витамин B12-внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина B12, может сопровождаться анемией, но при прекращении приема метформина или при назначении витамина B12 быстро исчезает. У некоторых пациентов (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина B12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровней витамина B12 ниже нормы. Необходимо ежегодно проводить оценку гематологических параметров и каждые 2-3 года определять уровни витамина B12 для контроля любых отклонений у пациентов, получающих лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Побочные реакции»).

Грибковые инфекции половых органов

Применение дапаглифлозина увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуемый мониторинг и проведение надлежащего лечения.

Беременность

Краткое описание риска

На основании данных исследований на животных, результаты которых указывают на побочное действие со стороны почек, лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не рекомендуется применять во время второго и третьего триместров беременности.

Ограниченных данных по применению лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина беременным женщинам недостаточно, чтобы определить риск серьезных врожденных пороков развития или выкидышей, связанных с применением препарата. В опубликованных данных исследований применения метформина во время беременности не сообщается про четкую связь применение метформина с риском серьезных врожденных пороков развития или выкидышей (см. «Данные исследований»). Существуют риски для матери и плода, связанные с ненадлежащим контролем сахарного диабета во время беременности (см. «Оценка клинической картины»).

В исследованиях на животных при всех уровнях дозировок отмечались такие побочные явления, как расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, которые были не полностью обратимы, у крыс, которым вводили дапаглифлозин во время развития почек, соответствует позднему периоду второго и третьего триместров беременности у человека; наименьшая доза отвечала экспозиции, в 15 раз превышает таковую при дозе 10 мг (см. «Данные исследований»).

Прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития составляет 6-10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c более 7% и сообщалось на уровне до 20-25% у женщин с уровнем HbA1c более 10%. Прогнозируемый риск выкидышей в указанной группе пациенток неизвестен. Всего в США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидышей составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Оценка клинической картины

Риск для матери и/или развития эмбриона и плода, связанный с заболеванием

Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у матери, преэклампсии, спонтанных выкидышей, преждевременных родов и осложнений при родах. Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития у плода, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.

Данные исследований

Данные, полученные в ходе исследований с участием людей

В опубликованных данных послерегистрационных исследований не сообщается про четкую связь между метформином и серьезными врожденными пороками развития, выкидышами или нежелательными последствиями для материнского организма или плода при применении метформина во время беременности. Однако по результатам этих исследований невозможно однозначно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с применением метформина, через методологические ограничения, в частности небольшой объем выборки и несоответствие группам применения лекарственного средства сравнения.

Данные исследований на животных

Дапаглифлозин

В исследовании применения дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам с 21 по 90 постнатальный день в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут сообщалось об увеличении массы почки и повышение частоты расширение почечной лоханки и тубулярных дилатаций при всех уровнях дозировок. Уровень экспозиции в наименьшей исследуемой дозе в 15 раз превышал таковую при клинической дозе 10 мг (на основе данных AUC). Расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, наблюдавшиеся в ювенильных животных, в течение примерно 1-месячного периода полностью не восстанавливались.

В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го по 21-й день периода лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, а потомство косвенно испытало влияние лекарственного средства во время внутриутробного развития и в течение лактации. Увеличение заболеваемости или степени тяжести расширение почечной лоханки наблюдалась у 21-дневного потомства, которое претерпело лечения в дозе 75 мг/кг/сут (экспозиции дапаглифлозина у матерей и потомства были соответственно в 1415 раз и 137 раз выше такие у человека при клинической дозе 10 мг, по данным AUC). Дозозависимое снижение массы тела потомства наблюдалось при дозах, в 29 или более раз превышали клиническую дозу 10 мг (по данным AUC). Никаких побочных эффектов по конечным результатам развития при дозе 1 мг/кг/сут не наблюдалось (в дозе, в 19 раз превышает клиническую дозу 10 мг, по данным AUC). Такие последствия возникали во время экспозиции лекарственного средства в период развития почек у крыс, соответствует позднему периоду второго и третьего триместров развития плода у человека.

В исследованиях эмбриофетального внутриутробного развития крыс и кроликов дапаглифлозин вводили в течение периода органогенеза, что соответствует первому триместру беременности у человека. У крыс дапаглифлозин не оказывал ни эмбриолетальнного, ни тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сут (что по данным AUC в 1441 раз превышает клиническую дозу 10 мг). Дозозависимое влияние на плоды крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) возникал только при высоких дозах, составили или превышали 150 мг/кг (что по данным AUC в 2344 раза превышает клиническую дозу 10 мг). Такое воздействие ассоциировалось с токсическим действием препарата на материнский организм. Ни токсического воздействия на внутриутробное развитие кроликов при дозах до 180 мг/кг/сут (что по данным AUC в 1191 раз превышает клиническую дозу 10 мг) не наблюдалось.

Метформин гидрохлорид

Метформин гидрохлорид не проявлял неблагоприятного влияния на развитие плода у беременных крыс линии Спраг-Доули и кроликов в дозе до 600 мг/кг/сут в период органогенеза. Это составляет уровень экспозиции, в 2-6 раз превышает таковой при клинической дозе 2000 мг с учетом площади поверхности тела (мг/м2) для крыс и кроликов соответственно. Определение внутриутробных концентраций демонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.

Кормление грудью

Краткое описание риска

До сих пор нет информации о наличии лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина в грудном молоке человека, об их влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии на продуцирование молока.

Ограниченные данные опубликованных результатов исследований свидетельствуют о наличии метформина в молоке человека (см. «Данные исследований»). Однако пока недостаточно информации о влиянии метформина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, но нет доступной информации о влиянии метформина на продуцирование молока. Дапаглифлозин присутствовал в грудном молоке крыс (см. «Данные исследований»). Однако из-за видоспецифические различия в физиологии лактации клиническая значимость этих данных не является однозначной. Поскольку созревания почек человека происходит внутриутробно (in utero) и в течение первых 2 лет жизни, в период возможного влияния грудного кормления на организм, может быть имеющийся риск для почек человека развивающихся странах.

Из-за потенциально серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью при применении лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Данные исследований

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин присутствовал в молоке крыс в соотношении молоко/плазма 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты попадают в молоко в концентрации, которая составляет примерно 50% от концентрации в плазме матери. В ювенильных крыс, подвергшихся прямому воздействию дапаглифлозину, имеющийся риск нарушения развития почек (расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации) во время созревания.

Метформин гидрохлорид

Опубликованные результаты клинических исследований в период лактации указывают на наличие метформина в молоке человека, что приводит к воздействию на младенцев доз, примерно составляют 0,11-1% от материнской дозы, скорректированной по массе тела соотношение концентраций метформина в молоке/плазме в пределах 0,13-1. Однако исследования не были предназначены для точного установления риска применения метформина во время кормления грудью из-за небольшого объема выборки и ограниченности данных по нежелательным явлениям, которые наблюдались у новорожденных.

Применение женщинам и мужчинам репродуктивного возраста

Необходимо обсуждать с женщинами в предменопаузальный период возможность незапланированной беременности, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с отсутствием овуляции.

Перед применением лекарственного средства КСИГДУО Пролонг

Необходимо контролировать функцию почек перед началом терапии лекарственным средством КСИГДУО Пролонг и периодически в дальнейшем (см. Раздел «Особенности применения»).

У пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости необходимо откорректировать это состояние до начала применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение особым группам пациентов»).

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг следует принимать один раз в сутки, утром, во время еды.

Таблетки лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, а не ломать и не разжевывая. Иногда неактивные компоненты лекарственного средства КСИГДУО Пролонг выводиться с калом в виде мягкой гидратированной массы, может напоминать таблетку.

Начальную дозу лекарственного средства КСИГДУО Пролонг необходимо подбирать индивидуально, учитывая текущее лечение пациента.

Чтобы улучшить гликемический контроль у пациентов, которые еще не принимали дапаглифлозин, рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина составляет 5 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая доза дапаглифлозина для снижения риска госпитализации при сердечной недостаточности составляет 10 мг один раз в сутки.

Дозу лекарственного средства можно корректировать в соответствии с эффективности и переносимости лекарственного средства, не превышая при этом максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида.

Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг пациенты, которые принимают вечернюю дозу метформина пролонгированного действия, должны пропустить прием последней дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Применение особым группам пациентов»).

Нет необходимости корректировать дозу лекарственного средства КСИГДУО Пролонг для пациентов с рШКФ, что превышает или равен 45 мл/мин/1,73 м2.

Не рекомендуется применять препарат КСИГДУО Пролонг пациентам с рШКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2.

Прекращение применения лекарственного средства путем проведения обследований с применением йодсодержащих контрастных веществ

Пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающий введение йодсодержащих контрастных веществ, или к ней. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ; если функция почек окажется стабильной, применение КСИГДУО Пролонг можно восстановить (см. раздел «Особенности применения»).

Применение особым группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в изменении режима дозирования лекарственного средства КСИГДУО Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, принимавших участие в 21 вдвойне слепом контролируемом клиническом исследовании по оценке эффективности применения дапаглифлозина для улучшения гликемического контроля, в общем 1424 (24%) с 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 65 лет, а 207 (3,5%) пациентов имели возраст 75 лет и старше. После проведения мониторинга по уровню почечной функции (рШКФ) был сделан вывод, что эффективность применения лекарственного средства пациентами в возрасте до 65 лет и пациентами старше 65 лет была похожей. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет побочные реакции в виде гипотензии возникли у большего процента тех, кого лечили дапаглифлозином (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Метформин гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования применения метформина не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, ответ на применение лекарственного средства у пациентов пожилого возраста отличается от ответа у пациентов младшего возраста. В общем дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшение функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или применение лекарственных средств и более высокий риск развития лактоацидоза. Пациентам пожилого возраста рекомендуется более частая оценка функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

Применение дапаглифлозина не рекомендуется, если рШКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м2 (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») и противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией болезни почек (см. раздел «Противопоказания»).

Применение дапаглифлозина изучалось в двух испытаниях гликемического контроля, которые включали пациентов с нарушением функции почек средней степени (рШКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 и рШКФ от 30 до 60 мл/мин / 1,73 м2). Профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с рШКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 был сходен с таковым в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Хотя у пациентов группы применения дапаглифлозина отмечалось снижение рШКФ по сравнению с группой плацебо, рШКФ обычно возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения. У пациентов с нарушением функции почек, принимающих дапаглифлозин для гликемического контроля, отмечается выше вероятность возникновения артериальной гипотензии и риск острого поражения почек. В исследовании с участием пациентов с рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 у 13 пациентов, получавших дапаглифлозин, наблюдались переломы костей по сравнению с отсутствием переломов у тех пациентов, которые получали плацебо.

Метформин гидрохлорид

Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина в организме возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени, пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Данные клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, то частоту побочных реакций, которая наблюдается в клинических испытаниях конкретного лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнить с частотами в клинических испытаниях других лекарственных средств, а полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдается в клинической практике.

Дапаглифлозин и метформин гидрохлорид

Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предварительно определенной группы пациентов в составе 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозину и метформина немедленного или замедленного высвобождения. В эту объединенную группу исследований были включены несколько дополнительных исследований: исследования монотерапии метформином и исследования комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов с сердечно -сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, которые получали свое обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, при которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациентов один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 недели. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2% людей были старше 75 лет. 54% популяции составляли мужчины; 88% лиц были европеоидной расы, 6% - азиатского происхождения и 3% - негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%; у 90% пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10% пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.

Общая частота побочных реакций в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Частота случаев прекращения терапии из-за развития побочных реакций у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Наиболее частыми реакциями, которые привели к прекращению лечения и были зарегистрированы по крайней мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения функции почек (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%) , снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).

В таблице ниже приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.