Ксалкори капсулы по 250 мг, 60 шт.

действующее вещество: кризотиниб;

1 капсула содержит 250 мг кризотиниба;

другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, крахмалгликолят натрия (тип А), магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172 концентрированный, гидроксид калия, железа оксид черный (Е 172).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: тускло-розового цвета, жесткие желатиновые капсулы размера 0, содержащие порошок от белого до бледно-желтого цвета. Дизайн печатного текста (логотипа): корпус капсулы: CRZ 250; колпачок капсулы: Pfizer; цвет чернил: черный.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01E D01.

Механизм действия

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK) киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных форм (например продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб также является ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) и рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиниб в зависимости от концентрации ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб обладает мощной селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе белок иглокожих, ассоциированный с микротрубочками, тип 4 (EML4)-ALK, и нуклеофозмин (NPM)-ALK), продукты проявляют амплификацию генных локусов ALK или MET. Кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую эффективность, в том числе заметную циторедуктивную противоопухолевую активность у мышей-носителей ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевый эффект кризотиниба зависит от дозы и коррелирует с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал заметную противоопухолевую активность в исследованиях ксенотрансплантатов мышей, опухоли которых были сгенерированы с использованием клеточных линий NIH-3T3, сконструированных для экспрессии ключевых продуктов слияния ROS1, обнаруженных в опухолях человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и демонстрирует корреляцию с ингибированием фосфорилирования ROS1 in vivo. Исследования in vitro на 2 клеточных линиях, полученных из АВКЛ (SU-DHL-1 и Karpas-299, обе содержат NPM-ALK), показали, что кризис способен индуцировать апоптоз, а в клетках Karpas-299 кризотиниб ингибировал пролиферацию и опосредованную ALK передачу сигналов в клинически достижимых дозах. Данные in vivo, полученные на модели Karpas‑299, показали полную регрессию опухоли в случае применения дозы 100 мг/кг один раз в сутки.

Клинические исследования

Предварительно не леченный ALK-положительный метастатический НДКРЛ (немелкоклеточный рак легких)  рандомизированное исследование 3 фазы 1014

Эффективность и безопасность применения Ксалкори при лечении пациентов с ALK-положительным метастатическим НИКРЛ, которые ранее не получали прогрессирующей болезни, были продемонстрированы в международном рандомизированном открытом исследовании 1014.

Анализ полной выборки включал 343 пациента с ALK-положительным НИКРЛ, подтвержденным с использованием флуоресцентной гибридизации in situ in situ до рандомизации: (FISH) были рандомизированы для получения кризотиниба и 171 пациент для получения химиотерапии (пеметрексед+ карбоплатин или цисплатин, до 6 циклов лечения).

Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования, по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Улучшение ВБП кризотинибом наблюдалось одинаково в подгруппах, определенных по таким начальным характеристикам пациента, как возраст, пол, раса, опыт курения, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG и наличие метастазов в головной мозг. Отмечено числовое улучшение общей выживаемости (ЗВ) у пациентов, которым применяли кризотиниб, в то же время данное улучшение не было статистически значимым. Данные об эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее не получавших лечение ALK-положительного распространенного НИОКРЛ*

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; IRR– независимая радиологическая оценка; N/n– число больных; ВС – не достигнуто; ПБП – ndash; выживаемость без прогрессирования; ЛОДКА – частота объективного ответа; ЗВ&nash; общая выживаемость.

*ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 ноября 2013; ЗИ базируется на дате последнего визита последнего пациента 30 ноября 2016 года и основывается на медиане наблюдения около 46 месяцев.

^a Медиана времени ВБП была 6,9 месяца (95% ДИ : 6,6; 8,3) для пеметрекседа/цисплатина (коэффициент риска = 0,49; р-значение <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/цисплатином) и 7 месяцев (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседа/карбоплатина (коэффициент риска  = 0,45; <0,0001 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом/карбоплатином).

^b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

< sup>c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий).

^d Обновлено на основании последнего анализа ОВ. Анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих эффектов перекрестного дизайна (144 (84%) пациенты в группе химиотерапии получали дальнейшее лечение кризотином).

^e  активного ответа составила 47% (95% ДИ: 37; 58) для пеметрекседа/цисплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 44% (95% ДИ: 32; 55) для пеметрекседа/карбоплатина (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом).
/>
^f На основании стратифицированного критерия Кохрана – Мантель – Хензеля (2-сторонний критерий).

^g Оценка с помощью метода Каплана – Мейера.

Для пациентов с ранее леченными метастазами в головной мозг в исходном состоянии медиана времени до прогрессирования внутричерепного заболевания (IC-TTP) составляла 15,7 месяца в группе кризотиниба (N=39) и 12,5 месяца в группе химиотерапии (N=40) (HR=0,45 [95&%;ДИ: 0,19; 1,07]; Для пациентов без метастазов в головной мозг в исходном состоянии медиана IC-TTP не была достигнута ни в группе кризотиниба (N=132), ни в группе химиотерапии (N=131) (HR=0,69 [95% ДИ: 0,33 ; 1,45]; />
Была собрана информация о симптомах, сообщавшихся пациентами, и общей оценке качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и ее модуля для рака легких QLQ-LC13.

Показатель «время до ухудшения» определялся по первому усилению боли в груди, кашля или одышки на 10 пунктов в баллах по сравнению с начальным уровнем по оценке на основании анкеты EORTC QLQ-LC13. ухудшение состояния по сравнению с химиотерапией (медиана 2,1 месяца по сравнению с 0,5 месяца; коэффициент риска 0,59, 95% ДИ: 0,45; 0,77; Предварительно леченный ALK-положительный метастатический НИКРЛ — рандомизированное исследование 3 фазы 1007

В международном рандомизированном открытом исследовании 1007 были продемонстрированы эффективность и безопасность кризотиниба для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим НДКРЛ, ранее получавших системное лечение распространенного заболевания.

Анализ полной выборки включал 347 пациентов с ALK-положительным распространенным НИКРЛ, определенным с использованием FISH до рандомизации. 173 пациента были рандомизированы для получения кризотиниба и 174 пациента –; для получения химиотерапии (пеметрексед или доцетаксел). Кризотиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), основной критерий исследования по сравнению с химиотерапией по оценке IRR. Преимущество кризотиниба по ВБП было стабильным в подгруппах пациентов по таким начальным характеристикам как возраст, пол, раса, курение, время с момента установления диагноза, функциональное состояние согласно ECOG, наличие метастазов в головной мозг и терапия EGFR TKI в прошлом.

Данные об эффективности в рандомизированном исследовании 1007 г. приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 (анализ всей выборки) у пациентов, ранее получавших лечение ALK-положительного распространенного НИКРЛ*

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; IRR– независимая радиологическая оценка; N/n– число больных; ПБП– выживаемость без прогрессирования; ЛОДКА – частота объективного ответа; ЗВ&nash; общая выживаемость.

* ВБП, частота объективного ответа и продолжительность ответа базируются на дате прекращения сбора данных 30 марта 2012; ЗИ базируется на дате прекращения сбора данных 31 августа 2015 года.

^a Медиана времени ВБП была 4,2 месяца (95% ДИ: 2,8; 5,7 ) для пеметрекседа (коэффициент риска = 0,59; р-значение=0,0004 для кризотиниба по сравнению с пеметрекседом) и 2,6 месяца (95% ДИ: 1,6, 4,0) для доцетаксела (коэффициент риска 0,30; p‑значения 0,0001 для кризотиниба по сравнению с доцетакселом).

/>^b На основании стратифицированного анализа пропорциональных рисков Кокса.

^c На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия (1-сторонний критерий) .

^d Обновлен на основании конечного анализа ЗВ. Конечный анализ ЗВ не был скорректирован с учетом потенциально искажающих перекрестных эффектов. дизайна (154 [89%] пациенты получили впоследствии лечение кризотинибом).

^e Оценка с помощью метода Каплана– Мейера.

^f Частота объективного ответа составила 29% (95% ДИ: 21, 39) для пеметрекседа (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом) и 7% (95% ДИ: 2, 16) для доцетаксела (p-значение <0,0001 по сравнению с кризотинибом).

^g На основании стратифицированного критерия Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонний критерий).

52 пациента в группе кризотиниба и 57 пациентов, получавших химиотерапию, с ранее леченными или не леченными бессимптомными метастазами в головном мозге были вовлечены в рандомизированное исследование 3 фазы 1007. Показатель частоты контроля внутричерепного заболевания (IC-DCR) через 12 недель составил 65% и 46% для пациентов в группе кризотиниба и химиотерапии соответственно. рака легких QLQ-LC13 на начальном этапе (1 день 1 цикла) и в 1 день каждого следующего цикла лечения. В общей сложности 162 пациента в группе кризотиниба и 151 пациент в группе химиотерапии ответили на анкеты EORTC QLQ-C30 и LC13 в начале и по крайней мере во время 1-го визита после начального опроса. время до ухудшения состояния, по сравнению с химиотерапией (медиана 4,5 месяца по сравнению с 1,4 месяца) у пациентов, которые сообщали о боли в груди, одышке или кашле (HR 0,50; 95% ДИ: 0,37; 0,66; скорректированный ранговой критерий Хохберга p&lt ; 0,0001).

Значительно больше улучшение общей оценки качества жизни от начального уровня наблюдалось в группе кризотиниба по сравнению с группой химиотерапии (2 – 20 цикла; р-значение – 0,05). br />
В 2-х международных несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005) изучали применение кризотиниба как монотерапии при лечении ALK-положительного распространенного НИОКРЛ. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была частота объективного ответа (ЛОД) в соответствии с критериями RECIST.

В общей сложности 149 пациентов с ALK-положительным НИКРЛ, в том числе 125 пациентов, ранее проходивших лечение ALK- положительного НИКРЛ, были включены в исследование 1001 на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЛОД. Медиана продолжительности лечения составляла 42 недели.

В общей сложности 934 пациента с ALK-положительным распространенным НИКРЛ получили лечение кризотинибом в исследовании 1005 г. на момент прекращения сбора данных для анализа ВБП и ЧОВ. Медиана продолжительности лечения у этих пациентов составила 23 недели. Пациенты могли продолжать лечение после начала прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST, по усмотрению врача-исследователя. 77 из 106 (73%) пациентов продолжили лечение в течение по крайней мере 3-х недель после объективного прогрессирования заболевания.

Данные об эффективности по исследованиям 1001 и 1005 представлены в таблице 3. />Таблица 3. Результаты эффективности лечения ALK-положительного распространенного НИКРЛ по исследованиям 1001 и 1005

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; N/n– количество пациентов; ПБП – ndash; выживаемость без прогрессирования.

^a На даты прекращения сбора данных 01 июня 2011 года (исследования 1001) и 15 февраля 2012 года. (исследование 1005).

^b Реакции трех пациентов не подлежали оценке в исследовании 1001, и реакции 42 пациентов не подлежали оценке в исследовании 1005.

/>^c Оценка с помощью метода Каплана&nash; Мейера.

^d Данные по ВБП из исследования 1005 года включали 807 пациентов в популяции анализа безопасности, которые были обнаружены посредством анализа FISH (данные к даты прекращения сбора данных 15 февраля 2012 года).

/>^e На дату прекращения сбора данных 30 ноября 2013 года.

ROS1-положительный распространенный НИКРЛ

В многоцентровом многонациональном несравнимом исследовании 1001 г. изучали применение кризотиниба как монотерапии для лечения ROS1-положительного. НИОКРЛ. В общей сложности 53 пациента с ROS1-положительным распространенным НИКРЛ были включены в исследование на момент прекращения сбора данных, в том числе 46 пациентов, ранее получавших лечение ROS1-положительного распространенного НИКРЛ, и ограниченное число пациентов (N=7), ранее не получавших системного лечение. Первоначальной конечной точкой эффективности был показатель частоты объективного ответа по критериям RECIST. Вторичными точками являлись время до реакции опухоли, длительность ответа, ВБП и ЗВ. Пациенты получали кризотиниб в дозировке 250 мг перорально 2 раза в сутки.

В исследование 1001 г. привлекали пациентов с распространенным ROS1-положительным НИКРЛ до начала клинического испытания. У большинства пациентов ROS1-положительный НИКРЛ был обнаружен с помощью FISH. Медиана продолжительности лечения составляла 22,4 месяца (95% ДИ: 15,0, 35,9). Зарегистрировано 6 полных ответов и 32 частичных ответа, частота объективного ответа 72% (95% ДИ: 58%, 83%). Медиана продолжительности ответа составляла 24,7 месяца (95% ДИ: 15,2, 45,3). В течение первых 8 недель лечения было достигнуто 50% объективных ответов опухоли. Медиана ВБП к моменту закрытия сбора данных составила 19,3 месяца (95% ДИ: 15,2, 39,1). Медиана общей выживаемости на момент закрытия сбора данных составляла 51,4 месяца (95% ДИ: 29,3, НД).

Данные об эффективности по исследованию 1001 у пациентов с ROS1-положительным распространенным НИКРЛ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты эффективности ROS1-положительного распространенного НИОКРЛ по исследованию 1001

Заболевания без гистологических признаков аденокарциномы

21 пациент с ранее не леченным и 12 пациентов с предварительно леченным распространенным ALK-положительным НИКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы были включены в рандомизированные исследования 3 фазы 1014 и 1007 соответственно. Подгруппы в этих исследованиях были слишком малы, чтобы сделать достоверные выводы. Следует отметить, что ни один из пациентов с плоскоклеточным раком по гистологическому типу не был рандомизирован в группу кризотиниба в исследовании 1007 г. и ни один из таких пациентов не был принят в исследование 1014 г., поскольку в этих исследованиях использовали терапию на базе пеметрекседа в качестве сравнения.

Была получена информация от 45 пациентов с ранее леченным НИКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы (в том числе 22 пациента с плоскоклеточным раком) в исследовании 1005, ответ которых на терапию подлежал оценке. Частичный ответ наблюдался у 20 из 45 пациентов с НИКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы относительно частоты объективного ответа 44% и у 9 из 22 пациентов с НИКРЛ с гистологическими признаками плоскоклеточной карциномы относительно частоты объективного ответа 41%; оба показателя были меньше, чем показатель частоты объективного ответа, о котором сообщалось в исследовании 1005 (54%) для всех пациентов.

Повторное лечение кризотинибом
< br />Отсутствуют данные по безопасности и эффекту ивности повторного лечения кризотинибом пациентов, которым применяли кризотиниб в предыдущих линиях терапии.

Пациенты пожилого возраста

Из 171 пациента с ALK-положительным НИКРЛ, которые получали кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1014, 22 (13%) были в возрасте от 65 лет, из 109 пациентов с ALK-положительным НИКРЛ, получавших кризотиниб и перешедших из группы химиотерапии, 26 (24%) были в возрасте от 65 лет. Из 172 пациентов с ALK-положительным НИКРЛ, получавших кризотиниб в рандомизированном исследовании 3 фазы 1007, 27 (16%) были в возрасте от 65 лет. Из 154 и 1063 пациентов с ALK-положительным НИКРЛ в несравнимых исследованиях 1001 и 1005 22 (14%) и 173 (16%) были в возрасте от 65 лет соответственно. У пациентов с ALK-положительным НИКРЛ частота побочных реакций была в целом аналогична у пациентов <65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, за исключением отеков и запора, о которых сообщалось с большей частотой (разница ≥15%) в исследовании 1014 у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение кризотином. Ни один из пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 и несравнимом исследовании 1005 не был старше 85 лет. В несравнимом исследовании 1001 г. участвовал один пациент с ALK-положительным НИКРЛ в возрасте более 85 лет из 154 пациентов (см. также раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Из 53 пациентов с ROS1-положительным НИОКР в несравнимом исследовании 1001 15 (28%) были в возрасте от 65 лет. В исследовании 1001 года отсутствовали пациенты с ROS1-положительным НИКРЛ в возрасте более 85 лет.

Дети

Были установлены безопасность и эффективность применения кризотиниба для детей с рецидивирующей или рефрактерной системной ALK-положительной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет или с неоперабельной, рецидивной или рефрактерной ALK‑положительной ОМП в возрасте от 2 до < 18 лет (см. разделы «Способ применения и дозы») и« Нет данных о безопасности или эффективности лечения кризотинибом детей в возрасте до 3 лет с ALK-положительной АВКЛ или детей в возрасте до 2 лет с ALK-положительной ОМП. Перед назначением кризотина детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Детям (возрастом от ≥ 6 до < 18 лет), которые способны глотать капсулы кризотинибу целыми, можно назначать лечение кризотинибом. .разделы «Способ применения и дозы» «Фармакокинетика»)

Применение кризотиниба как монотерапии при лечении детей с рецидивной или рефрактерной системной ALK-положительной АВКЛ изучали в исследовании 0912 (n22). Все привлеченные пациенты получали предварительное системное лечение заболевания: 14 пациентов проходили 1 предыдущую линию системного лечения, 6 пациентов пациентов. 2 предыдущие линии системного лечения, а 2 пациента проходили более чем 2 предыдущих линии системного лечения. Среди 22 пациентов, вовлеченных в исследование 0912, 2 предварительно проходили трансплантацию костного мозга. Пока нет клинических данных относительно детей, прошедших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после лечения кризотинибом. Пациенты с первичными или метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) не участвовали в исследовании. Двадцать два (22) пациента, вовлеченные в исследование 0912, получали начальную дозу кризотиниба 280 мг/м 2 (16 пациентов) или 165 мг/м² (6 пациентов) дважды в сутки. Конечные точки оценки эффективности в исследовании включали ЧОВ, ЧВП и ТВ по оценке независимой экспертизы. Медианная продолжительность наблюдения за пациентами составляла 5,5 месяца.

Демографические характеристики участников исследования: 23% – женского пола, медиана возраста – 11 лет, 50 % – представители европеоидной расы и 9%. монголоидность. Общее состояние на исходном уровне по шкале игровой активности Лански (пациенты возрастом 16 лет) или шкале общего состояния Карновского (пациенты возрастом 16 лет) составляло 100 (50 7% пациентов) % пациентов). Распределение пациентов по возрасту было следующим: 4 пациента в возрасте от 3 до 6 лет, 11 пациентов от 6 до 12 лет и 7 пациентов от 2 до 2 до 2 лет. < 18 лет. Пациенты в возрасте до 3 лет не принимали участия в этом исследовании.

Данные оценки эффективности независимой экспертизой приведены в таблице 5.

Таблица5. Результаты оценки эффективности лечения ALK‑положительной АВКЛ в исследовании 0912

Дети с ALK‑позитивной ОМП (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»)

Применение кризотиниба как монотерапии при лечении детей с неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK‑положительной ОМП изучали в исследовании 0912 (n = 14). Большинство пациентов (12 из 14), вовлеченных в исследование, проходили операцию (8 пациентов) или предыдущее системное лечение (7 пациентов: 5 пациентов проходили 1 предварительную линию системного лечения, 1 пациентные системы. лечения, а 1 пациент проходил более чем 2 предыдущих линии системного лечения заболевания). Пациенты с первичными или метастатическими опухолями ЦНС не участвовали в исследовании. 14 пациентов, вовлеченных в исследование 0912, получали начальную дозу кризотиниба 280 мг/м²(12 пациентов), 165 мг/м² (1 пациент) или 100 мг/м² (1 пациент) дважды в сутки. Конечные точки оценки эффективности в исследовании включали ЧОВ, ЧВП и ТВ по оценке независимой экспертизы. Медианная продолжительность наблюдения за пациентами составляла 17,6 месяца.

Демографические характеристики участников исследования: 64% – женского пола, медиана возраста – 6,5 года, 71% – представители европеоидной расы. Общее состояние на исходном уровне по шкале игровой активности Лански (пациенты возрастом 16 лет) или шкале общего состояния Карновского (пациенты возрастом 16 лет) составляло 100% (91 пациентов) (14% пациентов) или 80 (14% пациентов). Распределение пациентов по возрасту было следующим: 4 пациента в возрасте от 2 до 6 лет, 8 пациентов – от 6 до < 12 лет и 2 пациентов – от 12 до 18 лет. Пациенты в возрасте до 2 лет не принимали участия в этом исследовании.

Данные оценки эффективности независимой экспертизой приведены в таблице6.

Таблица6. Результаты оценки эффективности лечения ALK-положительной ОМП в исследовании 0912

Дети с ALK‑положительным или ROS1‑позитивным НИКРЛ

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставить результаты исследований Ксалкоры во всех субпопуляциях педиатрических пациентов с НИОКРЛ (см. .информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы кризотиниба натощак медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 6 часов. При применении препарата 2 раза в сутки равновесное состояние наступало на 15 день приема кризотиниба и сохранялось стабильным. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг обогащенная жирами пища снижала значение площади под кривой «концентрация в плазме – время» AUCinf и пиковую концентрацию Cmaxкризотиниба примерно на 14%. Кризотин можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Геометрический средний объем распределения (Vss) кризотиниба после введения дозы 50 мг составлял 1772 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях из плазмы крови.

Связывание кризотиниба с белками плазмы человека in vitro составляет 91% независимо от концентрации препарата. Исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что кризотиниб претерпевает метаболические превращения преимущественно под влиянием CYP3A4/5. Первичные пути метаболических превращений у человека – это окисление пиперидинового кольца с образованием лактама кризотиниба и О-деалкилирования с последующей конъюгацией О-деалкилированных метаболитов в фазе 2.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с переменной активности во времени. Исследования in vitro показали маловероятность того, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение метаболизма субстратов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что клинические лекарственные взаимодействия маловероятны в результате ингибирования кризотинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами для UGT1A4, UGT1A6 или UGT1A9.

Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали малую вероятность того, что обусловленное влиянием кризиса индуцирования метаболизма веществ-субстратов CYP1A2 станет причиной клинических взаимодействий лекарственных средств.

Вывод

После приема разовой дозы кризотиниба средний терминальный период полувыведения составлял 42 часа.

После применения разовой дозы 250 мг радиоактивно меченного кризотинибу здоровым добровольцам 63% и 22% полученной дозы выводилось с стулом и мочой соответственно. Неизмененный кризотиниб отражал 53% и 2,3% полученной дозы в стуле и моче соответственно.

Одновременное применение кризотиниба с субстратами транспортеров

Кризотиниб in vitro является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Таким образом, кризотиниб потенциально способен повышать концентрации субстратов P-gp в плазме крови, которые применяют одновременно с кризотином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не проявлял свойства ингибиторов человеческих транспортных полипептидов органических анионов в печени (OATP)1В1 или ОАТР1ВЗ, а также переносчиков органических анионов в почках (OAT)1 или ОАТЗ. Таким образом, маловероятно, что обусловленное влиянием кризотиниба угнетение поглощения субстратов этих транспортеров в печени или почках станет причиной клинических взаимодействий лекарственных препаратов.

Воздействие на другие транспортные белки

Кризотиниб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором транспортных белков желчных солей in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Кризотиниб претерпевает значительные метаболические превращения в печени. В открытое нерандомизированное клиническое исследование (исследование 1012) были вовлечены пациенты с легким (уровень АСТ > верхний предел нормы (ВМН) и общий билирубин ≤ВМН или любой из показателей, АСТ или общий билирубин >ВМН но ˂1,5 × ВМН) , умеренным (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >1,5×ВМН и ≤3×ВМН) и тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >3×ВМН) и пациенты с нормальной функцией печени (АСТ и общий билирубин ≤ВМН), которые отвечали критериям легкого и умеренного нарушения функции печени в соответствии с классификацией Национального института рака. США.

После применения 250 мг кризотиниба два раза в сутки у пациентов с легким нарушением функции печени (N=10) наблюдается шли значения системной экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии, подобные таковым у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), со среднегеометрическими значениями площади под кривой «концентрация в плазме – время» как дневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Cmax на уровне 91 ,1% и 91,2% соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с легким нарушением функции печени не требуется.

После применения 200 мг кризотиниба два раза в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени (N=8) наблюдалось повышение системной экспозиции кризотиниба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (N=8) при одинаковом уровне дозы, при этом среднегеометрические значения AUCdaily Cmax составляли 150% и 144% соответственно. Однако системная экспозиция кризотиниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени при применении 200 мг дважды в сутки была сравнима с экспозицией у пациентов с нормальной функцией печени при применении 250 мг дважды в сутки; среднегеометрические значения AUCdaily и Cmax составляли 114% и 109% соответственно.

Параметры системной экспозиции AUCdaily и Cmax кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), которым применяли 250 мг кризотиниба один раз в день, составляли около 64,7% и 72,6% соответственно относительно значений экспозиции у пациентов с нормальной функцией. печени при применении 250 мг кризотиниба два раза в день.

Рекомендуется корректировать дозу кризотиниба при применении пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

В несравнимые исследования 1001 и 1005 были включены пациенты с легким (60≤CLcr <90 мл/мин) и умеренным (30≤CLcr<60 мл/мин) нарушением функции почек. Проводилась оценка влияния на функцию почек, определяемую по первоначальному показателю CLcr при наблюдаемых минимальных значениях концентрации в равновесном состоянии (Ctrough, ss). В исследовании 1001 скорректированная средняя геометрическая концентрация плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими (N=35) и умеренными (N=8) нарушениями почек была соответственно на 5,1% и 11% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В исследовании 1005 скорректированная средняя геометрическая концентрация плазмы Ctrough, ss у пациентов с легкими (N = 191) и умеренными (N=65) нарушениями почек была соответственно на 9,1% и 15% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, по результатам фармакокинетического анализа с использованием данных по исследованиям 1001, 1005 и 1007 было установлено, что CLcr не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба. Учитывая небольшие повышения экспозиции кризотиниба (5–15%), не рекомендуется начальная коррекция дозы для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Cmax кризотиниба повышались соответственно с 79% и пациентами функцией почек. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Популяция детского возраста среди онкобольных

При режиме дозирования 280 мг/м2 в сутки (приблизительно в 2 раза превышающая рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалась аналогичная концентрация кризотиниба перед приемом следующей дозы (Ctrough) в равновесном состоянии независимо от квартилов массы тела. Среднее значение Ctrough в равновесном состоянии у детей при дозе 280 мг/м2 дважды в сутки равнялось 482 нг/мл, тогда как среднее значение Ctrough в равновесном состоянии у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями при дозе 250 мг в диапазоне 263–316 нг/мл.

Возраст

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Масса тела и пол

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что предполагаемая равновесная AUCSS (95% ДИ) у пациентов монголоидной расы (N=523) на 23–37 % выше, чем у представителей других этнических групп (N= 691).

В исследованиях с участием пациентов с ALK-положительным распространенным НИКРЛ (N = 1669) наблюдались следующие побочные реакции с абсолютной разницей ≥10% у пациентов монголоидной расы (N = 753), чем у представителей других этнических групп (N = 916): повышенные уровни трансаминаз, снижение аппетита, нэйтропения и лейкопения. Никаких побочных реакций на препарат не наблюдалось с абсолютной разницей ≥15%.

Летний возраст

Недостаточно данных для этой подгруппы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). По результатам фармакокинетического анализа с использованием данных исследований 1001, 1005 и 1007 было установлено, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба.

Электрофизиология сердца

Потенциальную способность кризотиниба удлинять интервал QT оценивали у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ, принимавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Для оценки влияния кризиса на продолжительность интервала QT проводили регистрацию ЭКГ в трех повторах после приема разовой дозы и после достижения равновесного состояния. С помощью автоматизированного машинного анализа ЭКГ было обнаружено, что у 34 пациентов с 1619 (2,1%) с по меньшей мере одним ЭКГ-исследованием после исходного интервала QTcF равнялся или превышал 500 мс, а у 79 пациентов с 1585 (5,0%) со по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального наблюдали удлинение QTcF от исходного уровня на 60 мс или больше (см. раздел «Особенности применения»).

Подследствие ЭКГ с использованием слепой неавтоматизированной оценки ЭКГ проводилось у 52 пациентов с ALK-положительным НИКРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 11 (21%) пациентов отмечалось увеличение по сравнению с начальным значением QTcF ≥30 – <60 мс и у 1 (2%) пациента наблюдалось увеличение по сравнению с начальным значением QTcF ≥60 мс. Ни у одного пациента не было зафиксировано максимальное значение QTcF ≥480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что все верхние пределы 90% ДИ для предела среднего значения (по методу наименьших квадратов) изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем во все промежуточные точки в 1-й день 2-го цикла были <20 мс. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ указывал на возможность зависимого от концентрации удлинения QTc. Кроме того, было обнаружено уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), связанное с увеличением концентрации кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»), с максимальным средним уменьшением 17,8 удара в минуту через 8 часов в 1-й день 2-го цикла.

Препарат Ксалкори как монотерапия показан для:

• терапии первой линии у взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ), положительным к киназе анапластической лимфомы (ALK);
• лечение взрослых с распространенным немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ), положительным к киназе анапластической лимфомы (ALK), ранее получавших лечение;
• лечение взрослых с ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ);
• лечение детей (от ≥ 6 до < 18 лет) с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АВКБ), положительной к киназе анапластической лимфомы (ALK);
• лечение детей (от ≥ 6 до < 18 лет) с рецидивирующей или рефрактерной неоперабельной воспалительной миофибробластической опухолью (ЗМП), положительной к киназе анапластической лимфомы (ALK).

Повышенная чувствительность к кризотинибу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Фармакокинетические взаимодействия

Лекарственные препараты, которые могут повысить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Ожидается, что одновременное применение кризотиниба и мощных ингибиторов CYP3A4 повышает концентрацию кризотиниба в плазме крови. Комбинированный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки, мощного ингибитора CYP3A, приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» от нуля до бесконечности (AUCinf) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) возрастают примерно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотиниба в качестве монотерапии.

Одновременное применение повторяющихся доз кризотиниба (250 мг один раз в сутки) с повторяющимися дозами итраконазола (200 мг один раз в сутки), мощного ингибитора CYP3A, повышало равновесное значение AUCtau примерно в 1,6 раза и значение Cmax в 1,3 раза с приемом кризотиниба как монотерапии.

Не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A, включающими, среди прочего, атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, внеконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин). Однако при преимуществе пользы для пациента над риском одновременное применение следует сопровождать тщательным мониторингом побочных реакций на кризотиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии, предполагает повышение на 17% значения равновесного АUC кризотиниба после одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A дилтиаземом или верапамилом. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами CYP3A.

Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию кризотиниба в плазме крови

Применение повторных доз кризотиниба (250 мг два раза в день) одновременно с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки), мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению значений равновесной концентрации AUCtau и Cmax кризотиниба на 84% и 79% соответственно по сравнению с приемом как монотерапия. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, включая, среди прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие умеренных индукторов, таких как эфавиренц или рифабутин и др., четко не установлено, поэтому их комбинации с кризотином следует также избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока.

Растворимость кризотина в воде зависит от pH. Да, при низких значениях pH его растворимость возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг эзомепразола один раз в день в течение 5 дней приводит к снижению общего AUCinf кризотиниба примерно на 10% и не изменяет Cmax кризотиниба в плазме крови; увеличение экспозиции препарата клинически незначительное. Таким образом, коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или антациды), не требуется.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотином.

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в день пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUCinf мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,7 раза выше, чем на фоне монотерапии мидазоламом. Это свидетельствует о том, что кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном, такими как алфентанил, цисаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус. применение»).

При необходимости применения такой комбинации следует проводить тщательный медицинский надзор.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2B6 (таких как бупропион, эфавиренц).

In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые X-рецептором прегнана (PXR) и конститутивным рецептором андростана (CAR) (таких как CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Однако индукции in vivo при применении кризотиниба с мидазоламом, субстратом CYP3A, не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизируемыми ферментами. Следует помнить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время загрязнения. тосирование препарата.

In vitro исследования показали, что кризотиниб является слабым ингибитором уридина дифосфата глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и UGT2B7. Поэтому кризотиниб может увеличивать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с помощью UGT1A1 (таких как ралтегравир, иринотекан) или UGT2B7 (таких как морфин, налоксон) при их одновременном применении.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что кризотиниб угнетает P-gp в кишечнике. Поэтому применение кризотиниба с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение при применении кризотиниба с этими лекарственными препаратами.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами белков OCT1 и OCT2 (таких как метформин, прокаинамид).

Фармакодинамические взаимодействия

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдали удлинение интервала QT. Таким образом, следует с осторожностью принимать решение об одновременном применении кризотиниба с лекарственными средствами, о которых известно, что они продлевают интервал QT, или с лекарственными средствами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (препараты класса IA ​​(хинидин, дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.). При применении комбинации таких лекарственных средств следует проводить контроль интервала QT (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития брадикардии. В связи с возможным риском развития симптомов брадикардии следует с осторожностью назначать кризотиниб одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими ЧСС (например, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дилтиазем, бета-адреноблокаторы, клонидин, гу ингибиторы холинэстеразы, пилокарпин) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Оценка статуса ALK и ROS1

При определении статуса ALK или ROS1 у пациента важно использовать хорошо валидированный и надежный метод во избежание псевдоотрицательных или псевдоположительных результатов.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях гепатотоксичности (включая случаи с летальным исходом у взрослых пациентов), обусловленные применением препарата (см. «Побочные реакции»). Показатели функциональных проб печени, включая уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать еженедельно в течение первых 2 месяцев лечения, а затем – один раз в месяц и по клиническим показаниям. При повышении уровней 2, 3 и 4 степени контроль необходимо проводить чаще, см. См. раздел «Способ применения и дозы» для пациентов, у которых повышаются уровни трансаминаз.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита. Следует контролировать состояние пациентов с симптомами, свидетельствующими о развитии ИЗЛ/пневмонита. Если возникает подозрение на развитие ИЗЛ/пневмонита, лечение кризотином следует прекратить. Следует учитывать возможность развития ИЗЛ/пневмонита, связанного с приемом препарата, при дифференциальной диагностике симптомов у пациентов с заболеваниями, напоминающими ИЗЛ: пневмонит, радиационный пневмонит, аллергический пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгкий, острый , альвеолит, инфильтрация легких, пневмония, отек легких, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот, аспирационная пневмония, бронхит, облитерирующий бронхиолит и бронхоэктазы. После исключения других возможных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита следует окончательно прекратить применение кризотиниба пациентам с ИЗЛ/пневмонитом, связанным с лечением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Наблюдалось удлинение интервала QTc в клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение кризотинибом (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»), которое может привести к повышению риска возникновения желудочковых аритмий (например, типа «пируэт») или внезапной смерти. Перед началом лечения у больных с уже существующей брадикардией, с удлинением QTc в анамнезе или склонностью к этому, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, и у больных с имеющимся соответствующим сердечным заболеванием и/или нарушением баланса электролитов следует оценивать пользу и потенциальные риски применения кризотиниба. Таким больным кризотином следует назначать с осторожностью и периодически проверять показатели электрокардиографии (ЭКГ), уровни электролитов и функцию почек. При назначении кризотиниба следует получить результаты ЭКГ и уровней электролитов (например, кальция, магния, калия) непосредственно перед приемом первой дозы. Рекомендуется периодический контроль с помощью исследования ЭКГ и уровней электролитов, особенно в начале лечения, в случае рвоты, диареи, обезвоживания или нарушения функции почек. При необходимости уровень электролитов следует корректировать. Если повышение QTc превышает или равно 60 мс по сравнению с начальным уровнем, но QTc <500 мс, следует отменить кризотину и проконсультироваться с кардиологом. Если повышение QTc превышает или равно 500 мс, необходимо немедленно проконсультироваться с кардиологом. Что касается пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTc, см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика».

Брадикардия

Сообщалось о возникновении брадикардии по какой-либо причине в клинических исследованиях у 13% взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ и у 17% детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-позитивной ОМП, получавших кризотиниб. У пациентов, получающих лечение кризотинибом, может возникать симптоматическая брадикардия (обморок, головокружение, гипотония). Полное влияние кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с повышенным риском развития симптоматической брадикардии следует избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Следует регулярно контролировать ЧСС и АД. При развитии асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. Об лечении пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, см. См. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

Сердечная недостаточность

Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба у взрослых пациентов сообщалось о возникновении тяжелых, угрожающих жизни или летальных побочных реакций, связанных с сердечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении кризотиниба следует контролировать состояние пациентов с сердечными нарушениями или без них на наличие симптомов сердечной недостаточности (одышка, отеки, быстрое увеличение массы тела, вызванное задержкой жидкости). Если такие симптомы наблюдаются, в зависимости от обстоятельств следует рассматривать приостановку приема препарата, снижение дозы или прекращение приема.

Нейтропения и лейкопения

В клинических исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с НИКРЛ, положительным к ALK или ROS1, очень часто (12%) сообщалось о нейтропении 3 или 4 степени. В клинических исследованиях кризотиниба у детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ЗМП нейтропения 3 или 4 степени наблюдалась очень часто (68%). О лейкопении 3 или 4 степени сообщалось часто (3%) у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ и очень часто (24%) у детей с ALK-положительным АВКЛ или ALK-положительным ОМП (см. раздел «Побочные реакции») ). В клинических исследованиях кризотиниба менее чем у 0,5% взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИОКРЛ наблюдалась фебрильная нейтропения. У детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП о фебрильной нейтропении сообщалось у одного пациента (2,4%). При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови, включая развернутую лейкоцитарную формулу; при возникновении отклонений 3 или 4 степеней или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях кризотинибу сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта. Во время постмаркетингового применения кризотиниба были сообщения о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. «Побочные реакции»).

Кризотиниб следует назначать с осторожностью пациентам с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственных средств с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта).

Прием кризотиниба следует прекратить пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Следует проинформировать пациентов о первых признаках перфорации желудочно-кишечного тракта и о необходимости в случае возникновения немедленно обращаться к врачу.

Воздействие на почки

В клинических исследованиях кризотиниба наблюдались случаи повышения креатинина в крови и снижение клиренса креатинина у пациентов, получавших лечение кризотинибом. Во время клинических исследований и постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о почечной недостаточности и острой почечной недостаточности. У взрослых пациентов также наблюдались случаи с летальным исходом, случаи, требующие гемодиализа, и случаи гиперкалиемии 4 степени. Рекомендуется проводить мониторинг почечной функции у пациентов на начальном этапе и во время терапии кризотином, обращая особое внимание на пациентов с факторами риска или почечной недостаточностью в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу кризотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Воздействие на зрение

В клинических исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с НИОКРЛ, положительным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о возникновении дефекта поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Сообщалось об атрофии зрительного нерва и заболеваниях зрительного нерва как вероятных причинах потери зрения.

В клинических исследованиях кризотиниба с участием педиатрической популяции с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП нарушения зрения возникли у 25 из 41 (61%) пациента детского возраста (см. раздел «Побочные реакции»).

Детям с АВКЛ или ОМП перед началом лечения кризотинибом необходимо пройти начальное офтальмологическое обследование. Рекомендовано повторное офтальмологическое обследование, включая обследование сетчатки, в течение 1 месяца после начала применения кризотиниба, каждые 3 месяца после этого и при появлении любых новых симптомов со стороны зрения. Медицинские работники должны информировать пациентов и лиц, которые ухаживают за ними, о симптомах токсического воздействия на глаза и потенциальном риске потери зрения. При нарушении зрения 2 степени следует наблюдать за симптомами и сообщать офтальмологу, рассматривая возможность снижения дозы. Применение кризотиниба следует приостановить к обследованию по поводу какого-либо нарушения со стороны глаз 3 или 4 степени, а в случае тяжелой потери зрения 3 или 4 степени терапию кризотинибом следует окончательно прекратить, если не будет обнаружена другая причина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 12).

Лечение кризотинибом следует прекратить пациентам всех возрастов с впервые выявленной тяжелой потерей зрения (с остротой зрения с коррекцией менее 6/60 в одном или обоих глазах) (см. Способ применения и дозы). Следует провести офтальмологическое обследование, включающее определение остроты зрения с коррекцией, фотографии сетчатки глаза, исследование поля зрения, оптическую когерентную томографию (ОКТ) и другие обследования, необходимые для оценки впервые диагностированной потери зрения и других связанных со зрением симптомов, если это клинически оправдано (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Пока нет достаточной информации для характеристики рисков в случае повторного применения кризотинибу пациентам, у которых развиваются связанные со зрением симптомы или потеря зрения. В случае принятия решения о возобновлении применения кризотиниба следует учитывать потенциальную пользу и риски для пациента.

При сохранении или усилении нарушений зрения рекомендуется офтальмологическое обследование (см. раздел «Побочные реакции»).

Фоточувствительность

Сообщалось о реакциях фоточувствительности у пациентов, принимавших Ксалкори (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного пребывания на солнце во время приема Ксалкори, а во время пребывания на открытом воздухе принимать меры защиты (например, использовать защитную одежду и/или солнцезащитный крем).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными и умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения кризотиниба и других понижающих ЧСС лекарственных средств, лекарственных средств, о которых известно, что они удлиняют интервал QT и/или антиаритмических препаратов (см. выше «Удлинение интервала QT», «Брадикардия» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Взаимодействие с едой

Не следует принимать грейпфруты и грейпфрутовый сок во время лечения кризотинибом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевание без гистологических признаков аденокарциномы

Существует ограниченная информация относительно пациентов с ALK-положительным и ROS1-положительным НДКРЛ без гистологических признаков аденокарциномы, включая плоскоклеточный рак (см. раздел Фармакодинамика).

Гипонатриевая диета

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу по 200 мг или 250 мг, то есть практически не содержит натрия.

Дети

Желудочно-кишечная токсичность

Кризотиниб может вызвать тяжелую желудочно-кишечную токсичность у детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП. У детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-позитивной ОМП рвота и диарея возникали у 95% и 85% соответственно.

Рекомендуется применение противорвотных средств к и во время лечения кризотинибом для предотвращения тошноты и рвоты. Для лечения желудочно-кишечной токсичности рекомендуются стандартные противорвотные и противодиарейные средства. Если у пациентов младенческого возраста развивается тошнота 3 степени, которая длится 3 дня, или диарея или рвота 3 или 4 степени, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, рекомендуется прекратить применение кризотиниба до полного исчезновения этих нарушений, а затем восстановить в уменьшенной дозе следующего уровня. По клиническим показаниям рекомендуется поддерживающее лечение, например гидратация, добавление электролитов и парентеральное питание (см. Способ применения и дозы).

Ксалкори оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами из-за риска возникновения симптоматической брадикардии (обморока, головокружения, гипотонии), расстройств зрения или утомляемости на фоне приема препарата Ксалкори (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). и «Побочные реакции»)

Женщины репродуктивного возраста

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать наступления беременности во время лечения препаратом Ксалкори.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациентам, принимающим этот препарат, необходимо использовать соответствующие средства контрацепции в течение курса лечения и по меньшей мере в течение 90 дней после завершения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ксалкори может оказывать вредное влияние на плод при применении этого препарата женщинам во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Отсутствуют данные по применению кризотиниба беременным женщинам. Применение препарата в период беременности следует начинать только тогда, когда клиническое состояние матери требует лечения этим препаратом. Если кризотиниб применяют во время беременности или при наступлении беременности у пациентки (или партнерши пациента) в течение лечения этим препаратом, необходимо информировать пациента или пациентку о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кризотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. В связи с возможным возникновением нежелательных реакций у грудных детей под влиянием препарата в период кормления грудью матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ксалкори.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований предполагается, что Ксалкори может влиять на фертильность мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует проконсультироваться по сохранению фертильности до начала лечения.

Лечение препаратом Ксалкори должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

Капсулы следует проглатывать целиком, желательно запивая водой, независимо от приема пищи. Их не следует раздавливать, растворять или открывать. Не следует употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, которые могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови; следует избегать приема препаратов зверобоя, поскольку он может уменьшать концентрацию кризотиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если прием препарата был пропущен, эту дозу следует принять, когда пациент или лицо, ухаживающее за ним, вспомнит об этом, за исключением случаев, когда до приема следующей дозы остается менее 6 часов. В этом случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациентам не нужно применять 2 дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Дети с ALK-положительной АВКЛ или ALK-позитивной ОМП

Рекомендуется использование противорвотных средств до и во время лечения кризотинибом для предотвращения тошноты и рвоты у детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-позитивной ОМП. Для лечения желудочно-кишечной токсичности рекомендуются стандартные противорвотные и противодиарейные средства. По клиническим показаниям рекомендуется поддерживающее лечение, например внутривенная или пероральная гидратация, добавление электролитов и парентеральное питание (см. раздел «Особенности применения»).

Тестирование гена ALK и ROS1

Для отбора пациентов, которым будет назначено лечение Ксалкори, необходимо проводить выявление генов ALK или ROS1 с использованием точного и валидированного метода (см. раздел «Фармакодинамика» для получения информации о тестах, которые использовались в исследованиях).

Статус ALK-положительного НИКРЛ, ROS1-положительного НИКРЛ, ALK-позитивного АВКЛ или ALK-позитивного ОМП следует установить до начала терапии кризотином. Анализ должны проводить лаборатории, доказавшие свою квалификацию в проведении исследований по релевантной примененной методике (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы

Взрослые пациенты с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИОКР

Рекомендованная схема дозировки кризотиниба – 250 мг 2 раза в сутки (500 мг в сутки) непрерывно.

Дети с ALK положительной АВКЛ или ALK положительной ОМП

Рекомендованная схема дозирования кризотиниба для детей с АВКЛ или ОМП составляет 280 мг/м2 перорально дважды в сутки до прогрессирования заболевания или признаков неприемлемой токсичности. Рекомендуемая начальная схема дозирования кризотиниба для детей на основе площади поверхности тела (ППТ) приведена в таблице 7. Если необходимо, можно достичь желаемой дозы, комбинируя капсулы кризотиниба различной дозировки. Перед назначением кризотина детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Дети должны применять кризотиниб под наблюдением взрослых.

В таблице 7 представлены схемы дозировки кризотиниба для детей, которые способны глотать капсулы целиком.

Таблица 7. Дети: начальная доза кризотиниба

Коррекция дозы

Учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости, может возникнуть необходимость в приостановлении применения и/или снижении дозы препарата.

Взрослые пациенты с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИОКР

У 1722 взрослых пациентов, получавших кризотиниб, с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ в клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными с приостановкой приема препарата, были нейтропения, повышение уровня трансаминаз, рвота и тошнота. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%), связанными со снижением дозы препарата, были повышение уровня трансаминаз и нейтропения. В случае необходимости снижения дозы пациентам, которым применяют 250 мг кризотиниба 2 раза в день, дозу кризотиниба следует уменьшить как описано ниже.

• Первое снижение дозы: Ксалкори 200 мг перорально 2 раза в день
• Второе снижение дозы: Ксалкори 250 мг перорально 1 раз в день.
• Окончательно отменить лечение при непереносимости дозы 250 мг Ксалкори один раз в день

Рекомендации по снижению дозы при возникновении гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 8 и 9. Для пациентов, которым применяют дозы менее 250 мг два раза в сутки, следует руководствоваться инструкциями по снижению дозы, приведенными в таблицах 8 и 9 соответственно.

Таблица 8. Взрослые пациенты: изменения дозировки Ксалкори – гематологическая токсичность, б

а За исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

б О пациентах, у которых развивается нейтропения и лейкопения, см. также разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций (CTCAE) Национального института рака США.

г В случае рецидивов приостановить лечение до облегчения состояния до ≤2 степени, после чего восстановить лечение в дозе 250 мг 1 раз в день.

д Для пациентов, лечащихся с применением дозы 250 мг один раз в день или снизивших дозу до 250 мг один раз в день, следует прекратить применение на время оценки состояния.

Таблица 9. Взрослые пациенты: изменения дозировки Ксалкори – негематологическая токсичность

а Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій (Національного інституту раку США)

б У разі подальших рецидивів ≥3 ступеня Ксалкорі слід остаточно відмінити, див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

в Для пацієнтів, які лікуються із застосуванням дози 250 мг один раз на день або яким зменшили дозу до 250 мг один раз на день, слід припинити застосування на час оцінки стану.

г Див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

д ЧСС менше 60 уд./хв.

е Остаточна відміна лікування через можливий рецидив.

Діти з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП

Якщо пацієнти, які отримують рекомендовану початкову дозу, потребують її зниження, дозу препарату Ксалкорі слід знизити, як показано в таблиці 10.

Таблиця 10. Діти: рекомендовані зниження дози препарату Ксалкорі

Рекомендуемые изменения дозы в случае гематологических и негематологических побочных реакций для детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП приведены в таблицах 11 и 12 соответственно.

Таблица 11. Дети: изменения дозы Ксалкори в случае гематологических побочных реакций

Рекомендується контролювати показники загального аналізу крові, включно з лейкоцитарною формулою, щотижня протягом першого місяця терапії, а потім принаймні щомісяця, з більш частим контролем, якщо виникають порушення 3 або 4 ступеня, гарячка або інфекція.

Таблиця 12. Діти: зміни дози препарату Ксалкорі в разі негематологічних побічних реакцій

Нарушение функции печени

Кризотиниб в значительной степени метаболизируется в печени. Следует с осторожностью применять кризотиниб для лечения пациентов с нарушением функции печени (см. табл. 3 и 9 и разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Корректировка дозы для взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИОКР

Согласно классификации Национального института рака США, изменять начальную дозу пациентам с легким нарушением функции печени (уровень АСТ > верхний предел нормы (ВМН) и общий билирубин ≤ВМН или любой из показателей, АСТ или общий билирубин >ВМН но ˂1,5 צВМН) не нужно. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >1,5×ВМН и ≤3×ВМН) — 200 мг дважды в день. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (любой из показателей, АСТ или общий билирубин >3 × ВМН) начальная доза кризотиниба должна составлять 250 мг один раз в день (см. раздел «Фармакокинетика»). Модификация дозы кризотиниба в соответствии с классификацией Чайлда-Пью для пациентов с нарушением функции печени не исследовалась.

Корректировка дозы у детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП

Корректировка дозы для педиатрической популяции базируется на клиническом исследовании, проведенном при участии взрослых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Не рекомендуется корректировать начальную дозу кризотиниба пациентам с нарушением функции печени легкой степени (или уровень АСТ выше ВМН и уровень общего билирубина ≤ ВМН, или любой уровень АСТ и уровень общего билирубина > ВМН, но ≤ 1,5 ×ВМН). Рекомендуемая начальная доза кризотиниба для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (любой уровень АСТ и уровень общего билирубина >1,5 × ВМН и ≤3 × ВМН) является первым снижением дозы на основе ППТ, как показано в таблице 10. доза кризотиниба для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (любой уровень АСТ и уровень общего билирубина >3 × ВМН) являются вторым снижением дозы на основе ППТ, как показано в таблице10.

Нарушение функции почек

Корректировка дозы для взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИОКР

Пациенты с легким (клиренс креатинина [CLcr] 60–90 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30—60 мл/мин) нарушением функции почек не требуют снижения начальной дозы препарата, поскольку не наблюдалось клинически значимых изменений концентрации кризотина таких групп пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr<30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. Дозу кризотиниба следует скорректировать до 250 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Корректировка дозы для детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП

Корректировка дозы для педиатрической популяции базируется на информации о взрослых пациентах (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с нарушением функции почек легкого (60 ≤ клиренс креатинина [CLcr] < 90 мл/мин) или умеренной степени (30 ≤ CLcr < 60 мл/мин), рассчитанным с помощью уравнения начальной дозы. Рекомендуемая начальная доза кризотиниба для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (CLcr < 30 мл/мин), не требующих диализа, является вторым снижением дозы на основе ППТ, как показано в таблице 10. Дозу можно увеличить до первого снижения дозы на основе ППТ , как показано в таблице 10, а также индивидуальной безопасности и переносимости по меньшей мере после 4 нед лечения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не нужно корректировать исходную дозу (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения кризотина детям с ALK-положительным или ROS1-положительным НИОКРЛ не установлены. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения кризотиниба были установлены для педиатрической популяции пациентов с рецидивной или рефрактерной системной ALK-положительной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет или с неоперабельной, рецидивной или рефрактерной ALK-положительной ОМП в возрасте от 2 до < 18 лет. Нет данных о безопасности и эффективности лечения кризотинибом детей в возрасте до 3 лет с ALK-положительной АВКЛ или детей в возрасте до 2 лет с ALK-позитивной ОМП. Перед назначением кризотина детям следует проверить их способность глотать капсулы целиком. Детям (в возрасте от ≥ 6 до < 18 лет), которые способны глотать капсулы кризотина целыми, можно назначать лечение кризотином.

Лечение передозировки Ксалкори должно включать общие поддерживающие меры. Известного антидота к Ксалкоре не существует.

Краткий обзор профиля безопасности применения взрослым пациентам с ALK‑положительным или ROS1‑положительным распространенным НИКРЛ

Описанные ниже данные отражают реакции на применение препарата Ксалкори у 1669 пациентов с распространенным ALK-положительным НИКРЛ , участвовавших в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (исследования 1007 и 1014) и в 2-х несравнимых исследованиях (исследования 1001 и 1005), и у 53 пациентов с ROS1-положительным распространенным НИОКРЛ, участвовавших в несравнимом исследовании 1001; всего у 1722 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Эти пациенты получали непрерывный курс лечения кризотинибом в дозе 250 мг перорально 2 раза в день. В исследовании 1014 медиана продолжительности терапии составляла 47 недель для пациентов в группе кризотиниба (N=171); для пациентов, перешедших из группы химиотерапии для лечения кризотинибом (N = 109) медиана продолжительности лечения составляла 23 недели. В исследовании 1007 медиана длительность исследуемого лечения составляла 48 недель для пациентов в группе кризотиниба (N = 172). Для пациентов с ALK-положительным НИКРЛ в исследованиях 1001 (N=154) и 1005 (N=1063) медиана продолжительности лечения составляла 57 и 45 недель соответственно. Для пациентов с ROS1-положительным НИКРЛ в исследовании 1001 (N = 53) медиана продолжительности лечения составляла 101 неделю.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у 1722 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ ИЗЛ/пневмонит, нейтропения и удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее частыми побочными реакциями (&25%) у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ были нарушения зрения, тошнота, диарея, рвота, отеки, запор, повышение трансаминаз, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и нейропатия.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%, частота возникновения реакции по какой-либо причине), требовавших приостановки применения препарата, были нейтропения (11%), увеличение уровня трансаминаз (7%), рвота (5%) и тошнота (4%). Наиболее частыми побочными реакциями (3%, частота возникновения по какой-либо причине), требовавших снижения дозы препарата, были увеличение уровня трансаминаз (4%) и нейтропения (3%). Побочные реакции по какой-либо причине, связанные с окончательным прекращением лечения, возникали у 302 (18%) пациентов, из которых наиболее частыми (1%) были интерстициальное заболевание легких (1%) и повышение уровня трансаминаз (1%). ).

Обзор побочных реакций в табличном виде

В таблице 13 приведены побочные реакции у 1722 пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ, получавших лечение кризотинибом в 2-х рандомизированных исследованиях 3 фазы (1007 и 1014) и 2-х несравнимых клинических исследованиях (1001 и 1005). «Фармакодинамика»).

Побочные реакции, указанные в таблице 13, классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – 1/10); нечасто (≥1/1000 – 1/100); редко (≥10 000 – 1/1 000); очень редко (1/10 000), неизвестно (невозможно рассчитать частоту по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 13. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях кризотиниба (N=1722)

Названия явлений, касающиеся одного медицинского понятия или заболевания, были сгруппированы, и отражены в виде одной побочной реакции на лекарственное средство в таблице 13. Ниже в скобках указаны явления, фактически зарегистрированные в исследовании до даты прекращения сбора данных, которые были отнесены к ответной побочной реакции на лекарственное средство.

^* Креатинфосфокиназа не была стандартным лабораторным тестом в клинических исследованиях кризотиниба.

^a Нейтропения (фебрильная нейтропения, нейтропения, снижение числа нейтрофилов).

^b Анемия (анемия, снижение уровня гемоглобина, гипохромная анемия).

^c Лейкопения (лейкопения, сниженное количество лейкоцитов).

^d Нейропатия (ощущение жжения, дизестезия, парестезия кожи, нарушения походки, гиперестезия, гипостезия, гипотония, моторная дисфункция, атрофия мышц, мышечная слабость, невралгия, неврит, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая моторная нейропатия, периферия нейропатия, паралич малоберцового нерва, полинейропатия, сенсорные нарушения, ощущение жжения кожи). пониженная острота зрения, зрительная яркость, нарушение зрения, зрительная персеверация, помутнение стеклястого тела).
^f Головокружение (нарушение равновесия, головокружение, постуральное головокружение, предобморочное состояние). /sup> Брадикардия (брадикардия, снижение ЧСС, синусовая брадикардия).

^h Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, пониженная фракция выброса, левожелудочковая недостаточность, отек легких) В ходе клинических исследований (n = 1722) у 19 (1,1%) пациентов, получавших лечение кризотинибом, была зарегистрирована сердечная недостаточность любой степени, у 8 (0,5%) пациентов – сердечная недостаточность 3 или 4 степени и у 3 (0,2%) пациентов – летальный случай.  Интерстициальное заболевание легких (острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит, интерстициальное заболевание легких, пневмонит).

^j Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, чувствительность в участке живота).

^k Эзофагит (эзофагит, язва пищевода.

^l Перфорация ЖКТ (перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, перфорация толстой кишки).

^m Повышение уровня трансаминаз (повышение уровня аланин аминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, патологический уровень печеночных ферментов, отклонение в показателях печеночных проб, повышение уровня трансаминаз).

ⁿ&nbsp ;Почечная киста (почечный абсцесс, почечная киста, кровотечение из почечных кист, инфекция почечных кист).

^o Повышение уровня креатинина (повышение уровня креатинина в крови, снижен почечный клиренс креатинина).

^p Отек (отек лица, генерализованный отек, локализованное опухание, локализованный отек, отеки, периферический отек, периорбитальный отек).

^q Снижение уровня тестостерона в крови (снижение уровня тестостерона в крови; .

Итог профиля безопасности для пациентов детского возраста

Популяция для анализа безопасности состояла из 110 детей (возрастом от 1 до 18 лет) со всеми типами опухолей, среди которых 41 пациент с рецидивной или рефрактерной системной ALK‑ положительный ной АВКЛ или неоперабельной, рецидивирующей или рефрактерной ALK-положительной ОМП. Эти пациенты получали кризотиниб в 2 несравнимых исследованиях: исследовании 0912 (n = 36) и исследовании 1013 (n = 5). В исследовании 0912 пациенты получали кризотиниб в начальной дозе 100 мг/м², 130 мг/м², 165 мг/м², 215 мг /м², 280 мг/м² или 365 мг/м² дважды в сутки. В исследовании 1013 кризотиниб применяли в начальной дозе 250 мг дважды в сутки. Общая популяция состояла из 25 детей с ALK-положительной АВКЛ в возрасте от 3 до < 18 лет и 16 детей с ALK-положительной ОМП в возрасте от 2 до < 18 лет. Опыт применения кризотиниба педиатрическим пациентам разных подгрупп (возраст, пол и раса) ограничен и не позволяет сделать окончательные выводы. Профили безопасности были согласованы в подгруппах по возрасту, полу и расе, хотя были небольшие отличия в частоте побочных реакций в каждой подгруппе. Наиболее частыми побочными реакциями (80%), о которых сообщалось во всех подгруппах (возраст, пол и раса), были повышение активности трансаминаз, рвота, нейтропения, тошнота, диарея и лейкопения. Наиболее частой серьезной побочной реакцией (90%) была нейтропения.

Медиана продолжительности лечения детей со всеми типами опухолей составляла 2,8 месяца. Лечение было окончательно прекращено из-за побочных реакций у 11 (10%) пациентов. Прерывание терапии и снижение дозы было зарегистрировано у 47 (43%) и 15 (14%) пациентов соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (60%) были повышение активности трансаминаз, рвота, нейтропения, тошнота, диарея и лейкопения. Чащей побочной реакцией 3 и 4 степени (40%) была нейтропения.

Медиана продолжительности лечения детей с ALK-положительной АВКЛ составляла 5,1 месяца. Лечение было окончательно прекращено из-за побочной реакции у 1 (4%) пациента. Одиннадцать из 25 (44%) пациентов с ALK-положительной АВКЛ окончательно прекратили лечение кризотинибом из-за дальнейшей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Прерывание терапии и снижение дозы было зарегистрировано у 17 (68%) и 4 (16%) пациентов соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (80%) были диарея, рвота, повышение активности трансаминаз, нейтропения, лейкопения и тошнота. Самыми частыми тяжелыми побочными реакциями 3 и 4 степени (40%) были нейтропения, лейкопения и лимфопения.

Медиана продолжительности лечения детей с ALK-положительной ОМП составляла 21,8 месяца. Лечение было окончательно прекращено из-за побочных реакций у 4 (25%) пациентов. Прерывание терапии и снижение дозы было зарегистрировано у 12 (75%) и 4 (25%) пациентов соответственно. Самыми частыми побочными реакциями (80%) были нейтропения, тошнота и рвота. Наиболее частой побочной реакцией 3 и 4 степени (40%) была нейтропения.

Профиль безопасности кризотиниба у детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-позитивной ОМП в целом согласовывался с ранее установленным профилем у взрослых с ALK‑ положительным или ROS1‑позитивным прогрессирующим НИОКР с некоторыми вариациями частоты. Побочные реакции 3 или 4 степени в виде нейтропении, лейкопении и диареи наблюдались с более высокой частотой (разница ≥ 10%) у детей с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП, чем у взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ . В этих двух популяциях отличаются возраст, сопутствующие заболевания и основные заболевания, что может объяснить разницу в частоте.

Побочные реакции у педиатрических пациентов со всеми типами опухолей, перечисленные в таблице 14, классифицированы по системно-органным классам такими общепринятыми категориями частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ ; 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Таблица 14. Побочные реакции, зарегистрированные в педиатрической популяции (N = 110)

Хотя не все побочные реакции, выявленные во взрослой популяции, наблюдались во время клинических исследований в педиатрической популяции, те же побочные реакции, которые возникали у взрослых пациентов, следует учитывать для педиатрических пациентов. Те же особенности применения, которые указаны для взрослых пациентов, также следует учитывать для педиатрических пациентов.

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность< /em>

Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию гепатотоксичности и проводить лечение в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Взрослые пациенты с НИКРЛ

В исследованиях кризотиниба с участием 1722 взрослых пациентов с НИКРЛ были случаи гепатотоксичности, обусловленной применением препарата, с летальным исходом в 0,1%. У менее чем 1% пациентов, получавших кризотиниб, наблюдали одновременное повышение АЛТ и/или АСТ до значений ≥ 3 × ВМН и билирубина до уровней ≥ 2 × ВМН. Уровни щелочной фосфатазы при этом значительно не повышались (&2;times; ВМН).

Повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени наблюдалось у 187 (11%) и 95 (6%) взрослых пациентов соответственно . У семнадцати (1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения, связанном с повышением уровня трансаминаз, хотя эти реакции, как правило, корректировались изменением дозы, как определено в таблице 9 (см. раздел «Способ применения и дозы») . В рандомизированном исследовании 3 фазы 1014 наблюдалось повышение АЛТ или АСТ до 3 или 4 степени у 15% и 8% пациентов, получавших кризотиниб, против 2% и 1% пациентов, получавших химиотерапию. В рандомизированном исследовании 3 фазы 1007 наблюдалось увеличение повышений АЛТ или АСТ до степени 3 или 4 у 18% и 9% пациентов, получавших кризотиниб, и у 5% и 1% пациентов, получавших химиотерапию.

Повышение уровней трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 месяцев лечения . В исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 1 или 2 степени составляла 23 дня. Медиана времени до начала повышения уровня трансаминаз 3 или 4 степени составляла 43 дня.

Повышение уровней трансаминаз 3 и 4 степени, как правило, было обратимым после приостановки лечения. В исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ (N=1722) снижали дозу в связи с повышением уровня трансаминаз 76 (4%) больным. У семнадцати (1%) пациентов возникала потребность в окончательном прекращении лечения.

Дети

В клинических исследованиях с участием 110 детей с разными типами опухолей, получавших кризотиниб, у 70% и 75% пациентов наблюдалось повышение уровня АСТ и АЛТ соответственно; повышение 3 и 4 степени произошло у 7% и 6% пациентов соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Поддерживающая терапия должна содержать противорвотные лекарственные средства. Информацию о дополнительной поддерживающей терапии для педиатрических пациентов см. в разделе «Особенности применения».

Взрослые пациенты с НИКРЛ

Тоск (57%), диарея (54%), рвота (51 %), запор (43%) по какой-либо причине были наиболее распространенными зарегистрированными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного. тракта у взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НДКРЛ. Большинство побочных явлений было слабой или умеренной степени тяжести. Медиана времени до появления тошноты и рвоты составляла 3 дня, при этом частота этих явлений снижалась после 3 недель лечения. Медиана времени до появления диареи и запора составляла 13 и 17 дней соответственно. Поддерживающая терапия диареи и запора должна включать использование стандартных противодиарейных и слабительных лекарственных средств соответственно. Во время постмаркетингового применения кризотиниба сообщалось о летальных случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

клинических исследованиях рвота (77%), диарея (69%), тошнота (71%), боль в животе (43%) и запор (31%) были желудочно-кишечными реакциями, о которых сообщалось чаще всего у 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей, получавших терапию кризотином. У пациентов с ALK-положительной АВКЛ или ALK-положительной ОМП, получавших кризотиниб, рвоту (95%), диарею (85%), тошноту (83%), боль в животе (54%) и запор (34%) были желудочно. ‑кишечными реакциями с любой причинно-следственной связью, о которых сообщалось чаще всего (см. раздел «Особенности применения»). Кризотиниб может вызвать тяжелую желудочно-кишечную токсичность у педиатрических пациентов с АВКЛ или ОМП (см. раздел "Особенности применения").

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может привести к аритмии и является фактором риска внезапного летального исхода. следствия. Удлинение интервала QT может клинически проявляться брадикардией, головокружением и обмороком. Нарушения электролитного баланса, обезвоживание и брадикардия могут еще больше повысить риск удлинения интервала QTc, поэтому у пациентов с проявлениями желудочно-кишечной токсичности рекомендован периодический мониторинг ЭКГ и уровня электролитов (см. Особенности применения).

Взрослые пациенты с НИОКРЛ

В исследовании с участием взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ QTcF (интервал QT, скорректированный по методу Фредерика) ≥500 мс был зафиксирован у 34 (2,1%) из 1619 пациентов с по меньшей мере одним исследованием ЭКГ после начального, при этом максимальное увеличение QTcF 60 мс по сравнению с начальным уровнем наблюдалось у 79 (5,0%) из 1585 пациентов с начальным и по меньшей мере одним дополнительным исследованием ЭКГ. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме 3 или 4 степени по какой-либо причине было зарегистрировано у 27 (1,6%) из 1722 пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» «Фармакодинамика»).

В несравнимом субисследовании ЭКГ с участием взрослых пациентов (см. раздел «Фармакодинамика») с использованием слепого неавтоматизированного метода считывания ЭКГ у 11 (21%) пациентов ;30 к <60 мс по сравнению с начальным значением и у 1 (2%) пациента зарегистрировано сбольшение QTcF — 60 мс по сравнению с начальным значением. Ни у одного пациента не зафиксировано максимальное значение QTcF 480 мс. Анализ центральной тенденции показал, что наибольшее среднее изменение QTcF от начального уровня составляло 12,3 мс (95% ДИ 5,1–19,5 мс, среднее значение рассчитано по методу наименьших средних квадратов [LS], полученное путем дисперсионного анализа [ANOVA] ) и была достигнута через 6 часов после применения дозы в 1 день 2 цикла. Все верхние пределы 90% ДИ для предела среднего LS изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем во все временные точки в 1 день 2 цикла были <20 мс.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с разными типами опухолей наблюдалось удлинение интервала QT на электрокардиограмме у 4% пациентов.

Брадикардия

Следует тщательно оценивать возможность одновременного применения лекарственных средств, ассоциированных с брадикардией. Рекомендации по лечению пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, приведены в разделах «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взрослые пациенты с НИКРЛ

В исследованиях кризотиниба у пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ сообщалось о возникновении брадикардии по какой-либо причине у 219 (13%) с 1722 пациентов, получавших кризотиниб. Большинство побочных явлений было средней тяжести. В целом у 259 (16%) из 1666 больных с по меньшей мере одной оценкой основных показателей жизнедеятельности после начальной оценки частота пульса составляла 50 уд./мин.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с разными типами опухолей брадикардия с любой причинно-следственной связью была зарегистрирована у 14% пациентов, включая брадикардию 3 степени у 1% пациентов.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с легочными симптомами, что указывают на ИЗЛ/ пневмонит. Необходимо исключить другие потенциальные причины ИЗЛ/пневмонита (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Взрослые пациенты с НИКРЛ

У пациентов во время лечения кризотинибом могут возникать тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициального заболевания легких или пневмонита. В исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным НИКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении ИЗЛ по какой-либо причине любой степени у 50 (3%) пациентов, получавших кризотиниб, в том числе у 18 (1%) пациентов это заболевание было 3 или 4 степени и у 8 (<1%) пациентов имело летальное последствие. На основании оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) пациентов с ALK-положительным НИКРЛ (N=1669) у 20 (1,2%) возник ИЗЛ/пневмонит, в том числе у 10 (1%) пациентов. с летальным исходом. Эти случаи наблюдались обычно в течение 3 месяцев после начала лечения.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием педиатрических пациентов с различными типами опухолей у 1 пациента (1 %) сообщалось об ИЗЛ/ пневмоните, который был пневмонитом 1 степени.

Влияние на зрение

Офтальмологическое обследование рекомендуется, если нарушение зрения сохраняется или его степень тяжести увеличивается. Педиатрическим пациентам необходимо проходить начальное и последующее офтальмологическое обследование (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Взрослые пациенты с НИКРЛ

В клинических исследованиях кризотиниба с участием взрослых пациентов с распространенным НИКРЛ, положительным к ALK или ROS1 (N=1722), сообщалось о дефекте поля зрения 4 степени с потерей зрения у 4 (0,2%) пациентов. Атрофия зрительного нерва и заболевания зрительного нерва отмечались как вероятные причины потери зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства зрения любой степени по какой-либо причине, чаще нарушение зрения, фотопсию, нечеткость зрения, помутнение стеклянного тела, наблюдались в 1084 (63%) с 1722 взрослых пациентов, получавших кризотиниб. Из 1084 пациентов с нарушениями зрения у 95% такие нарушения были средней степени тяжести. У 7 (0,4%) пациентов лечение было временно приостановлено, и 2 (0,1%) пациентам снизили дозу в связи с расстройствами зрения. Лечение кризотинибом не было полностью отменено ни одному из пациентов в связи с расстройствами зрения у 1722 пациентов, получавших кризотиниб.

По результатам использования Анкеты для оценки зрительных симптомов в исследованиях ингибиторов киназы анапластической лимфомы (VSAQ-ALK ) взрослые пациенты, получавшие лечение кризотинибом в исследовании 1007 и исследовании 1014, сообщали о повышении ровние зрительных расстройств по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию. Расстройства зрения обычно начинаются в течение первой недели приема препарата. У большинства пациентов в группе кризотиниба в рандомизированных исследованиях 3 фазы 1007 и 1014 (50%) сообщалось о нарушениях зрения, которые возникали с частотой 4–7 дней каждой недели, продолжались до 1 минуты и имели слабое влияние или совсем не влияли (от 0 до 3 баллов из 10 максимально возможных) на повседневную деятельность, как отмечалось в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмологическое исследование с использованием специфических офтальмологических оценок в определенные моменты времени было проведено с участием 54 взрослых пациентов с НИКРЛ, получавших кризотиниб 250 мг 2 раза в день. У 38 (70,4%) из 54 пациентов наблюдались побочные реакции со стороны органов зрения по всем причинам в связи с лечением; из них 30 пациентов прошли офтальмологическое обследование. Из 30 пациентов офтальмологические нарушения любого типа были зарегистрированы у 14 (36,8%) пациентов и у 16 ​​(42,1%) пациентов не наблюдалось офтальмологических нарушений. Чаще отклонения выявляли при биомикроскопии с использованием щелевой лампы (21,1%), обследовании глазного дна (15,8%) и определении остроты зрения (13,2%). Предварительно имеющиеся нарушения со стороны органов зрения и сопутствующие заболевания, которые могли вызвать офтальмологические расстройства, были отмечены у многих пациентов, что не позволило установить причинно-следственную связь с применением кризотиниба. Отклонений относительно количества клеток в водянистой влаге и при исследовании водянистой влаги в передней камере глаза не обнаружено. Также не было выявлено ассоциированных с применением кризотинибу нарушений зрения, связанных с изменениями в корректированной остроте зрения, стекловатом теле, сетчатке или зрительном нерве.

Взрослым пациентам с новым эпизодом потери зрения 4 степени лечения кризотинибом следует при и провести офтальмологическое обследование.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с различными типами опухолей нарушения зрения зарегистрировали у 48 (44%) пациентов. Наиболее распространенными зрительными симптомами были нечеткость зрения (20%) и нарушение зрения (11%). 61%) пациентов. Из этих 25 педиатрических пациентов с нарушениями зрения у одного пациента с ОМП наблюдалось миопическое нарушение со стороны зрительного нерва 3 степени, которое в начале имело 1 степень. Наиболее распространенными зрительными симптомами были нечеткость зрения (24%), нарушение зрения (20%), фотопсия (17%) и плавающие помутнения стеклянного тела (15%). Все были 1 или 2 степени тяжести.

Влияние на нервную систему

Взрослые пациенты с НИКРЛ

Нейропатия (как указано в таблице 13) по какой-либо причине наблюдалось у 435 (25%) из 1722 взрослых пациентов с ALK‑положительным или ROS1-положительным распространенным НИОКРЛ, получавшим лечение кризотинибом. Кроме того, в этих исследованиях также очень часто сообщалось о дисгевзии, преимущественно 1 степени тяжести. пациентов с различными типами опухолей нейропатия и дисгевзия были зарегистрированы у 26% и 9% пациентов соответственно.

Киста почек

Следует рассмотреть необходимость периодического контроля, включая инструментальное обследование и анализ мочи, состояния пациентов, у которых развились почечные кисты.
Взрослые пациенты с НИКРЛ

Комплексные кисты почек по какой-либо причине наблюдались у 52 (3%) из 1722 взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИОКРЛ, получавших кризотиниб. У некоторых пациентов наблюдалась местная инвазия кист за пределы почки.

Дети

В клинических исследованиях кризотинибу с участием 110 педиатрических пациентов с разными типами опухолей не сообщалось о кисте почки.

Нейтропения и лейкопения

При наличии клинических показаний следует проводить общий клинический анализ крови (включая развернутую лейкоцитарную формулу). При возникновении отклонений 3 или 4 степеней или развитии лихорадки или инфекции повторные анализы необходимо проводить чаще. Информацию о пациентах с патологическими гематологическими параметрами лабораторных анализов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Взрослые пациенты с НИКРЛ

В исследованиях кризотиниба у взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ (N=1722 ) сообщалось о возникновении нейтропении 3 или 4 степени в 212 (12%) пациентов, получавших кризотиниб. Медиана времени до возникновения нейтропении в любой степени составляла 89 дней. Нейтропения была связана с уменьшением дозы или окончательным прекращением лечения у 3% и 1% пациентов соответственно. У менее чем 0,5% пациентов в клинических исследованиях кризиса ригалась фебрильная нейтропения.

В исследованиях кризотинибу с участием взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ (N=1722) сообщалось о возникновении лейкопении 3 или 4 степени у 48 (3%) пациентов, которые получали кризотиниб. Медиана времени до возникновения лейкопении любой степени составляла 85 дней.

Лейкопения была связана с уменьшением дозы у 0,5% пациентов, и ни один пациент не прекратил окончательно лечение кризотинибом в связи с развитием лейкопении.

В исследованиях кризотинибу с участием взрослых пациентов с ALK-положительным или ROS1-положительным распространенным НИКРЛ наблюдалось снижение уровней лейкоцитов и нейтрофилов до 3 или 4 степени с частотой возникновения 4% и 13% соответственно.

Дети

В клинических исследованиях кризотиниба с участием 110 педиатрических пациентов с разными типами опухолей нейтропения была зарегистрирована у 71% пациентов, включая нейтропению 3 и 4 степени у 58 пациентов (53%). Фебрильная нейтропения была у 4 пациентов (3,6%). Лейкопения была зарегистрирована у 63% пациентов, включая лейкопению 3 или 4 степени, которая наблюдалась у 18 пациентов (16%).

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 15–30 °С в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.