Корипрен таблетки по 10 мг/10 мг, 56 шт.

действующие вещества: enalapril; lercanidipine;

1 таблетка содержит 10 мг эналаприла малеата (соответствует эналаприла 7,64 мг) и гидрохлорида лерканидипина 10 мг (соответствует 9,44 мг лерканидипина);

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), повидон (К 30), натрия гидрокарбонат, магния стеарат; оболочка: опудриватель белый 02F29056;

содержимое опудривателя белого 02F29056: гипромелоза 5сР (Е 646), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов: эналаприл и лерканидипин. Код ATX С09В В02.

Корипрен 10 мг/10 мг – это фиксированная комбинация ингибитора АПФ (эналаприла 10 мг) и блокатора кальциевых каналов (лерканидипин 10 мг), двух антигипертензивных соединений с комплементарным механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью.

В ходе клинических исследований было доказано, что снижение систолического давления было более значительным при применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина, чем при применении монопрепарата. Разница составляла 5,4 мм. рт. ст.

В ходе клинических исследований было доказано, что снижение диастолического давления было более значительным при применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина, чем при применении монопрепарата. Разница составляла 2,8 мм. рт. ст.

Эналаприла малеат – соль малеиновой кислоты и эналаприла, производная двух аминокислот - L-аланиновой и L-пирролидин-α-карбоновой. Ангиотензинпреобразовательный фермент (АПФ) является пептидилдипептидазой, катализирующей превращение ангиотензина I в вазопрессорный агент ангиотензина II. После абсорбции эналаприл гидролизуется в эналаприлат, который подавляет АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме, что приводит к повышению активности ренина в плазме (в результате устранения отрицательной обратной связи выделения ренина) и снижению секреции альдостерона. Поскольку АПФ идентичен кинази II, эналаприл может также ингибировать деградацию брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах эналаприла все еще не изучена.

Несмотря на то, что механизмом, с помощью которого эналаприл снижает АД, главным образом считают супрессию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эналаприл является гипотензивным даже для пациентов с низкими уровнями ренина. Эналаприл снижает АД без значительного повышения частоты сердечных сокращений у гипертензивных пациентов, которые находятся и в положении лежа на спине, и в положении стоя. Симптоматическая постуральная артериальная гипотензия – редкое явление. У некоторых пациентов она может потребовать нескольких недель лечения для достижения оптимального контроля АД. Внезапная отмена эналаприла не приводит к быстрому повышению АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ происходит обычно через 2-4 ч после перорального приема одной дозы эналаприла. Начало гипотензивного действия, как правило, наблюдалось через один час с максимальным снижением АД через 4-6 часов после приема. Продолжительность действия дозозависима, но при рекомендованных дозах гипотонический и гемодинамический эффекты длились не менее 24 часов.

В гемодинамических исследованиях пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечного выброса и незначительным ускорением сердечного ритма или без такового. После приема эналаприла почечный кровоток повышается, в то время как скорость гломерулярной фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия или воды не наблюдается. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации до лечения скорость гломерулярной фильтрации, как правило, повышается.

После приема эналаприла в ходе краткосрочных исследований у больных сахарным диабетом и пациентов без диабета с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Лерканидипин является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы и ингибирует трансмембранное поступление кальция в сердечную мышцу и гладкие мышцы. Механизм гипотензивного действия основан на непосредственном релаксационном воздействии на гладкие сосудистые мышцы, что, таким образом, снижает общую периферическую резистентность. Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин оказывает пролонгированное гипотоническое действие благодаря высокому коэффициенту мембранного деления и не проявляет отрицательных миотропных эффектов вследствие его высокой сосудистой селективности.

Поскольку продуцируемая лерканидипином вазодилатация начинается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко наблюдается у гипертензивных пациентов.

Как и в отношении других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, гипотоническая активность лерканидипина главным образом является следствием его (S)-энантиомера.

Фармакокинетические взаимодействия при сопутствующем назначении эналаприла и лерканидипина не наблюдались.

Фармакокинетика эналаприла

Абсорбция. Эналаприл быстро абсорбируется; пик сывороточной концентрации наблюдается в пределах одного часа. Степень всасывания эналаприла малеата при приеме внутрь составляет примерно 60%. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте на абсорбцию эналаприла не влияет.

Деление. После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлате – сильный ингибитор АПФ. Пик сывороточной концентрации эналаприлата наблюдается через 3-4 ч после перорального приема дозы эналаприла малеата. Эффективный период полувыведения для аккумуляции эналаприлата после многократной дозировки эналаприла составляет 11 часов. У лиц с нормальной функцией почек концентрации эналаприлата в сыворотке крови в стабильном состоянии достигаются через 4 дня лечения.

В пределах всего диапазона терапевтических концентраций 60% эналаприлата связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм: Помимо конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.

Вывод. Экскреция эналаприлата в основном осуществляется почками. Основными компонентами мочи являются эналаприлат, составляющий примерно 40% дозы, и эналаприл, не подвергшийся трансформации или метаболизму (приблизительно 20%).

Почечная недостаточность. Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышена у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) равновесная концентрация AUC эналаприлата примерно в два раза выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией после приема дозы 5 мг 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин), показатель AUC больше примерно в 8 раз. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного приема эналаприла удлиняется при таком уровне почечной недостаточности, время достижения равновесной концентрации увеличивается.

Эналаприлат может быть выведен из кровообращения путем гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе – 62 мл/мин.

Фармакокинетика лерканидипина

Абсорбция. Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального приема, а пиковый уровень в плазме крови достигается примерно через 1.5-3 часа. Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровней в плазме крови: время достижения пиковой концентрации в плазме одинаковое; как пиковая концентрация в плазме, так и AUC, в среднем в 1,2 раза выше (S)-энантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo не наблюдается взаимозаменяемости двух энантиомеров.

В результате выраженного метаболизма первого прохождения абсолютная биодоступность перорального лерканидипина, принятого после еды, составляет примерно 10%. Однако биодоступность при приеме здоровыми добровольцами натощак снижается до 1/3 вышеуказанного значения. Биодоступность лерканидипина после перорального приема повышается в 4 раза при его приеме не позднее чем через 2 часа после приема пищи с высоким содержанием жира. Следовательно, препарат следует назначать до приема пищи.

Деление. Распределение из плазмы в ткани и органы быстро и экстенсивно.

Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку уровень белка снижен у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.

Метаболизм. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется СYР3А4; никаких продуктов метаболизма не обнаруживается ни в моче, ни в фекалиях. Преимущественно лерканидипин превращается в неактивные метаболиты и примерно 50% дозы экскретируется с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени показали, что лерканидипин демонстрирует незначительное ингибирование двух ферментов СYР3А4 и СYР2D6 при концентрациях, в 160 и 40 раз превышающих пиковый уровень в плазме, достигаемом после приема дозы 20 мг. Кроме того, изучение взаимодействия у человека показало, что лерканидипин не модифицирует плазменные уровни мидазолама (типового субстрата CYP3A4) или метопролола (типичного субстрата CYP2D6). Поэтому ожидается, что применение лерканидипина в терапевтических дозах не будет приводить к ингибированию биотрансформации лекарственных средств, метаболизирующихся СYР3А4 или СYР2D6.

Вывод. Элиминация, главным образом, осуществляется путём биотрансформации.

Среднее время терминальной элиминации, по расчетам, составляет 8-10 часов. В результате высокого родства с липидными мембранами терапевтическая активность длится в течение 24 часов. После повторного приема кумуляции не наблюдается.

Линейность/нелинейность. При пероральном приеме лерканидипина его плазменный уровень не прямо пропорционален дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 или 40 мг соотношение пиковых концентраций в плазме было 1:3:8, а площадей под фармакокинетической кривой концентрация - время в плазме - в соотношении 1:4:18, что указывает на прогрессивную насыщенность эффекта первичного прохождения через печень. Соответственно, биодоступность повышается при увеличении дозы.

Особые группы пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов со слабой к умеренной почечной дисфункцией или печеночным нарушением от слабого до умеренного похожа на наблюдаемую в общей популяции пациентов. Пациенты с тяжелой почечной дисфункцией или зависящие от диализа пациенты продемонстрировали более высокие концентрации препарата (приблизительно 70%). У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышена, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

• Повышенная чувствительность к любому ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов или к любому компоненту этого лекарственного средства.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предварительным лечением ингибиторами АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Обструкция оттока из левого желудочка.
• Нелеченная застойная сердечная недостаточность.
• Нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда
• Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), в т. ч. у пациентов, находящихся на диализе.
• Тяжелая печеночная недостаточность.

Сопутствующий прием:

• сильных ингибиторов СYР3А4;
• циклоспорина;
• грейпфрут или сока грейпфрута.

• Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном. Эналаприл не следует применять раньше чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана.
• Одновременное применение Корипрена 10 мг/10 мг с препаратами, содержащими алискирен, при наличии сахарного диабета или почечной недостаточности (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

Гипотензивный эффект Корипрена может быть потенцирован другими лекарственными средствами, снижающими АД, такими как диуретические средства, β-блокаторы, α-блокаторы и т.д. Кроме того, нижеперечисленные взаимодействия наблюдались при применении одного из компонентов комбинированного препарата.

Эналаприла малеат

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск ангионевротического отека.

Ингибиторы mTOR

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например с сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к увеличению риска ангионевротического отека.

Двойная блокировка ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокировка ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой побочных эффектов, в частности гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции. том числе острой почечной недостаточности), по сравнению с таковой при применении одного препарата, действующего на РААС.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или калийсодержащие заменители соли

Обычно калий в сыворотке крови остается в норме, однако у некоторых пациентов, применяющих эналаприл, может возникать гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходима осторожность при одновременном применении эналаприла с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация эналаприла с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется. Если показано их одновременное применение, необходима осторожность и частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин
Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется проводить мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин
Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется проводить мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Применение высоких доз диуретиков в начале приема эналаприла может привести к уменьшению объема циркулирующей крови и риску гипотензии. Гипотензивные эффекты можно снизить путем прекращения приема диуретика, увеличения потребления воды или соли или применения низких доз эналаприла.

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивное действие эналаприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению АД.

Литий
При сопутствующем применении препаратов лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФ может привести к повышению уровня лития и повышению риска токсичности лития. Одновременное применение эналаприла с литием не рекомендуется, но если такая комбинация оказывается необходимой, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Трициклические антидепрессанты/ антипсихотические препараты/ анестетики/ наркотики

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к снижению уровня АД.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снизить эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Совместное применение НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и антагонистов рецептора ангиотензина II или ингибиторов АПФ оказывает аддитивный эффект на повышение уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Редко, может возникать ОПН, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (например у пожилых людей или пациентов с явлениями дегидратации, в том числе вследствие терапии диуретиками). Таким образом, комбинацию указанных препаратов больным с нарушенной функцией почек следует назначать с особой осторожностью. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, также следует уделять особое внимание торинг функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в течение лечения.

Препараты золота

Редко у больных, получавших инъекционные препараты, содержащие золото (ауротиомалат натрия), и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл, возникали нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию).

Симпатомиметики
Симпатомиметики могут снизить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению глюкозоснижающего эффекта с риском развития гипогликемии.

Алкоголь
Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и b-адреноблокаторы.

Эналаприл можно безопасно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и b-адреноблокаторами.

Лерканидипин

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP3A4 может влиять на метаболизм и выведение лерканидипина.

Исследование взаимодействия с кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, продемонстрировало заметное повышение уровня лерканидипина в плазме (15-кратное увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) препарата и 8-кратное увеличение Cmax эутомера S-лерканидипина).

Следует избегать комбинированного приема лерканидипина с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином).

Циклоспорин
При совместном использовании лерканидипина и циклоспорина отмечали повышение плазменной концентрации обоих препаратов. Исследование с участием здоровых молодых добровольцев не показало никаких изменений уровня лерканидипина в плазме после приема циклоспорина через 3 ч после применения лерканидипина, но показатель циклоспорина AUC увеличился на 27%. Однако совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратный рост уровня лерканидипина в плазме крови и увеличение AUC циклоспорина на 21%.

Циклоспорин и лерканидипин не следует принимать одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Что касается других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина может быть подавлен под влиянием грейпфрутового сока, что приводит к повышению его системной доступности и, как следствие, усилению гипотензивного эффекта.

Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение

Индукторы CYP3A4

Применение лерканидипина одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, требует осторожности, так как антигипертензивный эффект лерканидипина может при этом снижаться. Поэтому артериальное давление следует контролировать чаще обычного.

Алкоголь
Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать эффект антигипертензивных сосудорасширяющих препаратов.

Предостережение при применении, в том числе подбор дозы

Субстраты CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать общий прием лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например амиодарон, хинидин, соталол.

Мидазолом
У пожилых добровольцев одновременный пероральный прием 20 мг лерканидипина и мидазолама приводил к усилению абсорбции лерканидипина (приблизительно на 40%) и снижению скорости его абсорбции (Tmax увеличился с 1,75 до 3 часов). Никаких изменений концентрации мидазолама не наблюдалось.

Метопролол
Когда лерканидипин применялся совместно с метопрололом – бета-блокатором, который выводится преимущественно печенью, биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызванного β-адреноблокаторами, и следовательно может возникать при использовании других препаратов этого класса. Однако лерканидипин можно безопасно применять одновременно с β-адреноблокаторами, но необходим подбор дозы.

Дигоксин
Совместный прием 20 мг лерканидипина у пациентов, длительно находящихся на лечении бета-метилдигоксином, не показал никаких признаков фармакокинетического взаимодействия. Однако у здоровых добровольцев отмечалось среднее повышение Cmax дигоксина на 33%, тогда как AUC и почечный клиренс не были значительно изменены. В случае сопутствующего приема дигоксина следует проводить тщательный мониторинг клинических признаков токсичности дигоксина.

Одновременное применение с другими препаратами

Флуоксетин
В исследовании взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенном с участием здоровых добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± СВ), не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин
Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг/сут не вызывает значительных изменений уровня лерканидипина в плазме, но при приеме более высоких доз следует соблюдать осторожность, поскольку биодоступность лерканидипина и гипотензивный эффект лерканидипина может повышаться.

Симвастатин
Когда лерканидипин в дозе 20 мг неоднократно применялся одновременно с симвастатином в дозе 40 мг, AUC лерканидипина существенно не изменялась, тогда как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а его основного активного метаболита (β-гидроксикислоты) – на 2 Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Никакого взаимодействия не ожидается, если лерканидипин принимают утром, а симвастатин вечером, как указано для такого препарата.

Варфарин
Совместное применение 20 мг лерканидипина натощак у здоровых добровольцев не изменяло фармакокинетики варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин безопасно применялся с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные средства, влияющие на АД

Как и для всех гипотензивных препаратов возможно повышение гипотензивного эффекта при применении лерканидипина с другими препаратами, влияющими на АД, такими как альфа-блокаторы для лечения мочевых симптомов, трициклические антидепрессанты, нейролептики. Уменьшение гипотензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с кортикостероидами.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Симптоматическая гипотензия.

У пациентов с неосложненной гипертензией симптоматическая гипотензия – явление редкое. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих эналаприл, симптоматическая гипотензия развивается чаще, если у них уменьшен объем циркулирующей крови, например вследствие приема диуретиков, бессолевой диеты, диализа, диареи или рвоты. У пациентов с сердечной недостаточностью (которая сопровождается или не сопровождается почечной недостаточностью) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Симптоматическая гипотензия, вероятно, возможна у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, что наблюдается при приеме высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У этих пациентов терапию следует начинать под контролем врача, и пациенты должны четко соблюдать режим лечения каждый раз, когда меняется доза эналаприла и/или диуретических средств. Подобные меры предосторожности необходимы для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и при необходимости ввести внутривенно изотонический раствор в виде инфузии. Временная гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшему назначению препарата в соответствующей дозировке. Лечение может быть продолжено без осложнений после того, как давление крови повысится в результате восстановления объема жидкости в организме. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким уровнем АД при приеме эналаприла может наблюдаться дополнительное снижение общего АД. Этот эффект может быть предусмотрен и, как правило, не является причиной отмены лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или отмене диуретических средств и/или эналаприла.

Синдром слабости синусового узла.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом слабости синусового узла (если не имплантированный кардиостимулятор).

Дисфункция левого желудочка.

Несмотря на то, что в ходе контролируемых исследований гемодинамики ухудшения функции желудочков не было обнаружено, следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Ишемическая болезнь сердца.

Достоверно, что применение некоторых дигидропиридинов короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя лерканидипин относится к препаратам пролонгированного действия, его следует с осторожностью применять таким пациентам. Изредка применение некоторых дигидропиридинов может вызывать прекордиальную боль или стенокардию. Очень редко пациенты с предварительно существующей стенокардией могут ощущать повышение частоты, продолжительности или тяжести таких приступов. Возможны единичные случаи инфаркта миокарда.

Применение при нарушении функции почек.

Особая осторожность требуется при назначении эналаприла пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции почек. Постоянный мониторинг уровня калия и креатинина в сыворотке крови во время лечения эналаприлом является частью медицинской помощи этим пациентам. Сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, касались главным образом пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. В случае своевременной диагностики и соответствующего лечения почечная недостаточность, вызванная применением эналаприла, обычно обратима. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предварительного заболевания почек сочетание эналаприла с диуретическим средством может вызвать повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и/или отмена диуретического препарата. В этих случаях следует учитывать возможность стеноза почечной артерии.

Реноваскулярная гипертензия.

Пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время терапии ингибиторами АПФ особенно подвержены развитию артериальной гипотензии или почечной недостаточности. Нарушение функции почек возможно уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. У этих больных следует начинать терапию под тщательным врачебным наблюдением с низких доз и осторожного их титрования и мониторинга функции почек.

Почечная трансплантация.

Нет опыта применения лерканидипина или эналаприла пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почек. Следовательно, лечение этих пациентов Корипреном не рекомендуется.

Печеночная недостаточность.

Гипотензивный эффект лерканидипина может усиливаться у пациентов с нарушенной функцией печени. Изредка при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом и прогрессирует к стремительному некротическому гепатиту, иногда летальному. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтяница или заметно повысились печеночные ферменты при приеме ингибиторов АПФ, следует прекратить прием ингибиторов АПФ, им необходимо назначить соответствующее лечение.

Перитонеальный диализ

Применение лерканидипина связывается с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эта взаимосвязь следует принять во внимание во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим приемом антибиотиков.

Нейтропения/Агранулоцитоз.

Во время лечения ингибиторами АПФ, включая эналаприл, у пациентов наблюдались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска нейтропения возникает в редких случаях. Эналаприл следует применять с особой осторожностью пациентам с сосудистым коллагенозом, во время иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно если имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов наблюдались серьезные инфекции, которые в редких случаях не реагировали на интенсивную антибиотикотерапию. При применении эналаприла у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Сообщалось о случаях ангионевротического отека (отек Квинке) с распространением на лицо, конечности, губы, язык, голосовые щели и/или гортань у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая эналаприл. Это может произойти в любое время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием эналаприла. Пациенты должны находиться под тщательным контролем до выписки из стационара, чтобы убедиться, что симптомы полностью исчезли. Даже в случае, если возникает отек только языка без респираторного дистресса, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных исходах ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани или языка. Пациенты с отеком языка, голосовой щели или гортани, вероятно, могут подвергнуться обструкции дыхательных путей, особенно при наличии в анамнезе оперативного вмешательства на дыхательных путях.

Если отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо безотлагательно назначать соответствующее лечение, включая подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (от 0,3 мл до 0,5 мл), и/или принять меры, обеспечивающие поступление воздуха в дыхательные пути. Согласно сообщениям, при приеме ингибиторов АПФ частота возникновения отека Квинке у пациентов негроидной расы намного выше по сравнению с пациентами других рас. У пациентов, в анамнезе которых ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть гораздо больший риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 ч после последней дозы эналаприла. Лечение эналаприлом не следует начинать раньше чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана.

Совместимый прием ингибиторов АПФ, рацекадотрила, ингибиторов mTOR (сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина может повышать риск возникновения ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка) с или без нарушения дыхательной функции. Пациенты, которые уже применяют ингибиторы АПФ, должны с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации ядом перепончатокрылых.

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, происходят редко во время десенсибилизационной терапии, направленной против ядов насекомых, и сопутствующего применения ингибитора АПФ. Эти реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой десенсибилизацией.

Анафилактоидные реакции во время ЛНП-афереза.

Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко встречаются при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением декстранового сульфата и сопутствующим применением ингибитора АПФ. Эти реакции можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ перед каждым аферезом.

Гипогликемия.

Необходим тщательный контроль уровня сахара крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие препараты и инсулин.

Кашель.

В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Как правило, это непродуктивный и стойкий кашель, исчезающий после отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, следует также учитывать при дифференцированном диагнозе кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением понижающих кровяное давление эналаприл ингибирует образование ангиотензина II, что может привести к компенсаторной секреции ренина. Если артериальная гипотензия развивается вследствие этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением объема циркулирующей крови.

Калий сывороточный.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку их действие угнетает высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих препараты калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или котримоксазол, также известные как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует с осторожностью применять пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, а уровень калия и функцию почек в сыворотке крови следует контролировать.

Литий.

Сочетание приема лития и эналаприла, как правило, не рекомендуется.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе ОПН). В связи с этим двойная блокировка с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если применение этих комбинаций считается абсолютно необходимым, такую терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и в условиях тщательного мониторинга функций почек, АД и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять с алискиреном пациентам с диабетической нефропатией.

Стимуляторы СYР3А4.

Стимуляторы СYР3А4, такие как антиконвульсанты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, поэтому эффективность препарата может быть ниже, чем ожидалось.

Этнические отличия.

Как и в отношении других ингибиторов АПФ, эналаприл, несомненно, менее эффективен для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, вероятно, из-за уровне ренина в плазме, которые часто у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией намного

Алкоголь.

Следует избегать приема алкоголя, поскольку такая комбинация может потенцировать действие сосудорасширяющих гипотензивных средств.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать Корипрен.

Влияние Корипрена и его компонентов на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами незначительно. Однако необходимо принять во внимание возможное развитие головокружения, астении, усталости и в редких случаях – сонливости.

Беременность.

Эналаприл.

Использование ингибиторов АПФ (Эналаприл) не рекомендуется в течение первого триместра беременности. Применение АПФ-ингибиторов (Эналаприл) противопоказано во втором и третьем триместрах беременности.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ во время I триместра беременности, не позволяют сделать какие-либо определенные выводы; однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается жизненно необходимой. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во ІІ и ІІІ триместре беременности токсично для плода человека (ухудшение почечной функции, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и для младенца (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). У матери возможно развитие маловодия, вероятно, как проявление пониженной почечной функции плода, что может привести к контрактурам конечностей, краниоцефальным деформациям и гипоплазии легких. При применении ингибитора АПФ во ІІ триместре беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа плода. По состоянию младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать артериальную гипотензию (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лерканидипин.

Данные о применении лерканидипина беременным отсутствуют.

В исследованиях на животных тератогенных эффектов лерканидипина обнаружено не было, однако эти эффекты проявлялись под влиянием других дигидропиридиновых соединений.

Лерканидипин не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим эффективную контрацепцию.

Комбинация эналаприла и лерканидипина

Данных по применению эналаприла малеата/ лерканидипина гидрохлорида беременными недостаточно или нет. Исследования на животных относительно репродуктивной токсичности недостаточны.

Корипрен не следует применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Кормление грудью.

Эналаприл

Ограниченные фармакокинетические данные показывают, что эналаприл имеется в грудном молоке в очень низкой концентрации (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за гипотетичного риска возникновения побочных реакций у младенцев (воздействие на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения препарата Корипрен проводить лечение эналаприлом пациенток, кормящих грудью недоношенных или младенцев первых недель жизни, не рекомендуется. При грудном вскармливании младенца более старшего возраста прием препарата Корипрен матерью допускается только в случае крайней необходимости и при медицинском наблюдении за состоянием младенца относительно побочных реакций.

Лерканидипин

Данные о выделении лерканидипина с грудным молоком отсутствуют, но нельзя исключать риск младенцев. Поэтому лерканидипин не следует применять при кормлении грудью.

Комбинация эналаприла и лерканидипина.

Корипрен не следует применять при кормлении грудью.

фертильность.

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные отрицательно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений, следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.

Пациенты, АД которых недостаточно контролируется применением 10 мг лерканидипина в качестве монотерапии, могут повысить дозу лерканидипина до 20 мг или перейти на прием препарата с фиксированной комбинацией действующих веществ Корипрен 10 мг/10 мг.

Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы. Также может быть рассмотрен переход от монотерапии к фиксированной комбинации, если это клинически приемлемо.

Таблетки применяют перорально, рекомендованная дозировка составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Лекарственное средство следует принимать преимущественно утром как минимум за 15 минут до завтрака. Этот препарат не следует запивать грейпфрутовым соком.

Пациенты пожилого возраста. Лечение пациентов зависит от состояния функции почек.


Дозировка при почечной недостаточности: Корипрен 10 мг/10 мг противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и находящимся на гемодиализе пациентам. В начале лечения пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

Дозировка при печеночной недостаточности. Корипрен 10 мг/10 мг противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. В начале лечения пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

Эффективность и безопасность применения Корипрена для лечения детей не установлены. Препарат не применяют в педиатрической практике.

В период послерегистрационного применения были зарегистрированы случаи преднамеренной передозировки эналаприла/лерканидипина дозами от 100 до 1000 мг каждого из этих препаратов. В таких случаях требовалась госпитализация. Сообщенные симптомы (снижение систолического АД, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку) также могли быть связаны с сопутствующим приемом высоких доз других препаратов (например бета-адреноблокаторов).

Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина. Наиболее характерным симптомом передозировки эналаприла является гипотензия (возникающая спустя примерно 6 часов после приема препарата) одновременно с блокадой РААС и ступор. К симптомам, связанным с передозировкой ингибиторов АПФ, можно отнести сосудистый шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардию, головокружение, беспокойство и кашель. Сывороточные уровни эналаприлата в 100 и 200 раз выше обычного наблюдаются после применения терапевтических доз эналаприла 300 мг и 440 мг соответственно.

Как и в случае применения других дигидропиридинов, передозировка лерканидипином может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при чрезвычайно высоких дозах периферическая селективность может теряться, вызывая брадикардию. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с передозировкой, были гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина. Рекомендуемым лечением передозировки эналаприлом является внутривенное инфузионное введение физраствора. Если возникает гипотензия, пациенту следует предоставить горизонтальное положение с низким изголовьем. Можно использовать введение ангиотензина II и/или катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выведению эналаприла малеата из организма (например, вызвать рвоту, промыть желудок, ввести адсорбенты и сульфат натрия). Эналаприлат можно удалить из кровотока путем гемодиализа. Использование кардиостимулятора показано при брадикардии, резистентной к терапии. Следует постоянно контролировать показатели жизненно важных функций организма, уровень электролитов и креатинина сыворотки крови.

При передозировке лерканидипином в случае развития тяжелой гипотензии, брадикардии и потери сознания может быть полезна поддержка сердечно-сосудистой деятельности путем внутривенного введения атропина во избежание брадикардии.

Учитывая длительное фармакологическое действие лерканидипина, состояние пациента, принявшего чрезмерную дозу, необходимо контролировать не менее 24 часов. Информации по эффективности диализа нет. Поскольку препарат имеет высокую липофильность, уровень лерканидипина в плазме крови не информативный относительно степени передозировки. Диализ неэффективен.

Безопасность препарата Корипрен оценивали в ходе пяти двойных слепых контролируемых клинических исследований и двух долгосрочных открытых расширенных фазах. В общей сложности 1141 пациент получал препарат в дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг. Побочные реакции, которые наблюдались при применении Корипрена, соответствуют таковым при применении действующих веществ этого препарата в отдельности. Побочные реакции, наиболее часто возникающие в ходе лечения препаратом Корипрен: кашель (4,03%), головокружение (1,67%) и головная боль (1,67%).

В следующей таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях применения препарата в таких дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг, для которых существует причинно-следственная связь с применением препарата. Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам MedDRA по такой частоте возникновения: очень частые (> 1/10), частые (≥1/100 - <1/10), нечастые (≥1/1000 - <1/100), единичные (≥1/10000 - <1/1000), редкие (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).


Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: Тромбоцитопения

Единичные: Снижение уровня гемоглобина

Со стороны иммунной системы

Единичные: Повышенная чувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: Гиперкалиемия

Со стороны психики

Нечасто: Тревожность

Со стороны нервной системы

Частые: Головокружение, головная боль

Нечасто: Постуральное головокружение

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: Нарушение пространственной ориентации (вертиго)

Одиночные: Шум в ушах

Со стороны сердца

Нечастые: Тахикардия, сердцебиение

Сосудистые расстройства

Нечасто: Гиперемия, гипотензия

Единичные: Сосудистая недостаточность

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Частые: Кашель

Единичные: Сухость в горле, орофарингеальная боль

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечастые: Боль в животе, запор, тошнота

Единичные: Диспепсия, отек губ, расстройства речи, диарея, сухость во рту, гингивит

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: Повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечастые: Покраснение кожи

Единичные: Ангионевротический отек, отек лица, дерматит, сыпь, крапивница

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: Боль в суставах (артралгия)

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: Учащенное мочеиспускание (полакиурия)

Единичные: Никтурия, полиурия

Со стороны половых органов и молочных желез

Единичные: Эректильная дисфункция

Усложнение общего характера и реакции в месте введения

Нечасто: Астения, усталость, чувство жара, периферические отеки.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте вне поля зрения.

По 14 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Рекордати Индастриа Химика е Фармасевтика С.П.А./Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Виа М. Чивитали 1, 20148, Милан, Италия./Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Италия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.