Копегус табл. 200мг №168

действующее вещество: ribavirin;

1 таблетка содержит 200 мг рибавирина;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия крахмала (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат.

пленочная оболочка: OPADRY® розовый 03А14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)), этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая), триацетин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: плоские по бокам таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, с отражением RIB и 200 с одной стороны и ROCHE с другой.

Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С. Код АТХ. J05А P01

Рибавирин - это синтетический аналог нуклеозида, который проявляет активность in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия, по которому рибавирин оказывает действие в отношении вируса гепатита С, неизвестен.

У пациентов с хроническим гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С при ответе на терапию препаратом пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза - в течение следующих 4-16 недель у пациентов со стойкой вирусологическим ответом. Препарат Копегус® не осуществляет значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Копегус® и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (РНК ВГС) или на улучшение гистологии печени после 6-12 месяцев лечения и в течение 6 мес наблюдения.

Всасывания

Рибавирин быстро всасывается при пероральном приеме однократной дозы препарата Копегус® (средний Т max = 1-2 часа). Средняя терминальная фаза полувыведения после приема разовой пероральной дозы Копегус® составляет от 140 до 160 часов. Опубликованные данные по рибавирина свидетельствуют о экстенсивной абсорбцию - примерно 10% радиоактивно меченой дозы выводится с калом. Однако биодоступность составляет примерно 45-65%, очевидно благодаря метаболизма первого прохождения. Наблюдается линейная связь между дозой и значением AUCtf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема разовой пероральной дозы 600 мг Копегус® варьирует от 22 до 29 литров / час. Объем распределения после приема препарата Копегус® составляет около 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Распределение

Была выявлена ​​высокая фармакокинетическая межсубъектных и внутришньоиндивидуальна вариабельность после приема разовой пероральной дозы Копегус® (вариабельность у одного человека ≤ 25% по площади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрации), что может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения и переносом в пределах и за пределами кровяного русла.

Транспортировка рибавирина в неплазмових компонентах крови больше изучено в эритроцитах. Было обнаружено, что перенос осуществляется прежде всего уравновешивая нуклеозидными переносчиком ЕS-типа. Этот переносчик присутствует во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в неразведенной крови и плазме крови составляет около 60: 1. Большая часть рибавирина в крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестрированное в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина происходит двумя путями:

1. Обратное фосфорилирования.

2. Путь распада, который включает дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольных карбамид и триазольных метаболиты карбоновой кислоты выводятся почками.

Согласно опубликованным данным, после многократного применения рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови, при этом значение AUC12год после многократной дозы в 6 раз отличается от этого значения после однократного приема внутрь. После приема внутрь 600 мг дважды в сутки равновесная концентрация

Влияние пищи

Биодоступность разовой пероральной дозы Копегус® (600 мг) увеличивалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Значения параметров AUC (0-192год) и максимальной концентрации увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема препарата Копегус® во время завтрака с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Клиническое значение результатов исследования этого однократного приема неизвестно. Экспозиция рибавирина после многократного применения вместе с пищей была сравнима с таковой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус®, а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирина у плазме крови рекомендуется принимать рибавирин во время еды.

Фармакокинетика в особых групп больных

Больные с нарушением функции почек

Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе, и составляет примерно 30% соответствующего показателя пациентов с нормальной функцией почек. На основе результатов небольшого исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл / мин), получавших уменьшены суточные дозы Копегус® (600 мг и 400 мг соответственно), концентрация рибавирина в плазме крови (AUC) была выше , чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин), получавших стандартную дозу Копегус®. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших дозу препарата Копегус® 200 мг в сутки, средняя концентрация рибавирина (AUC) была примерно на 20% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу препарата Копегус® 1000/1200 мг. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови на 50%, при этом в связи с большим объемом распределения рибавирина значительное количество рибавирина не выводится эффективно из организма путем гемодиализа. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получавших дозы, которые изучались в этом исследовании, наблюдалась повышенная частота побочных реакций.

На основе фармакокинетического моделирования и симуляции рекомендуется коррекция дозы для пациентов с существенным нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ожидается, что скорректированы дозы обеспечат экспозицию рибавирина в плазме крови, сравнимую с таковой, достигаемые у пациентов с нормальной функцией почек, получающих стандартную дозу Копегус®. Большинство рекомендованных доз были получены на основе фармакокинетического моделирования и симуляции и не изучались в клинических исследованиях.

Больные с нарушением функции печени

Фармакокинетические значения рибавирина после применения одной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени (А, В или С по классификации Чайлд-Пью) были подобны таковым у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени.

Лица пожилого возраста (от 65 лет)

Специфическая оценка фармакокинетики у лиц пожилого возраста не проводилась. Однако в опубликованных фармакокинетических исследованиях век не был ключевым фактором кинетики рибавирина. При этом определяющим фактором является функция почек.

Дети (до 18 лет)

См. инструкцию по применению для лекарственных средств, которые показаны для применения в комбинации с препаратом Копегус® данной возрастной группы.

У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетический анализ не был проведен для препарата Копегус®.

Популяционная фармакокинетика

Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ с применением показателей концентрации в плазме крови, полученных в пяти клинических исследованиях. Тогда, как масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, только влияние массы тела был клинически значимым. Клиренс увеличивался как функция массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л / час в зависимости от диапазона массы тела от 44 до 155 кг. КК (при минимальном уровне 34 мл / мин) не влиял на клиренс рибавирина.

Проникновение в семенную жидкость

Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно вдвое выше по сравнению с таковой у сыворотке крови, однако системная экспозиция рибавирина у женщины-партнера после полового акта с мужчиной, который получает лечение рибавирином, очень ограниченной по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.

• Повышенная чувствительность к рибавирину или к любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).
• Беременность (см. Раздел «Особенности применения»). Лечение препаратом Копегус® может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.
• Тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца в течение предыдущих 6 месяцев.
• Гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Также следует ознакомиться с инструкцией по применению (раздел «Противопоказания») препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус®.

Проводились исследования взаимодействия рибавирина с интерфероном альфа-2а, интерферон альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина являются сопоставимыми при монотерапии и в случае применения в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения Копегус® период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредованное ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность рибавирина в дозе 600 мг, при этом AUCtf уменьшилась на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в данном исследовании состоялось в результате отсроченного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалась клинически незначимой.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо подавляет фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение Копегус® с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Копегус® и зидовудином и / или ставудином. При увеличении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Копегус® с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии или лактатацидоза.

Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназы, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, что ассоциировалось с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения Копегус® и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Больные с коинфекцией ВИЧ-ВГС: не отмечалось выраженных признаков взаимодействия в 47 пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное пиддослидження фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за большого вариабельность, доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии (см. Раздел «Особенности применения»). При возникновении анемии при одновременном применении рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

Препарат Копегус® нельзя применять в качестве монотерапии.

Комбинированная терапия рибавирином и (пег) интерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и (пег) интерфероном альфа, которые включают:

• тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы (такие как депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение и т.д.);
• тяжелые нарушения со стороны органов зрения;
• нарушения со стороны зубов и пародонта;
• подавление роста у детей и подростков, может быть необратимым в некоторых пациентов.

До начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению (пег) интерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактики этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенным действием рибавирина, необходимость применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия беременности в случае ее возникновения при лечении рибавирином. По лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было обнаружено мутагенное действие рибавирина. Потенциальную канцерогенное действие рибавирина нельзя исключить.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до <100 г / л было зарегистрировано не более чем у 15% больных, получавших лечение в течение 48 недель препаратом Копегус® в дозе 1000/1200 мг в комбинации с интерфероном альфа-2а, и не более чем у 19% больных , получавших комбинацию с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель у 3% больных уровень гемоглобина уменьшился до <100 г / л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного воздействия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением препарата Копегус®, может ухудшать сердечную функцию и / или способствовать обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Копегус® следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг во время лечения. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»). По состоянию больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и / или аритмиями в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость прекращения лечения.

Опубликованы данные о возникновении панцитопенией и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после совместного применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и сопутствующее предназначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинированное лечение препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а пациентов с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая терапия была неэффективной, достаточно не изучалась у больных, у которых предшествующее лечение было прекращено из-за гематологические побочные явления. При решении вопроса о повторном лечения врачам необходимо тщательно оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) препарат Копегус® следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени во время лечения Копегус® в комбинации с другими лекарственными средствами терапию следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечения следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина меняется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Копегус® рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 20 мг / л или клиренсом креатинина <50 мл / мин. Поэтому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Копегус® (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и корректировать в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения у пациентов с трансплантацией печени и других органов комбинаций пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус® не установлены. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом Копегус® сообщались о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Коинфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВГС). Следует ознакомиться с инструкцией по применению противовирусных лекарственных средств, которые принимают одновременно с терапией хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, специфичных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, получавших одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и / или лактатацидоза составила 3% (у 12 из 398 пациентов).

У пациентов с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и распространенным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Копегус® и интерферонами. Начальными факторами у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функции печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус® с высокоэффективной антиретровирусной терапией (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения коинфицированных больных необходим тщательный мониторинг по выявлению симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени например, показатель по шкале Чайлд-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как, например, косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Копегус® в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Копегус® и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо избегать одновременного назначения препарата Копегус® и ставудин с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения нужно проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, число тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения Копегус®: гемоглобин: ≥ 120 г / л (у женщин); ≥ 130 г / л (у мужчин).

Недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентов с низким уровнем CD4 + лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 недели терапии и периодически спустя при необходимости.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания проводить рутинные тесты на беременность. Женщинам-партнершам мужчин, получающих лечение препаратом Копегус®, необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения проводить рутинные тесты на беременность.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Копегус® вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательно мониторить уровень мочевой кислоты по развитию подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Препарат Копегус® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможен некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые назначают в комбинации с препаратом Копегус®.

Доклинические данные. Рибавирин продемонстрировал значительный тератогенным и / или эмбриотоксический потенциал во всех изученных видов животных при применении в дозах, значительно ниже рекомендуемые дозы для человека. Наблюдались мальформации черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. Частота и тяжесть тератогенных эффектов увеличивалась при увеличении дозы рибавирина. Выживание плода и потомства были снижены.

Женщины. Препарат Копегус® не следует применять в период беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациенткам нужно приложить все усилия, чтобы избежать беременности. Лечение препаратом Копегус® можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста применяли эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения, а также в течение 4 месяцев после завершения лечения; в течение этого времени следует проводить ежемесячные тесты на беременность. При наступлении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациентов необходимо проинформировать о существенном риск возникновения тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Пациенты и их партнерши: партнерша мужчин, получающих препарат Копегус®, необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин вызывал изменения в сперме в дозах, ниже, чем клинические. Не установлено, рибавирин, который содержится в сперме, оказывает тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период приема препарата Копегус® во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнерши.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными побочными эффектами у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Также следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов, которые назначают в комбинации с препаратом Копегус® для лечения хронического гепатита С.

Препарат Копегус® следует принимать перорально дважды в сутки (утром и вечером) во время еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина таблетки не следует разламывать или измельчать.

Доза препарата Копегус® зависит от массы тела больного, генотипа вируса и лекарственного средства, с которым препарат Копегус® применяют в комбинации (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендации по дозировке препарата Копегус® в зависимости от того, с каким лекарственным средством он применяется в комбинации

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от того, с каким лекарственным средством препарат Копегус® применяют в комбинации, и может зависеть от отдельных факторов со стороны пациента и вируса, включая генотип, наличия или отсутствия коинфекции, предшествующего лечения, ответы в процессе лечения.

Также следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов, которые назначают в комбинации с препаратом Копегус®.

Коррекция дозы учитывая побочные реакции

Коррекция дозы Копегус® зависит от того, с каким лекарственным средством он применяется в комбинации.

Если у пациента развилась тяжелая побочная реакция, потенциально связана с применением рибавирина, дозу рибавирина следует откорректировать или временно отменить рибавирин к исчезновению побочной реакции или к уменьшению ее степени тяжести. Рекомендации по коррекции дозы или временной отмены препарата в зависимости от уровня гемоглобина и состояния сердца приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением
 

[1] У пациентов, получающих 1000 мг (<75 кг) или дозу 1200 мг (> 75 кг), дозу Копегус® следует уменьшить до 600 мг / день (1 таблетка утром и 2 таблетки вечером). Если уровень гемоглобина нормализовался, лечения Копегус® можно восстановить в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением до 800 мг в сутки по решению врача. Однако дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

[2] У пациентов, получающих 800 мг (<65 кг) -1000 мг (65-80 кг) -1200 мг (81-105 кг) или 1400 мг (> 105 кг), первое снижение дозы препарата Копегус® составляет 200 мг / сут (за исключением пациентов, получающих 1400 мг, в которых снижение дозы должен составлять 400 мг / сут). При необходимости дозу препарата Копегус® следует снижать второй раз дополнительно на 200 мг / сут. Пациентам, у которых доза Копегус® уменьшена до 600 мг / сут, следует получать 1 таблетку по 200 мг утром и 2 таблетки по 200 мг вечером.

При возникновении серьезных побочных реакций, потенциально связанных с применением пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а, следует ознакомиться с инструкцией по применению для этих препаратов по коррекции дозы и / или отмены лечения.

Особые группы больных

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина согласно рекомендованной схемы (в зависимости от массы тела с предельной массой 75 кг) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Суточную дозу препарата Копегус® следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин (см. Таблицу 3) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы при нарушении функции почек

Лечение следует начинать (продолжать в случае развития почечной недостаточности при лечении) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и с коррекцией в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

При возникновении тяжелых побочных реакций или отклонений лабораторных показателей препарат Копегус® следует отменить при необходимости до исчезновения побочной реакции или к уменьшению ее степени тяжести. Если признаки непереносимости сохраняются после возобновления терапии препаратом Копегус®, лечения Копегус® следует отменить. Нет данных о детях с нарушением функции почек.

Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы препарата Копегус® не нужна для пациентов с нарушенной функцией печени.

Применение у пациентов пожилого возраста (от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата Копегус® необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям. В связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности препарата Копегус® в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С у детей препарат Копегус® не рекомендуется назначать детям. Существуют лишь ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а детям в возрасте от 6 до 18 лет. По применению препарата Копегус® детям необходима оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. Раздел «Особенности применения»).

По применению препарата Копегус® детям необходима оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований не было зарегистрировано случаев передозировки препаратом Копегус®. При превышении максимальной рекомендуемой дозы более чем в 4 раза наблюдались гипокальциемия и гипомагниемия. Во многих из указанных случаев рибавирин вводили внутривенно. Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится значительным образом с помощью гемодиализа.

Характерным для профиля безопасности рибавирина является гемолитическая анемия, которая возникает в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и / или ухудшение существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированных с гемолизом (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, о которых указано в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях и / или полученные из спонтанных сообщений в основном при применении препарат Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, получавших препарат Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а, в общем были одинаковыми с такими, отмечались при применении препарата Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а.

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

См. также инструкцию по применению других лекарственных средств, с которыми препарат Копегус® применяют в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались в коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию

В целом профиль безопасности препарата Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сопоставимым с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, включавшем 48-или 72-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и препарата Копегус® в 6% и 7 % соответственно при длительности лечения 48 недель и в 12% и 13% соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии интерфероном альфа-2а и препаратом Копегус® была выше в группе лечения продолжительностью 72 недели (13% и 15%), чем в группе лечения длительностью 48 недель (6% и 6%) . В исследование не включались пациенты, которым было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичности.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 / мм 3, получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составлял <100 г / л), нейтропения (у 30% пациентов абсолютное количество нейтрофилов составляла <750 / мм 3) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов была <50000 / мм 3) (см. раздел «Особенности применения»).

Коинфекция ВИЧ-Хронический гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС был сопоставимым с таковым у пациентов с ВГС. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у ≥ 1% до ≤ 2% пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении интерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия / лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальная боль, хейлит , приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия интерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены (см. Инструкцию по применению пегинтерферона альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (> 1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна *.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес иногда - инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия; редко - панцитопения очень редко - апластическая анемия частота неизвестна * - настоящая эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: иногда - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура частота неизвестна * - отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Эндокринные расстройства: часто - гипотиреоз, гипертиреоз иногда - сахарный диабет.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия; иногда - дегидратация.

Психические расстройства: очень часто - депрессия, бессонница часто - изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо иногда - суицидальные мысли, галлюцинации, гнев редко - суицид, психические расстройства; частота неизвестна * - мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания; - нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость иногда - периферическая нейропатия; редко - кома, судороги, паралич лицевого нерва очень редко - церебральная ишемия.

Со стороны органов зрения: часто - нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; иногда - кровоизлияние в сетчатку; редко - оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы очень редко - потеря зрения; частота неизвестна * - серьезные случаи отслоения сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго, боль в ухе, звон в ушах иногда - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: часто - тахикардия, сердцебиение, периферические отеки редко - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит.

Сосудистые нарушения: часто - приливы, гипотензия иногда - гипертензия редко - кровоизлияние в мозг, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка (одышка), кашель, часто - одышка (одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боли в горле иногда - свистящее дыхание; редко - интерстициальный пневмонит (включая летальные случаи), эмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, боль в животе часто - рвота, диспепсия, дисфагия, покрытие язвами слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; иногда - желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит; редко - язва, панкреатит частота неизвестна * - ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушение функции печени редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто - сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночные потения; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгии, артралгии; часто - боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги редко - миозиты; частота неизвестна * - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна * - почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - импотенция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Исследование: часто - снижение массы тела.

Травмы и отравления: редко - передозировка вещества.

* Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях применения препарата Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а в большинстве случаев изменения лабораторных показателей корректировались путем изменения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При комбинированной терапии препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а не более чем у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращения лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина <100 г / л наблюдалось не более чем у 15% больных, получавших комбинированное лечение препаратом Копегус® в дозе 1000/1200 мг и интерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и не более чем у 19% больных, получавших комбинированное лечение препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении Копегус® 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин снизился до <100 г / л у 3% больных. В большинстве случаев снижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением числа ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (I степени в соответствии с ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей II степени в соответствии с ВОЗ для гемоглобина (у 4% пациентов), лейкоцитов (в 24% пациентов), и тромбоцитов (у 2% пациентов). Умеренная (абсолютное количество нейтрофилов - 0,749-0,5 × 109 / л) и тяжелая (абсолютное количество нейтрофилов - <0,5 × 109 / л) нейтропения наблюдалась у 24% (в 216 из 887 пациентов) и 5% (в 41 с 887 пациентов) пациентов, получавших препарат Копегус® в дозе 1000/1200 мг в комбинации с интерфероном альфа-2а в течение 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированные с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших препарат Копегус® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей вернулись к исходному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (у 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).

Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ВГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, и редко возникает потребность в преждевременной отмене терапии. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3 наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию интерфероном альфа-2а и комбинированную терапию препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мм 3 наблюдалось в 10% и 8% пациентов при монотерапии интерфероном альфа-2а и комбинированной терапии соответственно. У 7% больных, получавших монотерапию интерфероном альфа-2а, и у 14% больных, получавших комбинированную терапию препаратом Копегус® и интерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин <100 г / л).

4 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 200 мг № 168 во флаконе в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария.