Комбогліза ХР 2,5мг/1000мг табл. №28

действующие вещества: саксаглиптин, метформин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,79 мг саксаглиптина гидрохлорида безводного в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг и 1005 мг метформина гидрохлорида в пересчете на метформин 1000 мг;

вспомогательные вещества: натрия кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;

красители для 2,5 мг / 1000 мг Опадрай ИИ белый, Опадрай ИИ желтый, Опакод синий (для надписи).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 2,5 мг / 1000 мг: таблетки в форме капсул, покрытые оболочкой от бледно-желтого до светло-желтого цвета с надписями 2,5 / 1000 на одной стороне и 4222 на другом, нанесенными синими чернилами.

Комбинированные оральные гипогликемизирующие препараты. Метформин и саксаглиптин. Код АТХ А10ВD10.

Саксаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина подавляет активность фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) на 24 часа. После приема нагрузки глюкозой или приема пищи подавления ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и GIP в 2-3 раза, снижение концентрации глюкагона и увеличение глюкозозависимый секреции инсулина с бета-клеток поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после приема нагрузки глюкозой или приема пищи.

Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме один раз в день вечером во время еды в течение 4 недель существенно снижало общую концентрацию глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 часа при сравнении с соответствующим показателем при применении плацебо плюс метформин замедленного высвобождения.

Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 часа после еды и показателя 2-дневного среднего уровня глюкозы натощак.

Электрофизиология сердца

Саксаглиптин

Прием саксаглиптина не был связан с клинически значимым удлинением интервала QTc или увеличением частоты сердечных сокращений при суточных дозах до 40 мг (в 8 раз больше, чем максимальная рекомендуемая доза у человека).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR является биоэквивалентным одновременном приема соответствующих доз саксаглиптина (Онглиза) и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидрокси саксаглиптина была подобной у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В случае повторного приема любой дозы один раз в сутки кумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не наблюдалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени приема в течение 14 дней приема саксаглиптина один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг.

Метформина гидрохлорид

Медиана времени до достижения Cmax метформина замедленного высвобождения составляет 7 часов. Степень всасывания метформина при применении метформина замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей.

После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывания

Саксаглиптин

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приема 5 мг один раз в сутки равна 2 часам для саксаглиптина и 4 часам для его активного метаболита. Саксаглиптин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Метформина гидрохлорид

После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана времени до достижения Cmax составляет 7 часов и имеет диапазон от 4 до 8 часов.

Cтупинь всасывания метформина (измеренный с помощью AUC) при применении метформина замедленного высвобождения в форме таблеток повышается почти на 50% при приеме с пищей. Воздействия пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось. Еда как с высоким, так и с низким содержанием жиров имеет одинаковый эффект на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.

Распределение

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro является незначительным, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например, при нарушении функции почек или печени) не должна влиять на распределение саксаглиптина.

Метформина гидрохлорид

Исследование распределения метформин замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равен более 90%. Метформин проникает в эритроциты и очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.

Метаболизм

Саксаглиптин

Метаболизм саксаглиптина опосредуется главным образом цитохромом P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Главным метаболитом саксаглиптина также ингибитор ДПП-4, сила действия почти вдвое меньше такую ​​силу саксаглиптина. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP3A4 / 5 влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформина гидрохлорид

Исследования метаболизма метформин замедленного высвобождения в форме таблеток не проводились.

Вывод

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью. После однократного приема саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный период полувыведения из плазмы (t1 / 2) саксаглиптина и его активного метаболита равен 2,5 и 3,1 часа соответственно.

Метформина гидрохлорид

Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения 90% всосавшегося выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы составляет около 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 часа.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.

Саксаглиптин

Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции почек не рекомендуется.

Метформина гидрохлорид

У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Поскольку нарушение функции печени было связано с несколькими случаями лактоацидоза, следует избегать назначения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Индекс массы тела

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе индекса массы тела.

Пол

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от пола.

Метформина гидрохлорид

В исследованиях с участием пациентов с диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у женщин и мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу на основе только возраста.

Метформина гидрохлорид

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначают пациентам старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина подтвердил отсутствие снижения функции почек.

Пациенты детского возраста

Саксаглиптин

Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.

Метформина гидрохлорид

После однократного приема метформина в дозе 500 мг (в виде таблеток) с едой среднее геометрическое значение Cmax и AUC метформина отличалось менее чем на 5% у детей (12-16 лет) с диабетом 2 типа и здоровых взрослых (20-45 лет) , подобранных по полу и массой тела. Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.

Расовая и этническая принадлежность

Саксаглиптин

Не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.

Метформина гидрохлорид

Исследование фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR показан как дополнение к диете и физических упражнений для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа, если подходит лечения саксаглиптином и метформином.

Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м²).

Препарат КОМБОГЛИЗА XR не назначается для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.

Применение этого лекарственного средства не изучали в комбинации с инсулином.

Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлорида. Наличие в анамнезе серьезной реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы.

Диабетическая кома.

При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.

Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:

• дегидратация,
• тяжелая инфекция,
• шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

• сердечная или легочная недостаточность;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• шок;
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью.

Необходимо временно прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, включающие в себя внутрисосудистой инъекции йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата КОМБОГЛИЗА XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина.

Изучались взаимодействия лекарственных средств по эффективности сахароснижающей активности:

• Одновременное применение саксаглиптина с метформином замедленного высвобождения больным сахарным диабетом 2 типа. Добавление саксаглиптина к метформину.
• Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином замедленного высвобождения и глипизидом.
• Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином и сульфонилмочевины.
• Комбинированная терапия саксаглиптином с комбинацией с инсулином (с немедленным высвобождением метформина или без него).
• Саксаглиптин как комбинированная терапия с метформином и ингибитором SGLT2.

In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами

В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит подавляли CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 но не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, нет оснований ожидать, что саксаглиптин влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, принимаемых одновременно и метаболизируется с участием этих ферментов. Саксаглиптин - субстрат Р-гликопротеина (P-gp), но не является значительным ингибитором или индуктором P-гликопротеина.

Оценка взаимодействия с лекарственными средствами иn vivo

Таблица 1

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина)
 

* Одноразовый прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренным дозировкой.

† AUC = AUC (INF) для лекарственных средств, принимаемых однократно, и AUC = AUC (TAU) для лекарственных средств, принимаемых многократно.

‡ В результаты не включает данные одного пациента.

§ Рифампин не влиял на ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) плазмы в течение 24-часового интервала дозирования.

НВ - ни определяли; QD - один раз в сутки BID - дважды в сутки LA - длительного действия.

Таблица 2

Влияние саксаглиптина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Одноразовый прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренным дозировкой.

† AUC = AUC (INF) для лекарственных средств, принимаемых однократно, и AUC = AUC (TAU) для лекарственных средств, принимаемых многократно.

‡ В результаты включены данные всех пациентов.

НВ - ни определяли; QD - один раз в сутки BID - дважды в сутки LA - длительного действия.

Таблица 3

Влияние одновременно введенных лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина
 

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.

† AUC = AUC (INF)

‡ Отношение средних арифметических значений

Таблица 4

Влияние метформина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

* Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.

† AUC = AUC (INF), если не указано иное.

‡ Отношение средних арифметических значений, p-значение различия <0,05.

§ Сообщается AUC (0-24 ч).

¶ Отношение средних арифметических значений.

Мощные ингибиторы ферментов CYP3A4 / 5

Кетоконазол существенно повышал экспозицию саксаглиптина. Подобное значительный рост плазменных концентраций саксаглиптина ожидается в случае применения других мощных ингибиторов CYP3A4 / 5 (таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). В случае одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4 / 5 доза саксаглиптина не должна превышать 2,5 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровней бикарбоната сыворотки и индуцируют неанионний интервал, гипохлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может повышать риск развития лактоацидоза.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, задействованной в выводе метформина почками (например транспортер органических катионов-2 [ТОК-2] / ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), могут приводить к росту системной экспозиции метформина и повышение риска развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного применения этих препаратов.

Алкоголь

Повышение риска лактатацидоза при алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени, связанное с наличием метформина в составе препарата КОМБОГЛИЗА XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.

Применение йодсодержащих контрастных препаратов

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированной нефропатии, что приводит к накоплению метформина и увеличение риска развития лактоацидоза. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять ранее чем через 48 часов после процедуры, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.

Стимуляторы секреции инсулина или инсулин

В исследованиях саксаглиптина при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевины, чаще наблюдались гипогликемии по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Следовательно, при применении стимуляторов секреции инсулина (например сульфонилмочевины) или инсулина может потребоваться уменьшение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии.

Применение других лекарственных средств

Некоторые лекарственные средства могут вызывать склонность к развитию гипергликемии и могут способствовать потере контроля за уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, необходимо пристально наблюдать относительно признаков потери контроля за гликемии. Если такие лекарственные средства отменяют пациенту, принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, пациент требует тщательного наблюдения по развитию симптомов гипогликемии.

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, может увеличить риск развития лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимо тщательное наблюдение за функцией почек в начале и в течение применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы, или сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек с увеличением риска развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка, жар, уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.

В послерегистрационный период были случаи метформин-ассоциированного лактатацидоза, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия наблюдались только в случае тяжелого ацидоза.

Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (например, антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся метформином. Другие факторы риска развития лактатацидоза - чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль / л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и ростом соотношения лактат / пируват, а также повышением уровня метформина в плазме крови обычно> 5 мкг / мл . Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, вследствие чего возрастают уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов групп риска.

При наличии подозрения на метформин-ассоциированный лактоацидоз следует немедленно принять общих поддерживающих мер в условиях больничного стационара, а также немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым Лактоацидоз рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и вывод накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл / мин при условии удовлетворительной гемодинамики). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровления.

Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактатацидоза и о необходимости прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и обратиться к врачу в случае появления этих симптомов.

Пациенты и / или опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактатацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозною одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата КОМБОГЛИЗА XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (<7,35), повышение концентрации в плазме крови лактата выше 5 ммоль / л, а также увеличение анионного промежутка и соотношение лактат / пируват.

Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечение метформин-ассоциированного лактатацидоза для каждого из известных и возможных факторов риска.

Нарушение функции почек. В послерегистрационный период случаи метформин-ассоциированного лактатацидоза наблюдались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития метформин-ассоциированного лактатацидоза растет с ростом тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. Раздел «Фармакокинетика»).

• Перед началом лечения КОМБОГЛИЗА XR определите расчетную скорость клубочковой фильтрации (рШКФ).
• Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м².

Начинать применение препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с рШКФ от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м² не рекомендуется.

• У всех пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, рШКФ следует оценивать по меньшей мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек (у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.
• Для пациентов, принимающих препарат КОМБОГЛИЗА XR, чьи показатели рШКФ ниже 45 мл / мин / 1,73 м², необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата КОМБОГЛИЗА XR с некоторыми другими лекарственными средствами может обусловить повышение риска метформин-ассоциированного лактатацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, вызывают значительные изменения кровообращения, влияют на кислотно-щелочное равновесие или усиливают накопление метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следовательно, такие пациенты нуждаются в более частом мониторинга.

Возраст 65 лет. Риск метформин-ассоциированного лактатацидоза увеличивается с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушение функции печени, почек или сердца более вероятными, чем у пациентов более молодого возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.

Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с Лактоацидоз у пациентов, получавших метформин. Препарат КОМБОГЛИЗА XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам с рШКФ от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2, заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодосодержащий контрастное средство вводить интраартериально. Прием препарата начинается снова только после повторной оценки функции почек через 48 часов после процедуры визуализации и подтверждение того, что функция почек стабильна.

Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от еды и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может обусловить повышение риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Прием препарата КОМБОГЛИЗА XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.

Гипоксические состояния. В послерегистрационный период было несколько случаев метформин-ассоциированного лактатацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшаяся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактатацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформин-ассоциированного лактатацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат КОМБОГЛИЗА XR.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформин-ассоциированного лактатацидоза. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровня лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Острый панкреатит

За время постмаркетинговых исследований были получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерные симптомы острого панкреатита, в частности устойчивый, сильная боль в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения КОМБОГЛИЗА XR следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков и симптомов панкреатита.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, получавших саксаглиптин, была выше, чем у тех, кто получал плацебо, хотя причинно-следственная связь установлена ​​не был. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.

Следует обязательно учесть риски и пользу от лечения КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии необходимо обеспечить наблюдение за состоянием пациента относительно признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, необходимо обследование и лечение согласно современным стандартам; следует рассмотреть возможность отмены препарата КОМБОГЛИЗА XR.

Концентрации витамина В12

Примерно в 7% пациентов в сыворотке крови наблюдалось снижение концентрации витамина В12, ранее соответствовала норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина В12 с комплекса внутреннего фактора-12, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В12. Пациентам, принимающим препарат КОМБОГЛИЗА XR, рекомендуется ежегодно делать общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом выяснить и лечить (см. Раздел «Побочные реакции»).

Некоторые люди (те, кто потребляет недостаточно витамина В12 или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, являются более склонными к развитию субнормальных уровней витамина В12. Для таких пациентов может быть полезным регулярное определение уровня витамина В12 в сыворотке с 2- или 3-летним интервалом.

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приема препарата КОМБОГЛИЗА XR сахарным диабетом 2 типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями (особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование по выявлению признаков кетоацидоза или лактатацидоза. Обследование должно состоять из определения уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат КОМБОГЛИЗА XR и начать другие соответствующие корректирующие меры.

Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина

Саксаглиптин

В случае применения саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевины или инсулином (лекарствами, способными вызывать гипогликемию) частота случаев подтвержденной гипогликемии была повышенной по сравнению с таковой при приеме плацебо в комбинации с сульфонилмочевины или инсулином (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому в случае применения стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом КОМБОГЛИЗА XR может возникнуть необходимость в уменьшении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (как сульфонилмочевина и инсулин ) или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемического воздействия являются пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, те, кто плохо питается, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих бета-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.

Со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян наблюдались язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Описаны послерегистрационные сообщение о высыпания на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания указаны также как побочная реакция (ПР) саксаглиптина. Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или высыпания.

Реакции гиперчувствительности

В послерегистрационный период сообщалось о серьезных реакции гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций наблюдалось в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата КОМБОГЛИЗА XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. Раздел «Побочные реакции»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротический отек на фоне применения других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), поскольку неизвестно, есть ли такие пациенты склонны к развитию ангионевротического отека на фоне применения препарата КОМБОГЛИЗА XR.

Тяжелая и инвалидизирующих артралгия

В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелой и инвалидизирующих артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время до появления симптомов после начала терапии колебался от одного дня до нескольких лет. После отмены этих препаратов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем самым препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости прекратить применение препарата.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы

Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптина. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина для таких пациентов не установлены.

Буллезный пемфигоид

В послерегистрационный период сообщалось о случаях буллезного Пемфигоид, обусловивших необходимость госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП-4. В случаях, о которых сообщается, пациенты выздоровели после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. При наличии подозрения на буллезный пемфигоид лечения КОМБОГЛИЗА XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения.

Макрососудные последствия

Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении препарата КОМБОГЛИЗА XR, не проводились.

Применение у пациентов пожилого возраста

КОМБОГЛИЗА XR

У пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек. Оценка функции почек у пациентов пожилого возраста следует выполнять чаще (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Саксаглиптин

Клинических различий по реакции на препарат между летними и молодыми пациентами обнаружено не было, но нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов старшего возраста.

Метформина гидрохлорид

Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы установить, реагируют они на лечение иначе, чем молодые пациенты, хотя другие сообщения о клинический опыт применения препарата свидетельствуют об отсутствии различий по ответом на лечение между летними и молодыми пациентами. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозирования, учитывая высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или иной медикаментозной терапии, а также высокий риск развития лактоацидоза. Оценивать функцию почек у пациентов пожилого возраста следует чаще (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Саксаглиптин

Частота нежелательных явлений, в том числе серьезных нежелательных явлений, и отмены исследуемого препарата была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии составляла 20% у пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22% у пациентов, принимавших плацебо. В четырех пациентов группы саксаглиптина (4,7%) и в трех пациентов группы плацебо (3,5%) было зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями.

Метформина гидрохлорид

Оценивайте функцию почек пациента, прежде чем начать лечение препаратом КОМБОГЛИЗА XR и периодически в дальнейшем.

Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактатацидоза повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, принимает препарат КОМБОГЛИЗА XR, наблюдается дальнейшее уменьшение показателя рШКФ ниже 45 мл / мин / 1,73 м², следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и уменьшить дозу саксаглиптина до 2,5 мг один раз в сутки. Препарат КОМБОГЛИЗА XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек и пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) ниже 30 мл / мин / 1,73 м² (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени ассоциировалось с рядом случаев лактатацидоза. Препарат КОМБОГЛИЗА XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени.

Не было проведено никаких исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникает в результате применения препарата КОМБОГЛИЗА XR в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, что, как известно, могут вызывать гипогликемию (такими как инсулин, сульфонилмочевина).

Адекватных данных о применении препарата беременными женщинами нет.

Препарат не следует применять во время беременности.

В случае необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Рекомендуемая дозировка

Дозировка препарата КОМБОГЛИЗА XR назначают индивидуально, в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат КОМБОГЛИЗА XR следует применять один раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина.

Доступны следующие формы выпуска:

• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг / 500 мг;
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг / 1000 мг;
• КОМБОГЛИЗА XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг / 1000 мг.

Рекомендованная начальная доза препарата КОМБОГЛИЗА XR для пациентов с необходимостью в 5 мг саксаглиптина, которые на данный момент не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина / 500 мг метформина замедленного высвобождения один раз в сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптина 5 мг метформина замедленного высвобождения 2000 мг.

У пациентов, принимающих метформин, дозирования КОМБОГЛИЗА XR должно обеспечивать прием метформина в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.

После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин замедленного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая корректировка дозы.

Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином замедленного высвобождения могут принимать препарат КОМБОГЛИЗА XR 2,5 мг / 1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина, ранее не принимавших метформин или которым требуется доза метформина более 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.

Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного надзора за уровнем гликемии.

Как правило, таблетки КОМБОГЛИЗА XR следует глотать целиком; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата КОМБОГЛИЗА XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированного массы, которая может напоминать по внешнему виду оригинальную таблетку.

Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 / 5

Максимальная рекомендованная доза саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в сутки в условиях одновременного применения мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например кетоконазола, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина ). В таких случаях следует ограничить дозу КОМБОГЛИЗА XR дозировкой 2,5 мг / 1000 мг один раз в сутки (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Поскольку метформин и саксаглиптин выделяются почками, это лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения ассоциированном с метформином лактатацидоза, особенно у пациентов пожилого возраста.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата КОМБОГЛИЗА XR пациентам детского возраста не установлены.

Саксаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптина здоровыми добровольцами один раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 недель (в 80 раз больше максимальной рекомендованную дозу для человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений.

В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4 часов).

Метформина гидрохлорид

Наблюдались случаи передозировки метформина гидрохлорида, включая прием доз, превышающих 50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с метформина гидрохлорид установлено не было. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут приводить к лактатацидоза. Примерно в 32% случаев передозировки метформином сообщалось о лактоацидоз (см. Раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз требует оказания неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом в 170 мл / мин при хороших гемодинамических показателях. Итак, гемодиализ может быть полезным для вывода накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

Описаны такие серьезные побочные реакции:

• панкреатит (см. Раздел «Особенности применения»);
• сердечная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»);
• гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. Раздел «Особенности применения»);
• реакции гиперчувствительности (см. Раздел «Особенности применения»);
• тяжелая и инвалидизирующих артралгия (см. Раздел «Особенности применения»);
• буллезный пемфигоид (см. Раздел «Особенности применения»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, в значительной мере отличаются, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать той, что будет наблюдаться на практике.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях эффективности

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения диарея и тошнота / рвота наблюдались в> 5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6% и 2,6% для диареи и 6, 5% и 1,5% для тошноты / рвоты). Диарея обусловила необходимость отмены исследуемого препарата только в 0,6% пациентов, принимавших метформин замедленного высвобождения.

Саксаглиптин

Данные, представленные в таблице 5, получено по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациентов, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составляла 21 неделю. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужского пола. 67,5% исследуемых составляли пациенты европеоидной расы, 4,6% - пациенты негроидной расы (в т.ч. афроамериканцы), 17,4% - пациенты монголоидной расы, а 10,5% и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования страдали сахарным диабетом в среднем в течение 5,2 года и имели средний показатель HbA1c 8,2%. Выходной рассчитан показатель функции почек отвечал нормальном или легкой степени нарушения (рШКФ ≥60 мл / мин / 1,73 м2) у 91% пациентов.

В таблице 5 показано частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, ассоциировались с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем в 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.

Таблица 5

Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях, * наблюдавшиеся в ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* Среди 5 плацебо-контролируемых исследований два были исследованиями монотерапии, одно - исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из следующих препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В таблице 5 представлены данные по 24-недельный период независимо от лекарственных средств, применявшихся в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы крови.

У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) был единственным нежелательной реакцией, которая наблюдалась с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндион) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1% и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составляла 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отеки не обусловили потребность в отмене исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6% и 2% по сравнению с 3% в условиях монотерапии, 2,1% и 2,1% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформина и 2,4% и 1,2% по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибенкламиду.

Частота переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединенных данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плац так. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Рост со временем частоты переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственная связь переломов с применением препарата не было; нежелательное воздействие саксаглиптина на костную ткань не было доведено в доклинических исследованиях.

Данные о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.

Исследуемое лечение было отменено вследствие побочных реакций в 2,2%, 3,3% и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдавшиеся по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или по крайней мере у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1% и 0,5 % по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина крови (0,3% и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня КФК крови ( 0,1% и 0,2% по сравнению с 0%).

Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина

В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьезных побочных реакций и отмены исследуемого лечения через побочные явления, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.

Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, что принимался одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечения.

В таблице 6 показано побочные реакции, которые наблюдались (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) в ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором раньше не леченные пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.

Таблица 6

Одновременный прием саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением пациентами, ранее не получавших лечения: побочные реакции, которые наблюдались в ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением (и чаще, чем у пациентов, принимавших только метформин с немедленным высвобождением).

Прием метформина с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг в сутки и постепенно увеличивали дозу до 2000 мг в сутки.

При использовании комбинации саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением или в виде дополнения саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением или в виде одновременного приема у пациентов, ранее не получавших лечения, диарея была единственным побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдавшееся с частотой ≥ 5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании добавление саксаглиптина к метформина с немедленным высвобождением частота диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. В случае одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота диареи составила 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

Гипогликемия

В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе сообщений о случаях гипогликемии. Одновременное определение уровня глюкозы не требовалось или в некоторых пациентов, уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, все ли из этих сообщений отражают истинную гипогликемию.

Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составила 4% и 5,6% по сравнению с 4,1% соответственно. В исследовании добавление к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии составляла 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% при применении саксаглиптина 5 мг и 5% при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.

В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составляла 3% (19 явлений у 13 пациентов) при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3 % (750 явлений в 156 пациентов) при применении глипизида. Подтверждена гипогликемия с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы в взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг / дл) не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8 , 1%) (p <0,0001).

В исследовании саксаглиптина как дополнение к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составляла 18,4% для саксаглиптина 5 мг 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения глюкозы в взятой из пальца капли крови с помощью тест-полоски ≤50 мг / дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приеме плацебо (3 3%). У пациентов, принимавших инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями составила 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приеме плацебо.

В исследовании саксаглиптина как дополнение к комбинации метформина с сульфонилмочевины общая частота сообщений о гипогликемии составляла 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% при приеме плацебо. Подтверждена гипогликемия наблюдалась в 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин

Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, наблюдались в 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно . Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, а не обусловило потребность в госпитализации и не расценивалось как угрожающее для жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включен в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом через генерализованной крапивницы и отека лица.

Нарушение функции почек

В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменения лабораторных показателей (то есть удвоение показателей уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и уровень креатинина сыворотки> 6 мг / дл), наблюдались в 5,8% (в 483 с 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и в 5,1% (в 422 из 8212) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), острая почечная недостаточность (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9% ) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение рШКФ на 2,5 мл / мин / 1,73 м2 у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл / мин / 1,73 м² у пациентов, принимали плацебо. Снижение рШКФ от> 50 мл / мин / 1,73 м² (что соответствует норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤ 50 мл / мин / 1,73 м² (что соответствует умеренной или тяжелой нарушению функции почек) наблюдалось у большего числа пациентов рандомизированных в группу саксаглиптина (в 421 из 5227, 8,1%) по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (в 344 из 5073, 6,8%). Доля пациентов с побочными эффектами со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.

Инфекции

Саксаглиптин

Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциированного с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена.

Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.

Основные жизненные показатели

Саксаглиптин

Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформином, не наблюдалось.

Лабораторные анализы

Абсолютное количество лимфоцитов

Саксаглиптин

Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой.

Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов относительно плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительное инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например вирус иммунодефицита человека) неизвестен.

Концентрации витамина В12

Метформина гидрохлорид

Метформин может вызвать снижение концентраций витамина В12 в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата в послерегистрационный период

В послерегистрационный период было идентифицировано дополнительные побочные реакции. Поскольку об этих реакции известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

О реакции повышенной чувствительности сообщалось как о редкие побочные реакции.

Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей, гастроэнтерит, синусит, назофарингит (только при начальном комбинационном лечении).

О панкреатит сообщалось как о нечастое побочной реакции.

Сообщалось о таких нарушениях желудочно-кишечного тракта с соответствующей частотой: тошнота - часто, рвота - часто, панкреатит - часто, запор - неизвестно.

Саксаглиптин

• реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»);
• Панкреатит (см. Раздел «Особенности применения»;
• Тяжелая и инвалидизирующих артралгия (см. Раздел «Особенности применения»);
• буллезная пемфигоид (см. Раздел «Особенности применения»).

Метформина гидрохлорид

• холестатическом, печеночноклеточного и смешанное печеночноклеточного поражения печени.

О лактоацидоз сообщалось как об очень жидкую побочной реакции.

Об нарушения функции печени, гепатит сообщалось как об очень редких побочные реакции.

О желудочно-кишечные расстройства (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита) сообщалось как об очень частые побочные реакции.

О дефиците витамина В12 сообщалось как об очень жидкую побочной реакции (длительное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимого дефицита витамина В12 (например к мегалобластной анемии)).

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.