Кливас Плюс таблетки по 10 мг/10 мг, 30 шт.

действующие вещества:

10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит 10,4 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,0 мг розувастатина и 10,0 мг езетимиба;

другие составляющие:

для таблеток 10 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон K-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige 02F270003 (гипромелоза 2910 (Е 464); железа оксид желтый (Е 172); титана диоксид (Е 171); макрогол 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

10 мг/10 мг: бежевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм с тиснением «EL 4» с одной стороны;

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами; розувастатин и езетимиб.

Код ATX C10B А06.

Лекарственное средство содержит езетимиб и розувастатин – два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень плотности (ХС ЛПВП) путем двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, регулирующего скорость реакции и превращающий 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют всасывание в кишечнике холестерина и связанных с ним растительных стеролов. Эзетимиб применяется перорально и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), производных кислотных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Место действия езетимиба – щеточная кайма тонкой кишки, где он угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая его попадание из кишечника в печень. В свою очередь статины снижают синтез холестерина в печени, а вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54% по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень АПО В, ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень Апо А-I (см. таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и Апо B/Апо A-I.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % исходного уровня)


Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала применения препарата, а через 2 недели лечения эффект составляет 90% максимально возможного. Максимальный эффект достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Эзетимиб

Для определения селективности езетимиба в ингибировании абсорбции холестерина был проведен ряд доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили прямопропорциональную зависимость показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорциональную зависимость от уровня ХС ЛПВП. Применение езетимиба вместе со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца и ОКС в анамнезе.

Одновременное применение розувастатина и езетимиба.

Клиническая эффективность

Целью 6-недельного рандомизированного двойно слепого клинического испытания с параллельными группами была оценка безопасности и эффективности езетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышающихся доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 2 = 440). Сводные данные показали, что применение езетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7% (разница между группами 15,2%, р<0,001).

Отдельное применение схемы езетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3%, р < 0,001), а применение схемы езетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5%, р<0,001).

6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с езетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/езетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0% против 79,1%, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг привело к эффективному улучшению атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/езетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7%, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2% (р<0,05)). Лечение с использованием комбинаций с высокими дозами розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 63,5% по сравнению с 57,4% при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р<0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Комбинированная терапия розувастатином и езетимибом

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям.

Розувастатин

Абсорбция. После приема внутрь максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение. Розувастатин экстенсивно увлекается печенью, являющейся первичным участком синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация. Только около 10% розувастатина метаболизируется. Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека показали, что розувастатин в незначительной степени метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, метаболизирующим розувастатин, является CYP2C9. Изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 являются менее активными его метаболизаторами. Главными идентифицированными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На долю розувастатина приходится более 90% циркулирующей активности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при применении розувастатина в высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, попадание розувастатина в печень происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменения фармакокинетических параметров розувастатина после многократного его применения в суточной дозе не наблюдалось.

Отдельные популяции

Возраст и пол. Возраст и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией похожа или ниже экспозиции у взрослых пациентов с дислипидемией (см. ниже пункт «Пациенты детского возраста»).

Раса. Результаты фармакокинетических исследований указывают на то, что у лиц азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с лицами европеоидной расы наблюдается примерно 2-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax розувастатина; у индийцев наблюдается примерно 1,3-кратное повышение медианных значений AUC и Cmax.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике между группами пациентов европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевание почек легкой или умеренной степени тяжести не влияло на плазменные концентрации розувастатина или его метаболита N-дисметила. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови возрастала в 3 раза, а концентрация N-дисметила в 9 раз по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, примерно на 50% превышала концентрацию у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании, в котором приняли участие пациенты с разной степенью нарушения функции печени, не выявлено признаков усиленного влияния розувастатина на пациентов с баллом 7 или ниже по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда – Пью наблюдалось усиление системной экспозиции не менее чем в 2 раза по сравнению с пациентами с низшими баллами по шкале Чайлда – Пью.

Нет опыта применения препарата пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда – Пью.

Генетический полиморфизм. Выведение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит при участии белков-транспортеров OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск усиленного влияния розувастатина. Полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируется с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина/езетимиба.

Пациенты младенческого возраста. В двух исследованиях фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10-17 лет или 6-17 лет (всего 214 пациентов) экспозиция была такой же или ниже экспозиции у взрослых пациентов. Влияние розувастатина было предсказуемо в отношении дозы и времени в течение 2-летнего периода.

Эзетимиб

Абсорбция. После перорального приема езетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (езетимиб-глюкуронида). Средняя максимальная плазменная концентрация (Сmах) езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, а езетимиба - через 4-12 часов. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водных средах, пригодных для инъекции.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Распределение. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Биотрансформация. Метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем глюкуронидной конъюгации (реакция II фазы) с последующей экскрецией с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех изучаемых видов. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, на них приходится примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Выведение. После перорального применения 20 мг 14С-езетимиба у добровольцев на долю общего езетимиба приходилось около 93% общей радиоактивности в плазме крови. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось измеренных уровней радиоактивности.

Отдельные популяции

Возраст и пол. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое превышает таковую у пациентов младшего возраста (18–45 лет). У пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, получающих езетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сравнимы. Поэтому пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется. У женщин плазменная концентрация общего езетимиба несколько превышает (приблизительно на 20%) таковую у мужчин. У мужчин и женщин, получающих езетимиб, снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сравнимы. Поэтому пол пациента не является основанием для коррекции дозы препарата.

Нарушение функции почек. После применения однократной дозы 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой формой заболевания почек (n = 8; средний клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего езетимиба повышалось примерно в 1,5 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Пациентам с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется.

В этом исследовании у одного пациента (который после трансплантации почек получал много лекарственных средств, включая циклоспорин) экспозиция общего езетимиба была выше в 12 раз.

Нарушение функции печени. После применения однократной дозы 10 мг езетимиба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5 или 6 баллов по шкале Чайлда-Пью) среднее значение AUC общего езетимиба повышалось примерно в 1,7 раза по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования, в ходе которого езетимиб применяли в дозе 10 мг ежедневно, у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) среднее значение AUC общего езетимиба увеличивалось примерно в 4 раза. 1-й и 14-й день по сравнению с показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется. Из-за неизвестного влияния усиленной экспозиции езетимиба пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести (> 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) не рекомендуется применять препарат.

Пациенты младенческого возраста. У детей ≥ 6 лет и взрослых фармакокинетические показатели езетимиба сходны. Данные по фармакокинетике у детей < 6 лет отсутствуют. Опыт клинического применения детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Первичная гиперхолестеринемия

Препарат Кливас® Плюс показан как вспомогательная терапия к диете для лечения первичной гиперхолестеринемии (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) у взрослых пациентов, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба как монокомпонентных препаратов содержащая фиксированная комбинация.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Кливас® Плюс показан для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется посредством сопутствующего применения розувастатина и езетимиба как отдельных препаратов в тех же дозах, которые входят в состав комбинированного препарата, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической. болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Гиперчувствительность к действующему веществу (розувастатину, езетимибу) или любому из вспомогательных веществ препарата.

Заболевание печени в активной фазе, в том числе устойчивое повышение сывороточных уровней трансаминаз неизвестной этиологии и повышение сывороточного уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза от верхнего предела нормы (ВМН) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, кормление грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с комбинацией софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия циклоспорином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;
• наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, в которых может возникать повышение уровня лекарственного средства в плазме;
• азиатское происхождение пациента;
• сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу 2).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровень КФК.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста его экспозиции (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина вдвое (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию розувастатином с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен, когда антацид применяли через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействий в результате метаболизма, связанного с ферментами цитохрома Р450. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострении уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения симптомов применения лекарственного средства Кливас Плюс следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетные мышцы

Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина и езетимиба, в частности в дозах > 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при применении дозы 40 мг.

При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и любого другого препарата, который пациент принимает одновременно. Все пациенты, начинающие лечение препаратом, действующими веществами которого являются езетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости невыясненной этиологии.

Известно, что в международном исследовании IMPROVE-IT было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения лекарственного средства, содержащего езетимиб/симвастатин 10/40 мг/сут (n = 9067) или симвастатин 40 мг/сут (n = 9067) ). Во время последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составляла 0,2% при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1% при применении симвастатина, а миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиатики. крови, в ≥ 10 раз от ВМН, или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥ 5 и ˂ 10 раз от ВМН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1% при применении комбинации езетимиб/симвастатин и 0,2% при применении симвастатина, при этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, ВМН, с подтверждением поражения почек, ≥ 5 раз от ВМН и ˂ 10 раз от ВМН с подтверждением поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 мк Ед./мл без признаков поражения почек (см. раздел «Побочные реакции») .

В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с ХПН, которые были рандомизированы для получения комбинации езетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4, количество случаев миопатии составило 0,2% при применении езетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1% при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины повышения уровня КК, которая может мешать интерпретации результатов.

Если исходный уровень УК значительно повышен (>5×ВМН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 ВМН, лечение не следует начинать.

Перед началом лечения

Следует с осторожностью назначать комбинацию розувастатина/эзетимиба и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы пациентам, имеющим факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие наследственных мышечных заболеваний в личном или семейном анамнезе;
• наличие в анамнезе токсического воздействия на мышцы, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами ами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов следует учитывать риски, связанные с лечением, по сравнению с ожидаемой пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходный уровень УК значительно повышен (>5×ВМН), лечение не следует начинать.

Во время лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о непонятном происхождении мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровень КК. Следует прекратить лечение, если уровень КК значительно повышен (>5×ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤5×ВМН). Если симптомы истекают и уровень КК возвращается в норму, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным контролем состояния пациента. Регулярный контроль уровня УК у пациентов без указанных выше симптомов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сохраняемого сывороточного уровня креатинкиназы, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических испытаниях не было получено доказательств усиления влияния на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин и сопутствующую терапию. Однако увеличение частоты миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в частности гемфиброзилом, а также с циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому не рекомендуется применять лекарственное средство вместе с гемфиброзилом. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидной кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных исходов) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда нужна фузидовая кислота системного пролонгированного действия, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае, а применение осуществлять под тщательным контролем.

Лекарственное средство не следует назначать пациентам с острыми, серьезными состояниями, указывающими на миопатию, или с факторами риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические или эндокринные или електролитные нарушения или безконтрольные судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции.

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальные последствия (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении препарата пациентам следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если при применении лекарственного средства у пациента развилась серьезная реакция, например SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно восстанавливаться.

Воздействие на печень

Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, лекарственное средство не рекомендовано для применения этой категории пациентов.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы через 3 месяца после начала применения розувастатина. Если уровни сывороточных трансаминаз превышают верхний предел нормы более чем в 3 раза, применение комбинации розувастатина/езетимиба следует прекратить или снизить дозу лекарственного средства. При послерегистрационном применении частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени (преимущественно случаев повышения уровней печеночных трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, перед началом применения комбинации розувастатин/езетимиб необходимо провести лечение основного заболевания.

Печеночные ферменты

Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, применявших комбинацию статин и езетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раза от верхней границы нормы). При приеме комбинации езетимиб со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.

В международное исследование «Эффективность Виторина в улучшении результатов снижения сердечно-сосудистого риска» (IMPROVE-IT) было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения комбинации езетимиб/симвастатин 10/40 мг/сут (n = 9067) мг/сут (n=9077). Во время последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота повышения уровней трансаминаз (≥3×ВМН) составляла 2,5% при применении езетимиба/симвастатина и 2,3% при применении симвастатина.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочные реакции»). Возможные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если возникает подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска вследствие применения статинов преобладает на риск развития гипергликемии, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов, подвергающихся риску развития диабета (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия), следует контролировать как клинические, так и биохимические показатели по национальным руководствам.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Антикоагулянты

При добавлении комбинации розувастатин/эзетимиб к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону следует надлежащим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин

См. раздел разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Фибраты

Безопасность и эффективность применения езетимиба с фибратами не установлены (см. выше и разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае возникновения подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего комбинацию розувастатин/езетимиб и фенофибрат, следует выполнить обследование желчного пузыря и прекратить терапию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Ингибиторы протеазы

Усиление системной экспозиции розувастатина наблюдалось у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровней липидов под влиянием препарата у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и постепенном повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Сопутствующее применение с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется для коррекции дозы розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расса

В исследованиях фармакокинетики розувастатина наблюдался рост экспозиции розувастатина у пациентов азиатского происхождения по сравнению с представителями европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).

Эффективность и безопасность применения езетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффекты езетимиба в течение периода лечения > 12 недель в этой возрастной группе не исследовали.

Не исследовалось применение езетимиба пациентам в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения езетимиба, который назначался в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год).

Безопасность и эффективность применения езетимиба вместе с симвастатином детям до 10 лет не изучались.

Долгосрочная эффективность терапии езетимибом пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальных исходов в зрелом возрасте не исследовалась.

Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Комбинация розувастатина/езетимиба не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина и/или езетимиба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Препарат Кливас Плюс противопоказан во время беременности и кормления грудью (см. «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Беременность

Розувастатин. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу применения препарата в период беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. При наступлении беременности в период применения препарата лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб. Нет клинических данных о применении езетимиба во время беременности.

Исследования монотерапии езетимибом на животных не оказали никаких доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин. Известно, что розувастатин экскретируется в молоко крыс. Нет данных об экскреции розувастатина в грудное молоко человека (см. раздел «Противопоказания»).

Эзетимиб. В исследованиях на крысах было установлено, что езетимиб выделяется в молоко. Неизвестно, выделяется ли езетимиб с грудным молоком у человека.

Фертильность

Нет данных клинических испытаний по влиянию езетимиба или розувастатина на фертильность у человека. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, розувастатин в высоких дозах демонстрировал тестикулярную токсичность у обезьян и собак.

Дозировка

Пациент должен соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и продолжать ее соблюдать во время лечения препаратом Кливас Плюс.

Препарат Кливас Плюс не подходит для начальной терапии. Начать лечение следует только монокомпонентными препаратами и при необходимости корректировать их дозу, а после определения нужных доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.

Пациенты должны применять препарат в дозировке, соответствующей дозам предварительного лечения. Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в сутки.

Сопутствующее применение секвестрантов желчных кислот

Препарат Кливас Плюс следует принимать за ≥ 2 ч до или через ≥ 4 ч после применения секвестранта желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте > 70 лет начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Комбинированный препарат не подходит для исходной терапии. Начинать лечение следует только монокомпонентами и при необходимости корректировать их дозу, а после определения нужных доз возможен переход на применение комбинированного препарата с соответствующей фиксированной дозировкой.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести корректировка дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции средней степени тяжести почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Пациентам с нарушением функции средней степени тяжести почек применение дозы 40 мг/10 мг противопоказано.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек противопоказано применение Кливаса Плюс в любой дозе (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (от 5 до 6 баллов по шкале Чайлда – Пью) корректировка дозы не требуется. Лечение препаратом Кливас Плюс не рекомендовано пациентам со средним (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) степенью нарушения функции печени (см. разделы «Особенности применения» и "Фармакокинетика"). Препарат Кливас Плюс противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Расса

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Этим пациентам препарат Кливас Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Генетические полиморфизмы

Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать усиление экспозиции розувастатина. Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу.

Дозы для пациентов с факторами риска развития миопатии.

Для пациентов с факторами риска развития миопатии рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Некоторым из этих пациентов препарат Кливас Плюс в дозе 40 мг/10 мг противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении препарата Кливас® Плюс с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинацию и/или типранавиром, см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и в некоторых случаях временно прекратить лечение препаратом Кливас Плюс. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных средств, следует тщательно рассмотреть вопрос о преимуществах и рисках сопутствующего лечения и корректировке дозы розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Кливас Плюс следует принимать ежедневно один раз в то же время суток независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Безопасность и эффективность применения розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

При передозировке необходимо начать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Эзетимиб

В клинических исследованиях применение езетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией обычно хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5000 мг/кг езетимиба крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки езетимибом, большинство из них не привели к развитию нежелательных явлений. Зарегистрированные нежелательные явления не были серьезными.

Розувастатин

Следует контролировать характеристики функции печени и уровень УК. Препарат не выводится с помощью гемодиализа.

Краткое описание профиля безопасности

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении розувастатина, обычно были легкими и носили временный характер. В контролируемых клинических испытаниях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, прекратили участие в исследовании по причине побочных реакций.

Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали езетимиб отдельно в дозе 10 мг/сут, 11308 пациентов - в комбинации со статином, а 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции были обычно легкой тяжести и носили временный характер. В группах езетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Подобным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой.

Эзетимиб назначают отдельно или одновременно со статином.

Указанные ниже побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, получавших езетимиб (N = 2396), чем у принимавших плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших езетимиб одновременно со статином (N = 11308), чем у тех, кто принимал плацебо (N = 11308). , кто принимал отдельно статин (N=9361). Побочные реакции в постмаркетинговый период были получены из сообщений, где отмечался езетимиб, применявшийся отдельно или со статином.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) , очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения 2; неизвестно – тромбоцитопения 3.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек 2; неизвестно – гиперчувствительность (включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек) 3.

Со стороны эндокринной системы: часто сахарный диабет 1,2.

Со стороны обмена веществ и питания: редко – снижение аппетита 3.

Со стороны психики: неизвестно – депрессия 2,3.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна – глазная форма миастении.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль 2,4, головокружение 2; нечасто – парестезия 3; очень редко – полинейропатия 2, потеря памяти 2; неизвестно – периферическая нейропатия 2, нарушение сна (включая бессонницу и кошмары) 2, головокружение 3, миастения гравис.

Со стороны сосудов: редко – приливы жара 3, артериальная гипертензия 3.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко – кашель 3; неизвестно – кашель 2, одышка 2,3.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – запор 2, тошнота 2, абдоминальная боль 2,3, диарея 3, метеоризм 3; нечасто – диспепсия 3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 3, тошнота 3, сухость во рту 3, гастрит; редко – панкреатит 2; неизвестно – диарея 2, панкреатит 3, запор 3.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровней печеночных трансаминаз 2; очень редко – желтуха 2, гепатит 2; неизвестно – гепатит 3, желчнокаменная болезнь 3, холецистит 3.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд 2,3, сыпь 2,3, крапивница 2,3; неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона 2, DRESS – синдром, клинически проявляющийся эозинофилией и системными симптомами, мультиформная эритема 3.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия 2,3; нечасто – артралгия 3, мышечные спазмы 3, боли в шее 3, боли в спине 3, мышечная слабость 3, боли в конечностях 3;

редко – миопатия (включая миозит) 2, рабдомиолиз 2, волчанообразный синдром 2, разрыв мышц 2; деже редко – артралгия 2; неизвестно – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия 2, расстройства со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом 2, миопатия/рабдомиолиз 3 (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте применения: часто – астения 2, усталость 3; нечасто – боль в груди3, боль3, астения3, периферический отек 3; неизвестно – отек 2.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто повышение уровня АЛТ и/или АСТ3; нечасто повышение уровня КФК в крови 3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 3, отклонение от нормы показателей функции печени 3.

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (таких как уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина.

2 Профиль побочных реакций розувастатина на основании данных, полученных во время клинических исследований и длительного послерегистрационного применения.

3 Побочные реакции, которые наблюдались при применении езетимиба (со статином или без него).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы частота побочных реакций обычно зависит от дозы.

Воздействие на почки. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия (определенная с помощью тест-полоски) преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдались в определенное время в течение лечения <1% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия ослаблялась или спонтанно исчезала при продолжении лечения.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлена причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее возникновения низкая.

Воздействие на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия (включая миозит) и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно доз > 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КК; в большинстве случаев явление носило слабый, бессимптомный и временный характер. Если уровень УК повышен (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление носило слабый, бессимптомный и временный характер.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

Половая дисфункция.

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно случаи повышения печеночных трансаминаз) чаще возникали при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Сопутствующий прием езетимиба и фенофибрата

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).

Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов – в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших езетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших езетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только езетимиб в течение первых 12 недель). Это исследование не преследовало цели сравнения групп лечения относительно нечастых нежелательных явлений. Однако частота возникновения (95% ДИ) клинически важных повышений сывороточных трансаминаз (>3×ВМН) составляла 4,5% (1,9; 8,8) и 2,7% (1,2; 5,4) в случае монотерапии. фенофибратом и применение езетимиба с фенофибратом соответственно с учетом воздействия лечения. Что касается показателей холецистэктомии, то они составляли 0,6% (0,0; 3,1) и 1,7% (0,6; 4,0) в случае монотерапии фенофибратом и применения езетимиба с фенофибратом соответственно.

Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT, к участию в котором было вовлечено 18144 пациента, получавших лечение комбинацией езетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых для 6% доза препарата езетимиб/симвастатин была повышена до 10 мг/ 80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; из которых для 27% доза препарата езетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг была повышена до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет . Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6% для пациентов, получавших лечение препаратом езетимиб/симвастатин, и 10,1% для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составляла 0,2% при применении езетимиба/симвастатина и 0,1% при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥10 или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях, в ≥5 и <10 раз от ВМН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1% при применении езетимиба/симвастатина и 0,2% при применении симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, в ≥ 1 признакам поражения почек, ≥ 5 раз от ВМН и ˂ 10 раз от ВМН с признаками поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥3×ВМН) составляла 2,5% при применении препарата езетимиб/симвастатин и 2,3% при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1% пациентов, которым был назначен езетимиб/симвастатин, и у 3,5% пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холециста ктомия составляла 1,5% в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 9,4% и у 9,5% пациентов соответственно.

Пациенты с ХПН

Во время исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг езетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем по сравнению с периодом наблюдения 4,9 года. В процессе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество прекращений лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимо (10,4% у пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, 9,8% у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составило 0,2% у пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, и 0,1% у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и больше ВМН) произошло у 0,7% пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. В процессе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, в том числе рака (9,4% при применении езетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5% при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной панкреатита.

Результаты лабораторных анализов

В контролируемых клинических испытаниях монотерапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥3×ВМН последовательно) была одинаковой в группах езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В ходе испытаний сопутствующей терапии частота клинически важного повышения уровней сывороточных трансаминаз составила 1,3% у пациентов, получавших езетимиб одновременно со статином, и 0,4% у пациентов, получавших статин отдельно. Такое повышение обычно было бессимптомным и не сопровождалось холестазом, а после прекращения терапии или продолжения лечения значение вернулось к исходному уровню (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических испытаниях сообщалось о повышении уровня КФК > 10 × ВМН у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших езетимиб отдельно, по сравнению с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и у 1 с 917 (0,1%) пациентов, одновременно получавших езетимиб и статин, по сравнению с 4 из 929 (0,4%) пациентов, получавших статин отдельно. При применении езетимиба не было отмечено увеличение частоты миопатии и рабдомиолиза по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин по отдельности) (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата детям (до 18 лет) пока не установлены.

Розувастатин

Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.

Эзетимиб

Дети от 6 до 17 лет

В исследовании, в котором принимали участие дети от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в ≥ 3 × ВМН последовательно) наблюдалось у 1,1 % (1 участник ) пациентов группы езетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥10×ВМН). Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В отдельном исследовании, в котором приняли участие подростки в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥3×ВМН последовательно) наблюдалось у 3% (4 пациента) участников группы применения езетимиба/симвастатина по сравнению с 2% (2 пациента) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥10×ВМН) составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0%. Не было зарегистрировано случаев миопатии.

В данном исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке. Для лекарственного препарата не требуется специальных условий хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

ЭЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК.

Маратхонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.