Кливас Дуо капсулы по 10 мг/100 мг, 28 шт.

действующие вещества: розувастатин, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула по 10 мг/100 мг содержит 10,40 мг розувастатина кальция, что эквивалентно 10,00 мг розувастатина и 100,00 мг ацетилсалициловой кислоты;

другие составляющие:

таблетки розувастатина: лактоза, моногидрат (тип 100); целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); целлюлоза микрокристаллическая (тип 112); магния оксид тяжелый; кросповидон (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка: спирт поливиниловый – частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (E 172), лецитин, железа оксид красный (Е 172), ксантановая камедь, железа оксид черный (E 172);

таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая (тип 50);

капсула: корпус: желатин, титана диоксид (Е 171); крышечка: желатин, диоксид титана (Е 171), индиготин FD&C Blue 2 (E 132), железа оксид желтый (E 172);

чернила (для капсул по 10 мг/100): шеллак (E 904), спирт дегидратированный, бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль (E 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), железа оксид черный (E 172), калия гидроксид (E 525), очищенная вода.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром № 1, кришечка: непрозора світло-зеленого кольору, з чорним написом «RSV 10», корпус: непрозорий білого кольору, з чорним написом «ASA 100». Вміст капсули: одна таблетка кислоти ацетилсаліцилової овальної форми, двоопукла, білого або майже білого кольору та одна таблетка розувастатину кр

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие композиции. Розувастатин и ацетилсалициловая кислота.

Код ATX C10BX05.

Розувастатин

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая поглощение и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина, не относящегося к ЛПВП (не ХС-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПНП), триглицеридов ЛПОНП и повышает уровень апопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин также снижает соотношение ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС-ЛПВП, а также не-ЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала приема препарата, 90% максимального эффекта достигается в течение 2 недель. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается после этого.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Такое влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Необратимо ингибирует синтез тромбоксана А₂ (простагландин, стимулирующий агрегацию тромбоцитов и обладающий сосудосуживающим действием) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно сохраняется в течение 8-дневного срока жизни тромбоцитов.

Как ни странно, ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, который подавляет агрегацию тромбоцитов, но обладает сосудорасширяющим действием) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер.

После удаления ацетилсалициловой кислоты из крови ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин.

В результате однократная низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сут) вызывает ингибирование тромбоксана А₂ в тромбоцитах при отсутствии значимого влияния на синтез простациклина.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательство предоставлять результаты исследований по применению комбинации розувастатин/ацетилсалициловая кислота во всех подгруппах пациентов детского возраста по утвержденным показаниям (для применения у детей см. раздел «Способ применения и способ применения»).

Розувастатин

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Деление. Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Генетические полиморфизмы: распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, привлекает белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвергаются риску повышения экспозиции розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Биотрансформация. Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (приблизительно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод. Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса лекарственного средства составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Печеночный захват розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание. После перорального приема ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 часа. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке кишечника в процессе всасывания.

После перорального приема абсорбция АСК обычно является быстрой и полной. Пища уменьшает скорость, но не степень всасывания ацетилсалициловой кислоты

Деление. Объем распределения АСК составляет около 0,20 л/кг массы тела. Уровень связывания первого продукта превращения АСК, противовоспалительной салициловой кислоты, с белками плазмы, прежде всего с альбумином, составляет 90%.

Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Она проникает через плаценту и попадает в грудное молоко.

Биотрансформация. АСК превращается преимущественно в салициловую кислоту путем гидролиза. Период полувыведения АСК короткий и составляет около 15–20 минут.

Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глициновой кислоты и глюкуроновой кислоты и следовые остатки гентизиновой кислоты. В высших терапевтических дозах способность салициловой кислоты к превращению исчерпывается, а фармакокинетика носит нелинейный характер. Это приводит к удлинению видимого периода полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов.

Вывод. Выводится преимущественно почками.

Канальцевая резорбция салициловой кислоты зависит от рН. Подщелачивая мочу, доля неизмененной салициловой кислоты при выведении увеличивается примерно с 10% до 80%.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые популяции

Возраст и пол. Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев.

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиании значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Лекарственное средство Кливас® Дуо предназначено для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний как заместительная терапия у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется при одновременном применении монокомпонентов лекарственного средства в эквивалентных терапевтических дозах.

Относительно применения розувастатина:

• заболевания печени в активной фазе, в том числе с устойчивым повышением уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии или любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке по меньшей мере в три раза от верхнего предела нормы (ВМН);
• тяжелая форма нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• сопутствующая терапия циклоспорином;
• одновременное применение комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Относительно применения ацетилсалициловой кислоты:

• гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС); Бронхиальная астма, ринит и полипы носа. Противопоказано пациентам с мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, гипотензией, тахикардией и рвотой);
• активная или повторная язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечном кровотечении или других видах кровотечений, таких как цереброваскулярные кровоизлияния;
• геморрагический диатез; нарушения свертывания крови, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
• тяжелая форма нарушения функции печени или почек;
• тяжелая некомпенсированная сердечная недостаточность;
• комбинация с метотрексатом, применяемая в дозах > 15 мг/неделю (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Относительно применения лекарственного средства Кливас Дуо:

• период беременности и кормления грудью. Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции;
• гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаємодії з розувастатином

Вплив супутніх лікарських засобів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі для печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», таблицю 1).

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину і циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину і комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг і езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 1). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином і езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні лікарські засоби

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину й еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max — на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 1)

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із лікарським засобом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози розувастатину понад 20 мг.

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.

Вплив розувастатину на лікарські засоби при одночасному застосуванні

Антагоністи вітаміну К

Як і в разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може знизити МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви / гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів в плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин і ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Дигоксин

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у т. ч. з рабдоміолізом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. розділ «Особливості застосування».

Взаємодії з ацетилсаліциловою кислотою

Застосування декількох інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як АСК, НПЗЗ, тиклопідин, клопідогрель, тирофібан, ептифібатид, збільшує ризик кровотеч, як і їх поєднання з гепарином та його похідними (гірудином, фондапаринуксом), пероральними антикоагулянтами і тромболітиками. Слід регулярно вимірювати клінічні та біологічні параметри гемостазу у пацієнтів, які планують розпочати тромболітичну терапію.

Протипоказані комбінації

У разі застосування з метотрексатом в дозах 15 мг/тиждень і більше підвищується гематологічна токсичність метотрексату (внаслідок зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми) (див. розділ «Протипоказання»).

Комбінації, що не рекомендуються.

• ;Урикозуричні засоби (наприклад, бензбромарон, пробенецид, сульфінпіразон): з огляду на зниження ефективності внаслідок конкурентної дії на виведення сечової кислоти через ниркові канальці одночасне застосування АСК з урикозуричними препаратами не рекомендується.
• У разі одночасного застосування з АСК відбувається підвищення рівнів фенітоїну і вальпроату у плазмі крові. При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою АСК витісняє її зі зв’язку з протеїнами плазми, знижуючи метаболізм останньої. Внаслідок цього плазмові рівні вальпроату підвищуються, що збільшує частоту розвитку побічних реакцій з появою ознак інтоксикації, таких як тремор, ністагм, атаксія та зміни особистості.
• Можуть розвинутися фармакодинамічні взаємодії між селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й АСК, що підвищує ризик розвитку кровотечі внаслідок синергічного впливу.
• У разі одночасного застосування з АСК відбувається підвищення концентрації в плазмі дигоксину внаслідок зниження ниркової екскреції.
• У разі одночасного застосування з АСК антидіабетичних засобів (наприклад інсулін, сульфонілсечовина) можливе зниження рівня цукру в крові.

Комбінації, що потрібно застосовувати з обережністю.

• Діуретичні засоби у комбінації з високими дозами АСК: зниження дії діуретичних засобів. Є ризик гострої ниркової недостатності через зменшення швидкості клубочкової фільтрації, як наслідок зниження синтезу простагландинів у нирках. Зниження ефективності може бути викликане антагоністами альдостерону (спіронолактон і канреноат калію) або петльовими діуретиками (наприклад, фуросемідом). На початку лікування пацієнти повинні споживати достатню кількість рідини; слід контролювати функцію нирок.
• Системні глюкокортикостероїди: підвищення ризику шлунково-кишкових виразок та кровотеч. Зниження рівня саліцилатів у крові під час терапії кортикостероїдами, ризик передозування саліцилатів після припинення терапії глюкокортикостероїдами.
• Метотрексат у дозах менше 15 мг/тиждень: супутнє застосування метотрексату й АСК підвищує гематологічну токсичність метотрексату за рахунок зменшення ниркового кліренсу метотрексату ацетилсаліциловою кислотою. Протягом перших тижнів використання комбінованої терапії слід контролювати тижневий аналіз крові. Потрібно проводити ретельний моніторинг у разі навіть легкої ниркової дисфункції, а також у пацієнтів літнього віку.
• Гепарин: у пацієнтів, які одночасно приймають АСК і гепарин у терапевтичних дозах, а також у пацієнтів літнього віку підвищується ризик кровотечі. При сумісному їх застосуванні слід ретельно контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) та/або час кровотечі.

Комбінації, щодо яких є застереження.

• Інші антикоагулянти (похідні кумарину, профілактичні дози гепарину), інші антиагреганти та інші тромболітичні препарати: підвищений ризик кровотечі.
• НПЗЗ: підвищений ризик пошкодження слизової шлунково-кишкового тракту, виникнення кровотечі та пролонгація часу кровотечі.
• Одночасне застосування з НПЗЗ, такими як ібупрофен або напроксен, може послаблювати необоротне інгібування тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Лікування ібупрофеном або напроксеном пацієнтів з ризиком кардіоваскулярних захворювань може обмежувати кардіопротекторну дію АСК (див. розділ «Особливості застосування»).
• Метамізол може зменшувати дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів при одночасному їх прийомі. Тому метамізол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти для кардіопротекції.
• Антациди можуть збільшити виведення АСК нирками, роблячи сечу лужною.
• Алкоголь: підвищення ризику шлунково-кишкових виразок та кровотеч, пролонгація часу кровотечі.
• Антигіпертензивні засоби (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та β-блокатори): у разі одночасного застосування лікарського засобу Клівас^® Дуо і зазначених препаратів рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск у пацієнта та коригувати дозу за необхідності.
• Посилення дії барбітуратів, літію, сульфонамідів та трийодтироніну.
• Подовження періоду напіввиведення з плазми крові пеніциліну.

Розувастатин

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострении уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения симптомов применения лекарственного средства Кливас Дуо следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (> 5×ВМН), в течение 5–7 дней необходимо произвести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВМН, применение лекарственного средства не следует начинать.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст > 70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней лекарственного средства в плазме (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни УК значительно повышены (>5×ВМН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВМН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня УК к норме можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни УК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которая сохраняется даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько смертельных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае. Такое одновременное применение требует тщательного медицинского надзора.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы розувастатина 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована.

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, понижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациям.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было (см. Дел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).

Ацетилсалициловая кислота

Одновременное применение лекарственного средства Кливас® Дуо и антикоагулянтов или других препаратов, изменяющих гемостаз (например: варфарин, тромболитические и антитромбоцитарные средства, противовоспалительные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), не рекомендуется, поскольку они не являются нагальными. Если одновременного применения этих препаратов нельзя избежать, показан частый контроль МЧС. Следует предупредить пациентов о необходимости следить за признаками кровотечения, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Следует быть осторожными у пациентов с гиперчувствительностью к анальгезирующим, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также с аллергией на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница), астмой, поллинозом, отеком слизистой носа (полипы носовой полости) или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.

Пациентам с артериальной гипертензией, желудочно-кишечными язвами в анамнезе, а также хронической или рецидивирующей язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе; при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидива; при одновременном применении препаратов, увеличивающих риск развития язв (такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой желудка и кровотечение).

Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.

Пациенты пожилого возраста в группе риска неблагоприятных эффектов НПВС, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, могут иметь летальные последствия. Если требуется длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.

Следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (противопоказания при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты по определению функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.

При нарушении у пациента функции почек или нарушении кровообращения (например: патология сосудов почки, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, крупные операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и ОПН.

Не рекомендуется одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами, такими как бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон.

Лекарственное средство не рекомендуется применять при меноррагии — это может усилить менструальное кровотечение.

При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение препаратов, содержащих АСК, повышает вероятность появления/ужесточения кровотечения, что обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, определяемого для каждого конкретного случая, но обычно в неделю.

АСК может способствовать возникновению синдрома Рея у детей. Синдром Рея – это очень редкое заболевание, которое поражает мозг и печень и может привести к летальному исходу. Не применять лекарственное средство детям (до 18 лет).

У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызвать гемолиз эритроцитов или гемолитическую анемию. К факторам увеличения риска гемолиза относятся высокие дозы препарата, лихорадка и острый инфекционный процесс.

Прием алкоголя одновременно с АСК повышает риск поражения желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны знать о риске повреждения желудочно-кишечного тракта и возникновении кровотечений при приеме розувастатина с АСК одновременно с алкоголем, особенно когда алкоголь употребляется длительно или в больших количествах.

При сопутствующем применении НПВС, таких как ибупрофен или напроксен, требуется осторожность, поскольку НПВС могут уменьшить ингибиторное влияние АСК на агрегацию тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях возникновения серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона, в связи с применением АСК. Следует прекратить применение лекарственного средства при появлении каких-либо клинических симптомов реакций гиперчувствительности, включая сыпь на коже и слизистых.

В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к нападению подагры у подверженных ей пациентов.

Риск гипогликемического эффекта с сульфонилмочевиной и инсулинами может усилиться при применении АСК в чрезмерных дозах.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять это лекарственное средство.

Лікарський засіб може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості лікарського засобу, малоймовірно, що розувастатин чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Ацетилсаліцилова кислота не має впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Вагітність.

Розувастатин.

При застосуванні розувастатину жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Ацетилсаліцилова кислота.

Безпека застосування АСК під час вагітності не встановлена. Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або ембріональний/внутрішньоутробний розвиток. Наявні дані епідеміологічних досліджень вказують на ризик викидня та мальформацій серця і гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на початку вагітності. Ризик підвищується залежно від збільшення дози та тривалості терапії.

Попередній досвід застосування АСК у добових дозах від 50 до 150 мг вагітним жінкам у другому та третьому триместрі не свідчить про гальмування пологової діяльності, підвищену схильність до кровотечі або передчасне закриття артеріальної протоки.

Дослідження на тваринах показали, що застосування інгібіторів простагландинів призводить до підвищення пре- та постімплантаційних втрат та загибелі ембріона/плода. Крім того, підвищена частота тяжких вад розвитку, включаючи серцево-судинні вади, спостерігалася у тварин, які отримували інгібітори простагландинів під час органогенезу.

Згідно з попереднім досвідом, ризик є низьким при застосуванні лікарського засобу у терапевтичних дозах.

Всі інгібітори синтезу простагландинів можуть:

• впливати на плід таким чином:
• серцево-легенева токсичність (із передчасним закриттям артеріальної протоки і легеневою гіпертензією);
• порушення функції нирок з можливим подальшим розвитком ниркової недостатності з олігогідрамніоном;
• впливати на жінку і плід таким чином:
• подовження часу кровотечі, антиагрегаційний вплив, що може виникнути навіть при застосуванні дуже низьких доз;
• гальмування скорочень матки та кровотечі у вагітної і подовження тривалості пологів.

Зважаючи на це, ацетилсаліцилова кислота протипоказана під час вагітності.

Годування груддю

Під час прийому лікарського засобу Клівас® Дуо годування груддю протипоказано.

Відомо, що розувастатин проникає у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу в грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Саліцилати потрапляють у грудне молоко. Концентрації у грудному молоці є еквівалентними або навіть вищими, ніж концентрації у плазмі крові матері.

Лекарственное средство Кливас® Дуо можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, и запивать большим количеством жидкости.

Дозировка

Рекомендованная доза лекарственного средства Кливас Дуо составляет одну капсулу в сутки.

Комбинированный препарат не подходит для исходной терапии.

Пациенты, состояние которых должным образом контролируется при одновременном приеме монокомпонентов в стабильных дозах, могут перейти на Кливас Дуо. Выбор дозы лекарственного средства Кливас Дуо должен базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода.

Если возникает необходимость в изменении дозы какого-либо из действующих веществ комбинированного препарата по какой-либо причине (например, недавно диагностированная сопутствующая болезнь, изменение состояния пациента или взаимодействие с другим лекарственным средством), следует снова перейти на применение отдельных компонентов для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушение функции почек корректировки дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек противопоказано применение лекарственного средства Кливас Дуо в любой дозе (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушения функции печени корректировка дозы не требуется.

Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени противопоказано применение лекарственного средства Кливас Дуо в любой дозе.

Не наблюдалось усиления системной экспозиции у пациентов с показателем 7 или ниже по шкале Чайлда - Пью. Однако усиление системной экспозиции наблюдалось у пациентов с показателем 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Для этих пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости оценки функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения пациентам с показателем выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Лечение препаратом Кливас Дуо противопоказано пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические особенности

У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Генетические полиморфизмы

Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызвать усиление экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин представляет собой субстрат различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ринавира и ритона см. разделы ««Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, в некоторых случаях, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных средств с розувастатином, следует взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты уменьшают благоприятный эффект розувастатина, поэтому следует избегать приема дополнительных доз ацетилсалициловой кислоты (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Безопасность и эффективность применения розувастатина/ацетилсалициловой кислоты детям (до 18 лет) не установлены. Комбинацию розувастатина/ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Симптоми

Розувастатин

На сьогодні досвід передозування розувастатину обмежений.

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності вжити підтримувальних заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Ацетилсаліцилова кислота

Через низький вміст АСК у лікарському засобі Клівас® Дуо передозування малоймовірне. Однак у людей літнього віку може проявлятись інтоксикація (випадкове передозування) або терапевтичне передозування. З помірною інтоксикацією асоціюються такі симптоми: запаморочення, головний біль, шум у вухах, сплутаність свідомості та шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювота і шлунковий біль).

Тяжка інтоксикація може мати загрозливий для життя характер. Симптоми тяжкого отруєння можуть розвиватися гостро або повільно, наприклад протягом 12–24 годин після застосування. При тяжкій інтоксикації виникають серйозні порушення кислотно-лужної рівноваги. Початкова гіпервентиляція призводить до респіраторного алкалозу. Згодом в результаті пригнічення дихального центру розвивається респіраторний ацидоз. Метаболічний ацидоз також виникає через присутність саліцилату.

Також можуть спостерігатись гіпертермія та підвищене потовиділення, що призводить до дегідратації, неспокою, судом, галюцинацій і гіпоглікемії. Пригнічення нервової системи може призвести до коми, колапсу та зупинки дихання.

Симптоми хронічного отруєння саліцилатами є неспецифічними (наприклад шум у вухах, головний біль, дратівливість, посилене потовиділення, гіпервентиляція), і тому можуть залишитися без уваги.

Після перорального застосування дози АСК до 150 мг/кг маси тіла можливий розвиток інтоксикації середнього ступеня, а при застосуванні дози > 300 мг/кг маси тіла — тяжкого ступеня. Плазмова концентрація саліцилату вище 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свідчить про інтоксикацію. Летальна доза АСК становить 25–30 г.

Тяжкість стану не може бути оцінена лише на підставі концентрації саліцилатів у плазмі. Необхідно ретельно контролювати результати газового аналізу артеріальної крові (ГААК), оскільки терапія базується не на рівнях саліцилатів у крові, а на клінічних симптомах та ГААК.

Терапія.

Через загрозливі для життя стани внаслідок тяжкої інтоксикації слід негайно вжити усіх необхідних запобіжних заходів: негайна госпіталізація, профілактика або зниження ресорбції шляхом вживання відповідних доз активованого вугілля протягом перших 4 годин (10-кратна кількість активованого вугілля відносно маси АСК); у разі тяжкої інтоксикації — промивання шлунка або гастроскопічне видалення таблеток.

Відповідний контроль та корекція рівнів електролітів. Застосування глюкози, бікарбонату натрію на ранніх стадіях для корекції ацидозу і для прискорення виведення (pH сечі > 8), покращення діурезу, охолодження на фоні гіпертермії, бензодіазепін при судомах.

У разі тяжкої інтоксикації можна застосувати гемодіаліз.

Описані випадки декомпенсації, що призводили до летального наслідку після інтубації. Тому, якщо можливо, інтубацію слід проводити після початку алкалінізації, мінімізувати час апное та спостерігати за підтримкою гіпервентиляції.

В таблице ниже представлен профиль нежелательных реакций по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системам органов.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000 ), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1% пациентов периодически в ходе применения лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно в 3% при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодняшний день не выявлена причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматическим и временным. Если уровни УК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) больше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Адамед Фарма С.А.

ул. марш. Дж. Пилсудского, 5, Пабьянице, 95-200, Польша.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.