Клацид ліоф. пор. д/приг. сусп. д/інф. 500мг фл. №1

действующее вещество: кларитромицин;

1 флакон содержит кларитромицина 500 мг;

вспомогательные вещества: кислота лактобионовая, натрия гидроксид.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный, уплотненный, от белого до почти белого цвета, со слабым ароматическим запахом.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология
Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину. 

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов: 

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria допоггһоеае, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).                                 

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин - и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro относительно большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов, однако клиническая значимость этих данных неизвестна, эффективность и безопасность его применения в контролируемых клинических исследованиях не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C,F,G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же или в 1-2 раза слабее, чем у материнской субстанции, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют либо аддитивный, или синергический эффект против H. и в зависимости от штамма микроорганизма. 

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендуемых процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби – Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории о чувствительности указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Вывод «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод "промежуточная чувствительность" говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным, если использовать более высокие дозы (о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения относительно абсолютных пределов диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Распределение, биотрансформация и вывод

Здоровые добровольцы

Максимальная концентрация (С_мах) кларитромицина составляет от 5,16 мкг/мл до 9,40 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина в течение 1 часа соответственно. С_мах 14-ОН-кларитромицина составляет от 0,66 мкг/мл после инфузии 500 мг до 1,06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина в течение 1 часа. Конечный период полувыведения кларитромицина из плазмы крови зависит от дозы препарата и составляет от 3,8 часа до 4,5 часа после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1 часа соответственно. Период полувыведения 14-ОН-кларитромицина из плазмы крови демонстрирует умеренное дозозависимое увеличение при повышении доз и составляет от 7,3 часа до 9,3 часа после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1 часа соответственно. Значение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) кларитромицина с увеличением дозы увеличивались непропорционально, то есть наблюдалась нелинейная зависимость значений AUC от 22,29 ч•мкг/мл до 53,26 ч•мкг/мл после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1 часа соответственно. Значение AUC 14-ОН-кларитромицина находились в пределах от 8,16 ч•мкг/мл до 14,76 ч•мкг/мл после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1 часа соответственно.

При многократном введении (с 12-часовым интервалом) С_мах равновесного состояния кларитромицина увеличивается с 5,5 мкг/мл после инфузии дозы 500 мг до 8,6 мкг/мл после инфузии дозы 750 мг. Видимый конечный период полувыведения составляет 5,3 часа и 4,8 часа после инфузии доз 500 мг и 750 мг в течение 1 часа соответственно. Смах равновесного состояния 14-ОН-кларитромицина увеличивается с 1,02 мкг/мл после инфузии дозы 500 мг до 1,37 мкг/мл после инфузии дозы 750 мг. Конечные периоды полувыведения этого метаболита составляют 7,9 часа и 5,4 часа после инфузии доз 500 мг и 750 мг соответственно. Зависимости от дозы не было обнаружено.

Пациенты

Кларитромицин и его основной активный 14-он-метаболит хорошо распределяются по всем тканям и жидким средам организма. Концентрация в тканях, как правило, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наибольшая концентрация регистрировалась в печени и легких. Ниже приведены примеры значений концентрации в тканях и в сыворотке крови.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, при необходимости применения парентеральной терапии:

1. Инфекции верхних дыхательных путей.
2. Инфекции нижних дыхательных путей (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика " относительно тестирования на чувствительность).
3. Инфекции кожи и мягких тканей (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика " относительно тестирования на чувствительность).
4. Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare, локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii, в частности у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к любым вспомогательным компонентам препарата (см. раздел «Состав»). 

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к ерготоксичності), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, в частности ловастатин или симвастатин (из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз) (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение нижеуказанных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, домперидон, астемизол, терфенадин

Сообщалось о повышении уровней цизаприда в сыворотке крови у пациентов, получавших Кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших Кларитромицин и пимозид одновременно (см. «противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к какому-то клинически видимого эффекта. Подобные явления отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией тканей конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При пероральном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать нельзя, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз (см. «противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на Кларитромицин.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние нижеуказанных лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут через совместное применение кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-он-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения масс следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца привело к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 % и AUC – на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin – на 182 % и AUC – на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ухудшенной функцией почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства.

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT в течение одновременного применения кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СУР3А, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции. Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и в случае возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизируется CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин, ривароксабан, апіксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран является субстратом эфлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»).

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцам. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0-24 и t1/2 увеличивались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно) при одновременном применении кларитромицина. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составил 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и Варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродинуу может быть необходимым в случае его применения с ингибиторами CYP3A, такими как Кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При внутривенном применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной корректировки дозы. При оромукозному пути введения мидазолама, при котором пресистемна элиминация препарата может исключаться, более вероятно, что будет наблюдаться взаимодействие наподобие той, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о медикаментозную взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), таких как сонливость и спутанность сознания при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика P – гликопротеина (P-gp). Известно, что Кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение P-gp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика P – гликопротеина (P-gp). Известно, что Кларитромицин может подавлять P-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение P-gp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли Кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови у пациентов при его одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у Вич-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого во многом можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксіінозину у ВИЧ-инфицированных детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно в случае применения кларитромицина путем внутривенной инфузии. 

Фенитоин и вальпроат

Были как спонтанные сообщения, так и публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируются CYP3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг один раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшение экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку Кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например с верапамилом, амлодипином, дилтиаземом). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших Кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме крови и наоборот. В случае применения итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Смах саквинавира на 177 % и 187 % по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Смах кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром / ритонавиром. Когда саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Пациентов, принимающих пероральные контрацептивы, необходимо предупредить, что в случае появления диареи, рвоты или прорывного кровотечения возможно отсутствие действия контрацептивных средств.

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в i триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитромицин метаболизируется главным образом печенью. Поэтому следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печени. Также следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и является обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной степени тяжести до угрожающего жизни сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний. Необходимо провести микробиологическое тестирование и начать адекватное лечение. Следует избегать препаратов, ингибирующих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно Кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Из-за того что нижеуказанные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), Кларитромицин следует с осторожностью применять таким группам пациентов:

• пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией или гипомагниемией (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, домперидоном, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали изменчивые результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлено жидкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сравнивать с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Учитывая то, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. Если невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. На сегодня макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенляйна – Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СУР3А4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления возможных признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать нельзя, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина) (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МЧС и протромбиновое время.

Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть он практически не содержит натрия.

Данные о воздействии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и прочее, что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности не была установлена. На основе различных результатов, полученных в ходе исследований на животных и из опыта применения человеку, нельзя исключать возможность побочного влияния на эмбриофетальное развитие. В ходе некоторых наблюдательных исследований, которые оценивали влияние кларитромицина в течение первого и второго триместров, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с неприменением антибиотиков или применением других антибиотиков в течение этого же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска значительных врожденных пороков развития из-за применения макролидов, включая Кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты. В связи с этим применение препарата в период беременности не рекомендуется без тщательной оценки соотношения польза/риск. 

Кормление грудью

Кларитромицин проникает в грудное молоко человека в малых количествах. Было подсчитано, что младенца, который находится исключительно на грудном вскармливании, получает около 1,7 % материнской дозы кларитромицина, скорректированной с учетом массы тела матери.

Безопасность применения кларитромицина в период кормления грудью не была установлена.

Для взрослых пациентов средняя доза составляет 500 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в виде внутривенной длительной (в течение 60 минут) инфузии после разведения препарата в необходимом инфузионном растворе.  

Дозировка для детей в возрасте от 12 лет такая же, как и для взрослых.

Клацид® В. В. не применять путем болюсного или внутримышечного введения.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией.

Взрослым больным с локализованными и диссеминированными микобактериальными инфекциями, вызванными M. аvium, M. intracellulare M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii, рекомендуемая доза кларитромицина составляет 1 г в сутки, распределенная на две равные дозы.

Лечение продолжать в течение 2-5 дней в зависимости от тяжести состояния больного, а затем, если это возможно, переходить на прием препарата для перорального применения.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу кларитромицина следует уменьшить до половины обычной рекомендованной дозы.

Приготовление инфузионного раствора.

1.     Подготовить начальный раствор лекарственного средства Клацид® В. В. для внутривенного введения, добавляя 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг кларитромицина. Применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут вызвать образование осадка. Не применять растворители, содержащие консерванты или неорганические соли. Примечание: при разведении, как описано выше, раствор содержит эффективный антимикробный консервант; 1 мл раствора содержит 50 мг кларитромицина.

Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 часов при температуре 5 °С и 24 часа при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения, разведенный препарат следует применять немедленно.  Если его не будет немедленно применена, необходимо обеспечить его хранение в асептических условиях обычно не дольше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, кроме случаев, когда разведение произошло в контролируемых и валидированным асептических условиях (ответственность за время и условия хранения несет пользователь.

2.      Перед введением начальный раствор лекарственного средства Клацид® В. В. (500 мг в 10 мл воды для инъекций) следует развести минимум в 250 мл одного из следующих растворителей: 5% раствор глюкозы в лактатном растворе Рингера, 5% раствор глюкозы, лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы в 0,3% растворе натрия хлорида, Нормосол-м в 5% растворе глюкозы, Нормосол-R в 5% растворе глюкозы, 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе натрия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида.

Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 часов при температуре 5 °С и 6 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует немедленно использовать. Если раствор не будет использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях обычно не дольше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, кроме случаев, когда разведение произошло в контролируемых и валидированным асептических условиях (ответственность за время и условия хранения несет пользователь.

Никакие лекарства или реагенты нельзя добавлять к инфузионному раствору лекарственного средства Клацид® В. В., пока не будет определено их влияние на химическую и физическую стабильность раствора антибиотика.

Данных относительно рекомендаций относительно режима дозирования для внутривенного применения кларитромицина детям в возрасте до 12-ти лет недостаточно, поэтому применение данной лекарственной формы детям этой возрастной группы не рекомендовано. Таким пациентам следует применять препарат Клацид® в форме гранул для оральной суспензии.

Дозировка для детей в возрасте от 12 лет такая же, как и для взрослых.

В случае передозировки следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующее симптоматическое лечение. 

Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином при применении внутрь может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидальный поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью элиминационных мероприятий и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых были имеющиеся или отсутствуют микобактериальные инфекции.

Ниже приведены побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе порошка лиофилизированного. Побочные реакции, по крайней мере, возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100) и частота неизвестна* (побочные реакции с постмаркетингового наблюдения; нельзя определить частоту по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция; частота неизвестна – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; частота неизвестна – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто-анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность; частота неизвестна-анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто – анорексия, уменьшение аппетита; частота неизвестна – гипогликемия.

Со стороны психики: часто-бессонница; нечасто-тревожность, нервозность³; частота неизвестна – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринтных нарушения: нечасто – вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; частота неизвестна – потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечасто-остановка сердца1, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистоли¹, ощущение сердцебиения; частота неизвестна-torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: часто-вазодилатация¹; частота неизвестна-кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легоче¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4; частота неизвестна – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто – буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулезная висип3; частота неизвестна – тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Шенляйна – Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия²; частота неизвестна – рабдомиолиз²**, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение креатинина крови¹, повышение мочевины крови¹; частота неизвестна – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто-флебит в месте введения¹; часто – боль в месте введения¹, воспаление в месте введения¹; нечасто – недомогание⁴, горячка³, астения, боль в грудях⁴, озноб⁴, усталость⁴.

Лабораторные исследования: нечасто-изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; частота неизвестна-повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях поступали добровольные сообщения от популяции пациентов неустановленной численности. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе Кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными препаратами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или Аллопуринол).  

^1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДОМ и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы анализировали те лабораторные показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня (т. е. крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. Основываясь на этом критерии, в 2-3 % этих пациентов, которые принимали 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней азота мочевины в крови.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.

Несовместимость. Для приготовления начального раствора применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут вызвать образование осадка. Не применять растворители, содержащие консерванты или неорганические соли. Никакие лекарства или реагенты нельзя добавлять к инфузионному раствору лекарственного средства Клацид® В. В., пока не будет определено их влияние на химическую и физическую стабильность раствора антибиотика.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Делфарм Сен Реми.

Ул. де л'Иль, Сен Реми Сюр Авр, 28380, Франция.