Китруда концентрат для раствора для инфузий по 25 мг/мл во флаконе по 4 мл, 1 шт.

действующее вещество: pembrolizumab;

1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумаба;

1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумаба.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Жидкость практически свободна от видимых частиц, рН 5,2–5,8.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок программируемой смерти клеток 1/лиганд смерти 1). Пембролизумаб. Код ATX L01FF02.

На основе моделирования эффективности дозы/экспозиции и взаимосвязей безопасности и наблюдаемых фармакокинетических данных промежуточного анализа 41 пациента с меланомой, получавших пембролизумаб в дозе 400 мг каждые 6 недель, не было ожидаемых клинически значимых отличий по эффективности и безопасности между дозами. 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

Механизм действия

Препарат Китруда является гуманизированным моноклональным антителом, блокирующим взаимодействие между рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Связывание PD-1 лиганда (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, содержащимся в T-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активизация PD-1 лиганда происходит в некоторых опухолях и передача сигналов по этому пути может способствовать торможению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролизумаб является моноклональным антителом, связывающим PD‑1 рецепторы и блокирующим их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирование иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевый иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенных мышах блокировка активности PD-1 привела к уменьшению роста опухолей.

Фармакокинетику (ФК) пембролизумаба анализировали с использованием популяционного ФК-анализа по данным концентраций, собранных от 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или от 2 до 1 1 раз в 3 нед, или 200 мг 1 раз в 3 нед.

Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются на 16 неделе при повторном применении каждые 3 недели, а системная кумуляция повышается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови–время» по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба повышаются пропорционально дозе при диапазоне от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 нед.

Распределение

Среднее геометрическое значение (CV %) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 % (20 %).

Элиминация

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже [среднее геометрическое, 195 мл/сут (40%)] при равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл/сут (37%)]; такое снижение клиренса с течением времени не рассматривается как клинически важное. Конечный период полувыведения (t1/2) составляет 22 дня (32%).

Отдельные группы пациентов

Не оказывают клинически важного влияния на клиренс пембролизумаба следующие факторы: возраст (диапазон: от 15 до 94 лет), пол, раса (89% представителей европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥15 мл/мин/1 ,73 м2), нарушение функции печени средней степени тяжести (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВМН) и уровень АСТ выше ВМН или общий билирубин в 1–1,5 раза выше ВМН и любой уровень АСТ), или опухолевая нагрузка. Влияние умеренного или выраженного нарушения функции печени на фармакокинетику пембролизумаба неизвестно.

Дети: Концентрации пембролизумаба при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг/кг 1 раз в 3 недели у детей (от 10 месяцев до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.

Данные доклинических исследований.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не проводились исследования по возможной канцерогенности или генотоксичности пембролизумаба.

Исследования влияния пембролизумаба на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, проводившихся на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Данные токсикологических и/или фармакологических исследований на животных

В исследованиях на животных ингибирование сигнального пути PD-1 приводило к усилению тяжести некоторых инфекций и ответа на воспаление. У мышей, инфицированных возбудителем туберкулеза, с блокированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с группой контроля, коррелирующей с повышением бактериальной пролиферации и реакции воспаления у этих животных. У мышей с блокированным PD-1 также наблюдалось снижение показателя выживаемости при инфицировании вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Применение пембролизумаба у шимпанзе с инфекцией естественного гепатита В у двух из четырех животных привело к значительному повышению уровней АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, сохранявшихся в течение как минимум 1 месяца после отмены пембролизумаба.

Меланома

Препарат Китруда показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда показан для адъювантной терапии взрослых и детей (в возрасте от 12 лет) с меланомой стадий IIB, IIC или III после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легких

Препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких (non-small cell lung cancer, NSCLC) при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EG ALK).

Препарат Китруда в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим плоскоклеточным NSCLC.

Препарат Китруда® как монотерапия показан как препарат первой линии для пациентов с NSCLC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%], что подтверждено валидированным тестом, при отсутствии мутаций в гене EGFR или ALK и в случае:

• III стадии, если пациентам не показана хирургическая резекция или окончательная химиолучевая терапия, или
• метастатического заболевания

Препарат Китруда как монотерапия показан для лечения пациентов с метастатическим NSCLC в случае, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1%), что подтверждено валидированным тестом, в случае прогрессирования заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии. Для пациентов с EGFR или ALK геномными аберрациями Китруда может назначаться после прогрессии на таргетной терапии в соответствии со стандартами терапии указанных аберраций.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Препарат Китруда в комбинации с платиной и фторурацилом (ФУ) показан как терапия первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Китруда® как монотерапия показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим HNSCC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], что подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC, что прогрессирует при проведении или после проведения химиотерапии с препаратами платины.

Классическая лимфома Ходжкина

Препарат Китруда показан для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Китруда предназначен для лечения детей с рефрактерной cHL или с рецидивом cHL после 2 или более линий терапии.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

Препарат Китруда показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) или при ее рецидиве после проведения 2 или более линий предварительной терапии.

Ограничение применения: препарат Китруда не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, нуждающихся в срочной циторедуктивной терапии.

Уротелиальная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уртелиальной карциномой:

• которым не показана какая-либо платинсодержащая химиотерапия или
• у которых наблюдается прогрессирование заболевания при проведении или после завершения платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без прорастания в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ (бациллой Кальметта – Герена), с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не подлежат ) проведение цистэктомии.

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом механизмов репарации

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями, с высокой микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (mismatch repair deficient, dMMR). при предварительном лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения.

Ограничение применения: безопасность и эффективность применения Китруда детям с раком центральной нервной системы MSI-H не установлена.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефицит механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

Препарат Китруда показан как терапия первой линии для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком (colorectal cancer, CRC) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (dMMR), что подтверждено валидированным тестом.

Рак желудка

Препарат Китруда в комбинации с трастузумабом, фторпиримидин- и платинсодержащей химиотерапией показан как первая линия лечения пациентов с местно прогрессирующей нерезектабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (gastroeso).

Эзофагеальный рак

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической карциномой пищевода или гастроэзофагеального соединения (GEJ) (центр опухоли расположен на 1–5 см выше GEJ), не подвергающийся хирургической резекции или окончательному химиолучевому лечению:

• в комбинации с химиотерапией на основе платины или фторпиримидина или
• в качестве монотерапии после одной или нескольких предыдущих линий системной терапии для пациентов с опухолями плоскоклеточной гистологии, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом.

Рак шейки матки

Препарат Китруда в сочетании с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, показан для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у которых опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда как монотерапия показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в случае прогрессирования этого заболевания во время или после химиотерапии, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), что подтверждено валидированным тестом.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Препарат Китруда показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (hepatocellular carcinoma, HCC), которым ранее проводили лечение сорафенибом.

Карцинома клеток Меркеля

Препарат Китруда показан для лечения взрослых и детей с рецидивирующей местно распространенной или метастатической карциномой клеток Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Почечно-клеточный рак

Препарат Китруда в комбинации с акситинибом показан как препарат первой линии для лечения взрослых с прогрессирующим почечно-клеточным раком (renall cell carcinoma, RCC).

Препарат Китруда показан для адъювантной терапии пациентов с RCC с умеренно высоким или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений (критерии отбора см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Карцинома эндометрия

Препарат Китруда как монотерапия показан для лечения пациентов с прогрессирующей карциномой эндометрия, которая является MSI-H или dMMR, что подтверждено валидированным тестом, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после предварительной системной терапии в любых условиях и не подлежат хирургическому лечению или облучению.

Рак с высокой мутационной нагрузкой опухоли

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой мутационной нагрузкой (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутаций на 1 мегабазу (мут/Мб)], что подтверждено .раздел «Способ применения и дозы»), в которых прогрессирование наблюдалось после предварительного лечения и для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные варианты лечения.

Ограничение применения: безопасность и эффективность применения Китруда детям с раком центральной нервной системы TMB-H не установлена.

Плоскоклеточная карцинома кожи

Препарат Китруда показан для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) или местно прогрессирующей cSCC, которая не подвергается хирургическому или лучевому лечению.

Трижды отрицательный рак грудной железы

Препарат Китруда показан для лечения пациентов с трижды отрицательным раком грудной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) ранних стадий высокого риска в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и с последующим применением в качестве адъювантной монотерапии после хирургического вмешательства.

Препарат Китруда в сочетании с химиотерапией показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим TNBC, когда опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), что подтверждено валидированным тестом (см. Способ применения и дозы).

Показания для взрослых: дополнительная схема дозировки 400 мг каждые 6 недель

Препарат Китруда показан по применению в дополнительной рекомендованной дозе 400 мг каждые 6 недель при всех одобренных показаниях для взрослых (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Это показание определено на основании фармакокинетических данных взаимосвязи влияния на эффективность и безопасность (см. раздел Фармакодинамика). Дальнейшее одобрение этой дозировки может зависеть от проверки и описания клинической пользы у подтверждающих.

Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения путём катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумаба из-за потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумаба для лечения побочных иммунозависимых реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Кортикостероиды также могут быть использованы как премедикация, когда препарат Китруда применяют в комбинации с химиотерапией, для профилактики рвоты и/или для облегчения побочных реакций, связанных с химиотерапией.

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Китруда – это моноклональное антитело, которое относится к классу препаратов, которые связываются либо с запрограммированным рецептором смерти 1 (PD-1), либо с PD-лигандом 1 (PD-L1), блокируя путь PD-1/PD-L1 , тем самым устраняя угнетение иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммунопосредованные побочные реакции. Важные иммунопосредованные побочные реакции, перечисленные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или летальными, могут возникать в любой системе органов или тканях и поражать более одной системы организма одновременно. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любое время после начала лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Хотя иммунопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, иммунопосредованные побочные реакции также могут проявляться после прекращения приема антител, блокирующих PD-1/PD-L1.

Раннее выявление и лечение иммунопосредованных побочных реакций важны для обеспечения безопасного использования антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Необходимо внимательно наблюдать состояние пациентов относительно симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммунопосредованных побочных реакций. Следует оценить ферменты печени, креатинин и функцию щитовидной железы в начале и периодически во время лечения. У пациентов с TNBC, получавших препарат Китруда как неоадъювантную терапию, следует контролировать уровень кортизола в крови в начале лечения, до хирургического вмешательства и по клиническим показаниям.

В случае подозрения на иммунопосредованные побочные реакции следует провести соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативную этиологию, в частности инфекцию. Следует немедленно обеспечить медицинское наблюдение, включая консультацию специалистов, если это необходимо.

Приостанавливают или окончательно прекращают применение Китруда в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если требуется прерывание или прекращение применения Китруда, назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалент) для улучшения побочных реакций до 1 степени или ниже. После улучшения до 1 степени или ниже приступают к снижению уровня кортикостероидов, которое продолжают в течение по меньшей мере 1 месяца. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммунодепрессантов пациентам, у которых иммунопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидами.

Рекомендации по контролю токсичности побочных реакций, не требующих системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.

Иммуноопосредованный пневмонит

Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованного пневмонита. Заболеваемость пневмонитом выше у пациентов, ранее получавших облучение грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4% (94/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая летальные (0,1%), 4 степени (0,3%), 3 степени (0,9%) и 2 степени. (1,3%) побочные реакции. Системные кортикостероиды были необходимы 67% (63/94) пациентам с пневмонитом. Пневмонит привел к окончательному прекращению применения препарата Китруда у 1,3% (36) пациентов и приостановке приема Китруда у 0,9% (26) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение, возобновили лечение препаратом Китруда после облегчения симптомов; из них у 23% был рецидив пневмонита. Пневмонит вылечен у 59% из 94 пациентов.

В клинических исследованиях с участием 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда как монотерапию, пневмонит возник у 31 (8%) пациента, включая пневмонит 3–4 степени у 2,3% пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в среднем в течение 10 дней (диапазон от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонита была подобна у пациентов с предварительным облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению приема Китруда у 21 (5,4%) пациента. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42% прервали лечение препаратом Китруда, 68% прекратили лечение Китруда, а 77% были вылечены.

Иммуноопосредованный колит

Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованного колита, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с иммунопосредованным колитом, резистентным к кортикостероидам. При кортикостероидном рефрактерном колите следует рассмотреть возможность повторного инфекционного исследования, чтобы исключить альтернативную этиологию. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7% (48/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, включая побочные реакции 4 степени (< 0,1%), 3 степени (1,1%) и 2 степени (0,4%). ). Системные кортикостероиды потребовались 69% (33/48) пациентов с колитом. Дополнительная иммуносупрессивная терапия потребовалась 4,2% пациентам. Колит привел к окончательному прекращению применения препарата Китруда у 0,5% (15) пациентов и прекращению приема Китруда у 0,5% (13) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение, возобновили лечение препаратом Китруда после облегчения симптомов; из них у 23% был рецидив колита. Колит вылечен у 85% из 48 пациентов.

Гепатотоксичность и иммунопосредованный гепатит

Китруда® как монотерапия

Препарат Китруда может быть причиной развития иммуноопосредованного гепатита. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 0,7% (19/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, включая побочные реакции 4 степени (< 0,1%), 3 степени (0,4%) и 2 степени (0,1%). ). Системные кортикостероиды потребовались 68% (13/19) пациентам с гепатитом. Одиннадцать процентов этих пациентов нуждались в дополнительной иммуносупрессивной терапии. Гепатит привел к окончательному прекращению приема Китруда у 0,2% (6) пациентов и прекращению приема Китруда у 0,3% (9) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение Китруда, возобновили лечение этим препаратом после облегчения симптомов; из них ни у одного не было рецидива гепатита. Гепатит вылечен у 79% из 19 пациентов.

Китруда® с акситинибом

Применение препарата Китруда в комбинации с акситинибом может вызвать печеночную токсичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения уровней АЛТ и АСТ степени 3 и 4 по сравнению с применением препарата Китруда в качестве монотерапии. Следует контролировать уровень ферментов печени перед началом и периодически в течение всего периода лечения. Необходим более частый мониторинг уровня печеночных ферментов по сравнению с таковым при монотерапии указанными препаратами. В случае повышения ферментов печени следует прекратить применение препарата Китруда и акситиниба и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов, если это необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении препарата Китруда в комбинации с акситинибом наблюдалось повышение уровней АЛТ (20%) и АСТ (13%) 3 и 4 степеней. Пятьдесят девять процентов пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системные кортикостероиды. У 94% пациентов с АЛТ ≥ 3 раза ВМН (2–4 степени, n=116) этот показатель снизился до степени 0–1. Из 92 пациентов, которым повторно был применен Китруда (n = 3) или аксинитиб (n = 34) в качестве монотерапии или комбинации этих препаратов (n = 55), рецидив АЛТ ≥ 3 раза ВМН наблюдался у 1 пациента, получавшего препарат Китруда ®, у 16 ​​пациентов, получивших аксинитиб, и 24 пациентов, получивших как препарат Китруда, так и аксинитиб. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥3 ВМН впоследствии поправились.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

Китруда может вызвать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников 2 степени или выше необходимо начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Прекращают применение препарата Китруда в зависимости от тяжести (см. Способ применения и дозы).

Надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 0,8% (22/2799) пациентов, получавших препарат Китруда®, включая побочные реакции 4 степени (< 0,1%), 3 степени (0,3%) и 2 степени (0,3%). ). Системные кортикостероиды были необходимы 77% (17/22) пациентов с недостаточностью надпочечников; из них большинство оставалось на системных кортикостероидах. Сверхпочечная недостаточность привела к полному прекращению применения препарата Китруда у < 0,1% (1) пациентов и отказу от дальнейшего применения препарата Китруда у 0,3% (8) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение Китрудой, восстановили его после облегчения симптомов.

Гипофизит

Китруда может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с системным эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопититаризм. Начать заместительную гормональную терапию по показаниям. Прекращают или окончательно отменяют применение Китруда в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Гипофизит наблюдался у 0,6% (17/2799) пациентов, получавших Китруда, включая побочные реакции 4 степени (< 0,1%), 3 степени (0,3%) и 2 степени (0,2%). . Системные кортикостероиды потребовались 94% (16/17) пациентов с гипофизитом; из них большинство оставалось на системных кортикостероидах. Гипофизит привел к окончательной отмене препарата Китруда у 0,1% (4) пациентов и прекращение применения препарата Китруда у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение Китрудой, восстановили его после облегчения симптомов.

Нарушение функции щитовидной железы

Китруда может вызвать иммуноопосредованные нарушения щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может следовать гипертиреозу. Необходимо начать гормональную терапию при гипотиреозе или начать медицинское лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Прекращают или окончательно отменяют применение Китруда в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тиреоидит наблюдался у 0,6% (16/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, включая случаи 2 степени (0,3%). Ни один пациент не прекратил применение препарата Китруда через тиреоидит. Применение препарата Китруда было приостановлено у < 0,1% (1) пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 3,4% (96/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, в том числе 3 степени (0,1%) и 2 степени (0,8%). Гипертиреоз привел к окончательному прекращению применения препарата Китруда у < 0,1% (2) пациентов и приостановке применения препарата Китруда у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда, восстановили его после облегчения симптомов.

Гипотиреоз наблюдался у 8% (237/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, включая случаи степени 3 (0,1%) и степени 2 (6,2%). Гипотиреоз привел к окончательному прекращению применения препарата Китруда у < 0,1% (1) пациентов и приостановке приема препарата Китруда у 0,5% (14) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда, восстановили его после облегчения симптомов. Большинство пациентов с гипотиреозом нуждались в длительной заместительной гормональной терапии щитовидной железы.

Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше у 1185 пациентов с HNSCC, возникавших у 16% пациентов, получавших препарат Китруда как монотерапию или в комбинации с платиной и ФУ, включая гипотиреоз 3 степени (0,3%). Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше у 389 пациентов с cHL (17%), получавших препарат Китруда как монотерапию, включая гипотиреоз 1 степени (6,2%) и 2 степени (10,8%).

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Следует наблюдать состояние пациентов относительно появления гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Приступают к лечению инсулином по клиническим показаниям. Прекращают применение препарата Китруда в зависимости от тяжести (см. Способ применения и дозы).

Сахарный диабет 1 типа наблюдался у 0,2% (6/2799) пациентов, получавших Китруда. Сахарный диабет 1 типа привел к окончательному прекращению у <0,1% (1) пациентов и приостановке применения Китруда у <0,1% (1) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Китруда, восстановили его после облегчения симптомов. Все пациенты с сахарным диабетом 1 типа нуждались в длительной инсулинотерапии.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Китруда может вызвать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3% (9/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, включая побочные реакции 4 степени (< 0,1%), 3 степени (0,1%) и 2 степени (0,1%). ). Системные кортикостероиды потребовались 89% (8/9) пациентов с нефритом. Нефрит привел к окончательному прекращению приема Китруда у 0,1% (3) пациентов и приостановке применения препарата Китруда у 0,1% (3) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение Китруда, восстановили его после облегчения симптомов; из них ни у одного не было рецидива нефрита. Нефрит вылечен у 56% из 9 пациентов.

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции

Китруда может вызвать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, DRESS (медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), возникал при применении антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи. Прекращают или отменяют применение Китруда в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции наблюдались у 1,4% (38/2799) пациентов, получавших препарат Китруда, включая побочные реакции 3 степени (1%) и 2 степени (0,1%). Системные кортикостероиды были необходимы 40% (15/38) пациентов с иммунопосредованными дерматологическими побочными реакциями. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции привели к окончательному прекращению применения препарата Китруда у 0,1% (2) пациентов и приостановке применения препарата Китруда у 0,6% (16) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение Китруда, восстановили его после облегчения симптомов; из них 6% имели рецидив иммунопосредованных дерматологических побочных реакций. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции исчезли у 79% из 38 пациентов.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Ниже приведены клинически значимые побочные иммуноопосредованные реакции, наблюдавшиеся с частотой < 1% (если не указано иное) у пациентов, получавших препарат Китруда, или о которых сообщалось при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Сообщалось, что некоторые из этих побочных реакций были тяжелыми или летальными.

Сердечная/сосудистая система: миокардит, перикардит, васкулит.

Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гиена – Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия.

Органы зрения: могут возникнуть увеиты, ириты и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслоением сетчатки. Могут наблюдаться разные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммунопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром, подобный синдрому Фогта – Коянаги – Харады, поскольку это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Гепатобилиарная система: склерозирующий холангит.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5%), ревматическая полимиалгия.

Эндокринная система: гипопаратиреоз.

Гематологические/иммунные нарушения: ¦гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарно-некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромпурататоплантацита.

Осложнение аллогенной ТГСК

Летальные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, которым проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают гиперострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, печеночную веноокклюзионную болезнь (ПВХ) после кондиционирования пониженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения . Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на терапию между проведением блокады PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует внимательно наблюдать за пациентами по поводу наличия осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно вмешиваться. Необходимо рассмотреть преимущества и риски лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.

Побочные реакции, связанные с проведением инфузии

Препарат Китруда может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о чем сообщалось у 0,2% из 2799 пациентов, получавших это лекарственное средство. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с проведением инфузии, таких как озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, сыпь, гипотензия, гипоксемия и лихорадка. Необходимо прекратить или замедлить скорость инфузии при легких (1 степень) или умеренных (2 степень) реакциях, связанных с инфузией. В случае развития тяжелых (3 степень) или угрожающих жизни (4 степень) побочных реакций, связанных с проведением инфузии, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Китруда (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой, когда Китруда добавляется к талидомидному аналогу и дексаметазону.

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда к аналогу талидомида плюс дексаметазон, для которых применение PD-1 или PD-L1 блокирующих антител не показано, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой путем применения антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия препарат Китруда может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. У модели на животных была установлена ​​связь между сигнальными путями PD-1/PD-L1 с сохранением беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода.

Необходимо проконсультировать женщину по поводу потенциального риска для плода. Следует проконсультировать женщину репродуктивного возраста относительно использования высокоэффективных средств контрацепции в период лечения Китрудой и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и использовать другие механизмы. После применения пембролизумаба сообщалось об усталости.

Беременность

Резюме рисков

Учитывая механизм действия препарат Китруда может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. Нет доступных данных для человека по риску эмбриофетальной токсичности. В моделях на животных сигнальный путь PD-1/PD-L1 был важным для сохранения беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Известно, что иммуноглобулин человека IgG4 (иммуноглобулины) проникают через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумаба от матери к развивающемуся плоду. Необходимо консультировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США оценен исходный риск развития серьезных врожденных пороков и невынашивания беременности при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Исследование репродуктивной токсичности на животных не проводили с препаратом Китруда для оценки его влияния на размножение клеток и развитие плода. Оценка влияния пути PD-1 на репродуктивную функцию на основе опубликованных данных показала, что центральной функцией пути PD-1/PD-L1 есть сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. На модели беременности у мышей была показана блокада сигнального пути PD-L1, нарушающая толерантность к плоду и приводящая к увеличению случаев потери плода; следовательно, потенциальные риски применения Китруда во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщалось в публикациях, не наблюдалось пороков развития, связанных с блокадой сигнального пути PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованные расстройства происходили у PD-1-нокаутных мышей. Учитывая механизм действия, влияние пембролизумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет данных о наличии пембролизумаба в грудном молоке ни у животных, ни у человека, как и информации о его влиянии на кормящего грудью ребенка и на продуцирование молока. В связи с возможностью серьезных побочных реакций у детей, кормящих грудью, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения Китрудой и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует сделать тест на беременность перед началом лечения Китрудой (см. подраздел «Беременность»).

Контрацепция

Китруда может нанести вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Беременность»). Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективную контрацепцию при лечении Китрудой и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы.

Только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.

Отбор пациентов для лечения NSCLC, HNSCC, уротелиальной карциномы, эзофагеального рака, рака шейки матки, рака MSI-H или dMMR, MSI-H или dMMR колоректального рака, рака из TMB-H или TNBC.

Отбор пациентов для монотерапии

Отбор пациентов для применения препарата Китруда как монотерапии базируется на наличии положительной PD-L1 экспрессии в:

• III стадии NSCLC, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или окончательной химиолучевой терапии;
• метастатическом NSCLC;
• первой линии терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего HNSCC;
• метастатической ротелиальной карциноме;
• ранее леченном рецидивирующем местно прогрессирующем или метастатическом эзофагеальном раке;
• рецидивирующему или метастатическому раку шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии.

Отбор пациентов для применения Китруда как монотерапии при высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H)/дефиците механизмов репарации (dMMR) базируется на статусе MSI-H/dMMR в образцах опухоли.

Отбор пациентов для применения препарата Китруда как монотерапии при TMB-H базируется на статусе TMB-H в образцах опухоли.

Влияние предварительной химиотерапии на результаты тестов по мутационной нагрузке для TMB-H, MSI-H или dMMR у пациентов с глиомами высокого уровня злокачественности не установлено, поэтому рекомендуется тестировать эти маркеры в образцах первичной опухоли до начала химиотерапии темозоломидом у пациентов с глиомами высокого уровня.

Для адъювантного лечения взрослых пациентов с RCC категория умеренно высокого риска включала: pT2 с 4 степенью или саркомотоидными признаками; pT3, любую степень без поражения узлов (N0) или удаленных метастазов (М0). К категории высокого риска относятся: pT4, любая степень N0 и M0; любой pT, любую степень с поражением узлов и М0. К категории M1 без признаков заболевания были отнесены пациенты с метастатическим заболеванием, перенесшие полную резекцию первичного и метастатического поражения.

Отбор пациентов для комбинированной терапии

Для применения препарата Китруда в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, отбирают пациентов на основе наличия положительной экспрессии PD-L1 при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Отбор пациентов для применения препарата Китруда в сочетании с химиотерапией базируется на наличии положительной экспрессии PD-L1 при:

• местно рецидивирующему нерезектабельному или метастатическому TNBC.

Рекомендуемые дозы

Таблица 1. Рекомендуемые дозы

* 30-минутная внутривенная инфузия

† Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Китруда®, относительно информации о рекомендованной дозировке в случае необходимости.

‡ При применении аксинитина в комбинации с препаратом Китруда можно рассматривать повышение дозы аксинитина выше начальной дозы 5 мг с интервалом в шесть недель или дольше.

§¦Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанные с препаратом Китруда® во время неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать адъювантную монотерапию препаратом Китруда®.

Модификация дозы

Уменьшать дозу препарата Китруда не рекомендуется. В общем следует воздерживаться от применения Китруда при тяжелых случаях (3 степень) иммуноопосредованных побочных реакций. Полностью прекратить применение препарата Китруда в случае иммунопосредованных побочных реакций, угрожающих жизни (4-й степени), рецидивирующих тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или в случае невозможности уменьшить дозу корты меньше преднизона или эквивалента в сутки в течение 12 нед после начала приема стероидов.

Изменения дозировки препарата Китруда в случае развития побочных реакций, требующих лечения, отличного от этих общих рекомендаций, сведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые изменения дозы при возникновении побочных реакций

^* Базируется на общих терминологических условиях для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0

† Восстановление введения препарата пациентам с полной или частичной нормализацией состояния (степень от 0 до 1) после снижения уровня кортикостероидов. Полностью прекратить терапию, если в течение 12 недель после начала приема стероидов не произошло полного или частичного исчезновения явления или невозможности снизить дозу преднизона до 10 мг/сут или менее (или эквивалент) в течение 12 недель после начала приема стероидов.

‡ Если АСТ и АЛТ ниже или равны ВМН на начальном уровне, прекратить или полностью прекратить применение Китруда на основе рекомендаций по гепатиту без поражения печени.

АЛT – аланинаминотрансфераза, АСT – аспартатаминотрансфераза, DRESS – медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, SJS – синдром Стивенса – Джонсона, TEN – токсический эпидермальный некролиз, ВМН – верхняя граница

В таблице 3 представлены изменения дозировки, которые отличаются от описанных выше для препарата Китруда или в представленной информации о назначении препарата, который вводится в комбинации.

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозирования при возникновении побочных реакций, вызванных применением комбинации с Китрудой

*¦Рассмотреть терапию кортикостероидами

† Базируется на общих терминологических критериях для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

Рассмотреть возможность повторного применения одного препарата или последовательного повторного применения

применение обоих препаратов после выздоровления. В случае повторного лечения аксинитином следует учитывать возможность уменьшения дозы в соответствии с информацией о назначении аксинитина.

АЛT – аланинаминотрансфераза, АСT – аспартатаминотрансфераза, ВМН – верхний предел нормы

Подготовка к внутривенной инфузии

• Зрительно осмотрите концентрат для раствора для инфузий относительно наличия твердых частиц и изменения цвета. Раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего от бесцветного до светло-желтого цвета. Утилизируйте флакон, если есть видимые частицы.
• Разведите концентрат для раствора препарата Китруда перед внутривенным введением.
• Наберите необходимый объем (см. «Способ применения и дозы») препарата Китруда из флакона и поместите в пакет/или флакон для внутривенных инфузий, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или 5% раствор глюкозы (декстрозы) для инъекций.Смешайте разбавленный раствор осторожным вращением пакета (или флакона).Не встряхивайте. Конечная концентрация разбавленного раствора должна составлять от 1 до 10 мг/мл.
• Уничтожить любую неиспользованную часть оставшегося во флаконе препарата.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Хранение разбавленного раствора

Препарат не содержит консерванта.

Хранить разбавленный раствор препарата Китруда 100 мг/4 мл во флаконе:

• При комнатной температуре не более 6 часов с момента разбавления. Это время включает хранение разбавленного раствора при комнатной температуре и длительность инфузии.
• В холодильнике при температуре от 2 до 8 С не более 96 часов с момента разведения.

Если раствор охлажден, довести до комнатной температуры до введения. Не стряхивать.

Уничтожьте после 6 часов хранения при комнатной температуре или после охлаждения в течение 96 часов. Не замораживайтесь.

Способ применения

• Вводить разбавленный раствор внутривенно в течение 30 минут, используя инфузионную систему, содержащую стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон.
• Не вводить одновременно через одну и ту же инфузионную систему другие лекарственные средства.

Пациенты пожилого возраста.

Из 3781 пациента с меланомой, NSCLC, HNSCC или уротелиальной карциномой, получавших препарат Китруда в клинических исследованиях, 48% были в возрасте 65 лет и старше и 17% были в возрасте 75 лет и старше. В общем, не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами.

Из 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда в клинических исследованиях, 46 (12%) были в возрасте 65 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше частота серьезных побочных реакций была выше (50%), чем у пациентов в возрасте до 65 лет (24%). Клинические исследования препарата Китруда при cHL не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность препарата от таковой у молодых пациентов.

Из 596 взрослых пациентов с TNBC, получавших препарат Китруда в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином в исследовании KEYNOTE-355, 137 (23%) были старше 65 лет. В общем, не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами.

Безопасность и эффективность препарата Китруда как монотерапии установлена ​​для детей с меланомой, cHL, PMBCL, MCC, опухолью с MSI-H и раком с TMB-H. Применение препарата Китруда® детям подтверждено доказательствами надлежащего уровня и хорошо контролируемых исследований применения препарата Китруда® взрослым с дополнительными данными фармакокинетики и безопасности у детей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В исследовании KEYNOTE-051 161 ребенок (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 детей в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или PD-L1-положительными солидными опухолями получали препарат Китруда® в дозе каждые 3 недели. Медиана продолжительности лечения составляла 2,1 месяца (диапазон от 1 дня до 24 месяцев). Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей с частотой, на ≥ 10% выше, чем у взрослых, включали пирексию (33%), рвоту (30%), инфекцию верхних дыхательных путей (29%) и головную боль (25%). Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшихся у детей с частотой, на ≥ 10% выше, чем у взрослых, включали лейкопению (30%), нейтропению (26%) и анемию 3 степени (17%).

Безопасность и эффективность применения Китруда детям при других зарегистрированных показаниях не были установлены (см. раздел «Показания»).

Нет информации о передозировке пембролизумаба.

При передозировке следует тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно возникновения признаков или симптомов побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях нельзя сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата.

Данные раздела «Особенности применения» включают информацию об экспозиции препарата Китруда®, который применяли как монотерапию 2799 пациентам в трех рандомизированных, открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациент и 682 пациента – NSCLC, а также в одном исследовании с одной группой (KEYNOTE-001), в котором 655 пациентов были с меланомой и 550 пациентов – с NSCLC.

Дополнительно к этим данным относительно 2799 пациентов в разделе «Особенности применения» описываются побочные реакции, которые наблюдались при применении Китруда как монотерапии в двух рандомизированных, открытых, с активным контролем клинических исследованиях (KEYNOTE-042 и KEYNOTE-024), в которых принимали участие 790 пациентов с NSCLC; в нерандомизированном, открытом, многокогортном исследовании (KEYNOTE-012), в нерандомизированном, открытом исследовании с одной когортой (KEYNOTE-055) и двух рандомизированных, открытых, с активным контролем исследованиях (группы применения препарата в качестве монотерапии в KEYNOTE-0 ), включавших 909 пациентов с HNSCC; и в двух нерандомизированных открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) с участием 241 пациента с cHL; в комбинации с химиотерапией в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE-189) с участием 405 пациентов с неплоскоклеточным NSCLC; в рандомизированном, открытом, с активным контролем исследовании (группа комбинированной терапии KEYNOTE-048) с участием 276 пациентов с HNSCC; в комбинации с аксинитином в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE 426) с участием 429 пациентов с RCC и во время постмаркетингового применения.

Во всех исследованиях препарат Китруда назначали в дозах 2 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели или 200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели. . 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше и 21% – в течение 12 месяцев и дольше.

Меланома

Меланома, при которой не проводилось лечение ипилимумабом

Безопасность применения препарата Китруда пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение ипилимумабом и получавших не более одного курса предварительной системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентровое, открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1:1:1) и получали препарат Китруда в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 278) или в дозе 10 мг /кг 1 раз в 3 недели (n = 277) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности или получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 недели до 4-х доз, если препарат не был отменен ранее по причине прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (n=256). В исследования не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требовавшими применение системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе; активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.

Средняя продолжительность экспозиции Китруда составляла 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 11,0 месяца) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51% и 46% пациентов получали Китруда в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели соответственно в течение ≥ 6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечение более 1 года.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст – 62 года (диапазон: от 18 до 89); 60% – мужчины; 98% – представители европеоидной расы; у 32% – повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 65% – со стадией заболевания M1c; 9% – с метастазами в мозг в анамнезе; примерно 36% пациентов ранее получали системную терапию, включавшую ингибитор BRAF (15%), химиотерапию (13%) и иммунотерапию (6%).

В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был сходным при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, поэтому выводы по безопасности представлены в объединенном анализе (n = 555) обеих групп применения Китруда. Побочные реакции, которые приводили к окончательной отмене Китруда, возникали у 9% пациентов. Побочными реакциями, которые приводили к окончательной отмене Китруда у более чем 1 пациента, были: колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергическая реакция (0,4%), полинейропатия (0,4%) %) и сердечная недостаточность (0,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении Китруда, наблюдались у 21% пациентов; наиболее частой реакцией (≥ 1%) была диарея (2,5%).

2 года.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С. Не замораживайтесь. Хранить в оригинальной упаковке, защищенном от света и недоступном для детей месте.

По 4 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 10 мл из бесцветного стекла типа I, содержащего 100 мг пембролизумаба.

По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

По рецепту.

Органон Хейст бв/Organon Heist bv.

Индустриепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.