Карбоплатин-Тева концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл, флакон 60 мл, 1 шт.

• гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства или к другим соединениям платины; 
• предыдущее тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), за исключением случаев, в которых, по мнению врача и пациента, потенциальная польза превышает риск; 
• тяжелая миелосупрессия; 
• недавнее значительное кровотечение; 
• кровоточащие опухоли; 
• одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки; 
• нарушение слуха.

У пациентов с онкологическими заболеваниями возрастает риск тромбозов, поэтому часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляции во время болезни и возможное взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами могут требовать применения пероральных антикоагулянтов и увеличения частоты определения МНВ (международного нормализованного отношения).

Противопоказано одновременное применение:

• с вакциной против желтой лихорадки: риск генерализованного вакцинного заболевания, приводящего к летальному исходу.

Не рекомендуется одновременное применение:

• с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск системного заболевания, возможный летальный исход. Этот риск увеличивается у пациентов, у которых уже есть иммуносупрессия из-за основного заболевания. Следует применять инактивированную вакцину при наличии (полиомиелит);
• с фенитоином, фосфенитоином: риск обострения судорог в результате уменьшения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте, связанный с применением цитотоксического препарата, риск повышения токсичности или потери цитотоксического эффекта лекарственного средства вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

В случае одновременного применения следует учесть следующее:

• циклоспорин (также может относиться к такролимусу и сиролимусу): чрезмерная иммуносупрессия с риском развития лимфопролиферации;
• аминогликозиды: кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
• петлевые диуретики: кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие.

Комбинированная терапия Карбоплатином-Тева и другими миелосупрессивными препаратами может потребовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта.

Применение карбоплатина в комбинации с другими нефротоксическими и/или ототоксическими препаратами (ванкомицином, капреомицином) увеличивает риск возникновения нефротоксических и / или ототоксических эффектов, поскольку карбоплатин индуцирует изменения в почечном клиренсе данных веществ.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина.

Карбоплатин-Тева взаимодействует с компонентами игл, шприцев катетеров, наборов для внутривенного введения препаратов, содержащих алюминий, с образованием черного осадка, в связи с чем такие предметы не следует использовать для введения Карбоплатина-Тева.

Лекарственное средство Карбоплатин-Тева следует применять только под постоянным контролем врача-онколога с опытом применения химиотерапевтических препаратов, в условиях стационара. Необходимо иметь в распоряжении соответствующие помещения и средства для адекватного лечения возможных осложнений.

С осторожностью применяют Карбоплатин-Тева пациентам с ветряной оспой, герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, с асцитом или экссудативным плевритом.

Следует быть осторожными при применении карбоплатина пациентам после курса лучевой терапии.

Перед началом лечения и в течение лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек и печени, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. При чрезмерной миелосупрессии или значительном нарушении функции почек или печени применение препарата следует прекратить. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

Гематологическая токсичность

у пациентов, получавших карбоплатин, были зарегистрированы случаи гемолитической анемии с наличием серологических медикаментозных антител, такая анемия может быть летальной.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимыми и дозолимитирующими факторами. Рекомендуется еженедельно контролировать количество форменных элементов в периферической крови и соответствующим образом корректировать дозы. При появлении гематологической токсичности количество форменных элементов в периферической крови следует регулярно контролировать до восстановления данных показателей. Медиана-день нижней точки является 21 день у пациентов, применяющих карбоплатин в качестве монотерапии, и 15 день у пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.

В целом одиночные периодические курсы карбоплатина не должны повторяться, пока лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты не вернутся к норме. Применение карбоплатина не следует повторять ранее чем через 4 недели после предыдущего курса и / или пока количество нейтрофилов не достигнет по крайней мере 2000 клеток/мм³, а тромбоцитов-не менее 100000 клеток/мм³. Анемия является частой и кумулятивной и очень редко требует трансфузионной терапии.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и / или имеют нарушение функции почек. Начальные дозы инъекций карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены, а их влияние следует тщательно контролировать с помощью регулярных анализов крови между курсами. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть очень тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты.

Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными к эффектам сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и устойчивой миелосупрессией имеют высокий риск развития инфекционных осложнений, даже с летальным исходом. При возникновении любого из этих явлений лечение карбоплатином следует прекратить и рассмотреть вероятность корректировки дозы или отмены терапии карбоплатином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны системы крови может понадобится трансфузионная терапия.

Острый промиелоцитарный лейкоз и миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) были зарегистрированы через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми препаратами.

Гемолитико-уремический синдром

гемолитико-уремический синдром (ГУС) является жизненно опасной побочной реакцией. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках развития микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышение уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня ЛДГ (лактатдегидрогеназы) крови. Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать проведения диализа.

Аллергические реакции

как и при применении других препаратов платины, сообщалось об аллергических реакциях на карбоплатин. Аллергические реакции обычно возникали во время осуществления инфузии и требовали ее прекращения и соответствующей симптоматической терапии. Также могут наблюдаться анафилактические реакции. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом.

У пациентов, которых ранее лечили медицинскими препаратами с содержанием платины, повышается риск возникновения аллергических реакций, в частности анафилаксии.

Почечная токсичность

Миелосупрессия карбоплатина тесно связана с его почечным клиренсом: у пациентов с нарушенной функцией почек или у тех, кто одновременно получает другие препараты с нефротоксическим потенциалом, может возникнуть более тяжелая и длительная миелотоксичность. Следовательно, до и во время терапии необходимо внимательно оценивать параметры функции почек. При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими поражениями. В случае наличия умеренных и тяжелых изменений показателей почечной или печеночной функции необходимо снизить дозу или отменить препарат.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения является более выраженной и долговременной, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью.

Неврологическая токсичность

постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Хотя периферическая неврологическая токсичность обычно умеренная и ограничивается парестезией и снижением сухожильных рефлексов, ее частота повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и/или у пациентов, ранее получавших цисплатин. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в дозах более высоких, чем рекомендуется, у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, обычно полностью или в значительной степени, после прекращения терапии с применением высоких доз карбоплатина.

Применение пациентам пожилого возраста

во время применения комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем более молодые пациенты. Назначая дозу, следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших карбоплатин в комбинации с химиотерапией. СОЗЛ возникает редко и проходит после прекращения лечения карбоплатином. Характеризуется быстрым появлением неврологической симптоматики, которая может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства. Диагноз СОЗЛ ставится на основании рентгенографии головного мозга, предпочтительно МРТ.

Окклюзионная болезнь печени

сообщалось о случаях окклюзионной болезни печени (синдром синусоидальной обструкции), некоторые из которых завершились летально. Пациентов необходимо контролировать в отношении наличия признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые не связаны с метастатическим поражением печени.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) у пациентов после применения карбоплатина в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Пациентов с высокой пролиферативной скоростью опухоли, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим агентам следует тщательно контролировать и применять соответствующие меры предосторожности.

Другое

сообщалось о нарушении слуха во время применения карбоплатина. Ототоксичность может быть более выраженной у детей. Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха в данной возрастной категории. В этой группе рекомендуется проводить долгосрочные аудиометрические наблюдения.

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие применения химиотерапии, в частности карбоплатина, может вызвать развитие тяжелых или летальных инфекций. Поэтому следует избегать вакцинации пациентов живой вакциной во время лечения карбоплатином. Инактивированные или убитые вакцины можно вводить, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Сообщалось, что предварительный прием противорвотных средств снижает частоту появления и интенсивность этих реакций. Рвота более вероятна, когда инъекции карбоплатина применяют в комбинации с другими эметогенными соединениями.

При применении карбоплатина возможно нарушение почечной функции. Хотя не существует клинических доказательств возникновения синергической нефротоксичности, следует избегать комбинации карбоплатина с аминогликозидами или другими нефротоксическими соединениями.

Сообщалось о связи между кратковременными нарушениями зрения и слишком высокими дозами у пациентов с нарушением функции почек.

Исследования показали, что карбоплатин мутаген in vitro та in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовался, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Лекарственное средство развести 5% раствором глюкозы для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до конечной концентрации 0,5 мг/мл.

Карбоплатин-Тева применять только внутривенно.

При приготовлении и применении следует принимать меры безопасности для опасных веществ. Приготовление осуществляет только персонал, ознакомленный с безопасным использованием таких средств, требуются защитные перчатки, маска для лица и защитная одежда.

Для приготовления и применения лекарственного средства не следует использовать иглы или системы для внутривенной инфузии, содержащие алюминиевые детали. Алюминий реагирует с карбоплатином с образованием осадка, что приводит к потере эффективности.

Режим дозирования устанавливать индивидуально, в зависимости от показаний, переносимости Карбоплатина-Тева и выбранной схемы цитотоксической терапии.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых,по-прежнему не лечились, с нормальной функцией почек составляет 400 мг/м² однократно, вводить методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут).

Курс следует повторять не ранее чем через четыре недели ппосле предыдущего введения и/или пока содержание нейтрофилов не составит 2000 клеток/мм³, а содержание тромбоцитов – 100000 клеток/мм³.

Больным с факторами риска, например писля проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2-4 или индекс Карновского ниже 80%), рекомендуется снижать исходную дозу на 20-25%.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержание форменных элементов крови для корректировки дозы в следующих курсах лечения.

Нарушение почечной функции

больные со значениями клиренса креатинина менее 60 мл/мин относятся к группе повышенногориска развития тяжелой миелосупрессии.

Частота случаев тяжелой лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении – примерно 25 – - установлена при применении следующих доз:

исходное значение клиренса креатинина начальная доза (день 1)

41-59 мл/мин 250 мг/м² внутривенно

16-40 мл/мин 200 мг/м² внутривенно

данных о применении карбоплатина больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/ мин недостаточно для рекомендации по лечению.

Вси приведенные выше рекомендации по дозам касаются исходного курса лечения. Следующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и от приемлемого эффекта миелосупрессии.

При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо уменьшать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, а также проводить частый контроль гематологических показателей и функции почек.

Дозы карбоплатина можно рассчитать также с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади пИД фармакокинетической кривой (ППК). Необходимо обратить внимание на то, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в мг, а не мг/м².
 

Формулу Кальверта не следует использовать для расчета дозы, если пациент получал интенсивное предварительное лечение (митомицинС, нитрозомочевину, комбинацию доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин, комбинацию из 5 или более препаратов, лучевую терапию ≥4500 рад, сфокусированную на поле 20×20 см или примененную более чем на один участок).

Снижение Ривнив тромбоцитов и нейтрофилов

для пациентов, у которых при предыдущей дозе препарата не наблюдается признаков гематологической токсичности (например, уровни тромбоцитов и нейтрофилов остаются выше 100000 клеток/мм³ и 2000 клеток/мм³ соответственно), доза карбоплатина как монотерапии или в комбинации (например, с циклофосфамидом) может быть увеличена на 25%. Для пациентов, у которых при предыдущей дозе наблюдается только легкая или умеренная гематологическая токсичность (гИвень тромбоцитов и нейтрофилов составляет 50000-100000 клеток/мм³ или
500-2000 клеток/мм³ соответственно), коррекция дозы карбоплатина в качестве монотерапии или в комбинированной терапии не требуется. Для пациентов, у которых при предыдущей дозе наблюдается умеренная или тяжелая гематологическая токсичность (РИвни тромбоцитов и нейтрофилов ниже 50000 клеток/мм³ или 500 клеток/мм³ соответственно), следует рассмотреть целесообразность снижения дозы карбоплатина как монотерапии или в комбинированной терапии на 25%.
 

Комбинированная терапия

оптимальное применение карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами требует корректировки доз в зависимости от режима дозирования и схемы применяемого лечения.

При лиспользовании пациентов пожилого возраста (более 65 лет) дозы карбоплатина в течение первого и последующих курсов терапии следует корректировать в зависимости от общего состояния здоровья пациента.

Частота побочных эффектов определялась на основе данных о 1893 пациентах, получавших инъекции карбоплатина в качестве монотерапии, и данных послерегистрационного опыта.

Побочные реакции приведены по классам систем / органов согласно MedDRA, а частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).
 

* Летальный исход в <1%, смертельные сердечно-сосудистые явления в <1%, включая сердечную недостаточность, эмболию и инсульт.

^# Из послерегистрационных данных.

Гематологические нарушения

Миелосупрессия является дозолимитирующим токсическим следствием при лечении карбоплатином и может усиливаться в случае комбинации с другими миелосупрессивными соединениями или формами лечения. У пациентов с нормальными базальными показателями тромбоцитопения с количеством тромбоцитов ниже 50000 клеток/мм3 возникает у 25% пациентов, нейтропения с количеством гранулоцитов ниже 1000 клеток/мм3 у 18% пациентов, а лейкопения с количеством лейкоцитов ниже 2000 клеток/мм3 – у 14% пациентов. Медиана-день нижней точки у пациентов, применяющих карбоплатин, является 21 день.

У пациентов, которые проходили серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), или пациентов с нарушением функции почек миелотоксичность является более выраженной. У пациентов с тяжелым общим состоянием здоровья, получавших инъекции карбоплатина, наблюдался рост частоты случаев лейкопении и тромбоцитопении. Указанные побочные эффекты, хотя обычно были обратимы, приводили к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекцию карбоплатина соответственно. Эти осложнения приводили к смерти менее чем у 1% пациентов.

Анемия с показателем гемоглобина ниже 8 г / дл наблюдалась у 15% пациентов с нормальными базальными показателями. Частота возникновения анемии возрастала при повышении влияния инъекций карбоплатина.

Желудочно-кишечные расстройства

Карбоплатин может вызвать рвоту у 65% пациентов (у одной трети из них оно является серьезным) и тошноту – у 15% дополнительно. Указанные симптомы обычно исчезают в течение 24 часов после введения карбоплатина, их можно устранить или предупредить с помощью антиеметика. У пациентов, ранее получавших цисплатин или комбинированное лечение карбоплатином с другими эметогенными соединениями, рвота возникает чаще.

Другие жалобы со стороны желудочно – кишечного тракта-боль у 8% пациентов, диарея и запор (6%), нарушения со стороны слизистых оболочек.

Неврологические расстройства

периферическая нейропатия (преимущественно парестезия и снижение глубоких сухожильных рефлексов) возникала у 4% пациентов, получавших инъекции карбоплатина. К группе повышенного риска неврологических осложнений относятся пациенты в возрасте от 65 лет, пациенты, ранее получавшие лечение цисплатином или длительное лечение инъекциями карбоплатина. Клинически значимые сенсорные нарушения (то есть нарушения зрения и вкуса) возникали у 1% пациентов, сообщалось о неврите зрительного нерва. Частота возникновения неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в составе комбинированной терапии-это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Ототоксичность

Препарат может вызывать ототоксическое действие, снижение остроты слуха в высокочастотном диапазоне (4000-8000 Гц) с частотой 15% было выявлено в серийных аудиометрических исследованиях. Сообщалось о звоне в ушах, потере слуха и очень редких случаях гипоакузии.

У пациентов с предыдущим ухудшением слуха из-за цисплатина иногда возникает дальнейшее ухудшение слуховой функции во время лечения карбоплатином.

Почечные расстройства

При применении обычных доз появление нарушений почечной функции является нечастым, несмотря на тот факт, что карбоплатин применяют без гидратации с использованием большого объема жидкости и/или форсированного диуреза. Повышение уровня креатинина сыворотки возникало у 6% пациентов, повышение азота мочевины крови – у 14% и мочевой кислоты – у 5% пациентов. Эти явления обычно были легкой степени и были обратимыми примерно у половины пациентов. Клиренс креатинина оказался наиболее чувствительным показателем функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина: у 27% пациентов с базальным показателем 60 мл/мин или более возникало снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином.

Сообщалось о случаях гематурии, отеки.

Электролиты

у пациентов возникало снижение уровня натрия (29%), калия (20%), кальция (22%) и магния (29%) сыворотки крови. Также сообщалось о случаях гипонатриемии на раннем этапе. Потери электролитов были незначительными, и состояние восстанавливалось без клинических симптомов.

Гепатобилиарные расстройства

наблюдались нарушения функции печени у пациентов с нормальными базальными показателями, в частности повышение уровня общего билирубина у 5% пациентов, сывороточной глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (SGOT) – у 15% и щелочной фосфатазы – у 24% пациентов. Большинство отклонений обычно были незначительными и обратимыми примерно у половины пациентов.

У ограниченного количества пациентов, получавших очень высокие дозы карбоплатина и которым делали автогенную трансплантацию костного мозга, возникали значительные отклонения со стороны функциональных показателей печени.

После применения высоких доз карбоплатина возникали случаи острого фульминантного некроза печени.

Аллергические реакции

в первые минуты после инъекции средства могут возникать реакции анафилактического типа, иногда смертельные: отек лица, одышка, тахикардия, низкое артериальное давление, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм, лихорадка.

Другие нежелательные реакции

сообщалось об острых вторичных злокачественных новообразованиях после комбинированной терапии цитостатиками с содержанием карбоплатина. Иногда наблюдались алопеция, лихорадка и озноб, мукозит, астения, недомогание, гриппоподобный синдром, а также дисгевзия.

В редких случаях наблюдался гемолитико-уремический синдром.

Сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых нежелательных явлений (сердечная недостаточность, эмболия), геморрагические осложнения, а также единичные случаи инсульта и гипертензии.

Местные реакции

сообщалось о случаях реакций в городе инъекции (жжение, боль, покраснение, отек, крапивница и некроз, связанный с экстравазацией).