Карбоплатин-Тева концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл, 15 мл

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код ATX L01X A02.

Карбоплатин-Тева представляет собой комплексное неорганическое соединение тяжелого металла, содержащее центральный атом платины. Он является аналогом цисплатина. Карбоплатин проявил противоопухолевую активность, сравнимую с таковой у цисплатина, относительно широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественную схожесть механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом сокращения ДНК». Также он приводит к образованию внутренних и преимущественно межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и угнетают синтез ДНК.

После введения однократной дозы в течение часа концентрации в плазме общей платины и свободной платины снижаются двухфазово, соблюдая кинетику первого порядка. Для свободной платины величина начальной фазы полувыведения составляет примерно 90 мин. Терминальная фаза полувыведения – примерно 6 часов. Элиминация общей платины имеет такое же время исходного полувыведения, тогда как поздняя фаза полувыведения общей платины может превышать 24 часа. При повторных введениях дозы в течение 4 дней накопления платины в плазме крови не наблюдается.

Карбоплатин-Тева в основном выделяется почками. Экскреция препарата происходит главным образом в первые 6 часов после введения, при этом от 50 до 70% препарата экскретируется в течение 24 часов, 32% выводится в виде неизмененного вещества. Для больных с пониженной функцией почек рекомендуется снижать дозу. Связывание Карбоплатина-Тева с белками меньше, чем в случае цисплатина.

Начальное связывание с белком низкое, в первые 4 ч с белком связывается до 29% карбоплатина. После 24 часов связывание с белком составляет 85–89%.

В качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичников и мелкоклеточного рака легких.

Как и другие противоопухолевые лекарственные средства, Карбоплатин-Тева должен разводить подготовленный персонал. Разведение следует проводить в специально назначенной зоне (желательно в ламинарном шкафу для работы с цитотоксическими веществами).

При работе с лекарственным средством Карбоплатин-Тева следует одевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза. При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми оболочками пораженный участок необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом.

При беременности работать с такими цитотоксическими препаратами как Карбоплатин-Тева запрещено.

Остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

У пациентов с онкологическими заболеваниями возрастает риск тромбозов, поэтому часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляции во время болезни и возможное взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами может потребовать применения пероральных антикоагулянтов и увеличения частоты определения МНВ (международного нормализованного отношения).

Противопоказано одновременное применение:

• с вакциной против желтой лихорадки: риск генерализованного вакцинального заболевания, приводящий к летальным исходам.

Не рекомендуется одновременное применение:

• с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки): риск системного заболевания, возможно летальное последствие. Этот риск увеличивается у пациентов, уже имеющих иммуносупрессию вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированную вакцину при наличии (полиомиелит);
• с фенитоином, фосфенитоином: риск обострения судорог в результате уменьшения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте, связанный с применением цитотоксического препарата, риск повышения токсичности или потери цитотоксического эффекта лекарственного средства вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

В случае одновременного применения следует учесть следующее:

• циклоспорин (также может относиться к такролимусу и сиролимусу): чрезмерная иммуносупрессия с риском развития лимфопролиферации;
• аминогликозиды: кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
• петлевые диуретики: кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие.

Комбинированная терапия Карбоплатином-Тева и другими миелосупрессивными препаратами может потребовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта.

Применение карбоплатина в сочетании с другими нефротоксическими и/или ототоксическими препаратами (ванкомицином, капреомицином) увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов, поскольку карбоплатин индуцирует изменения в почечном клиренсе данных веществ.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина.

Карбоплатин-Тева взаимодействует с компонентами игл, шприцев катетеров, наборов для внутривенного введения препаратов, содержащих алюминий, с образованием черного осадка, в связи с чем такие предметы не следует использовать для введения Карбоплатина-Тева.

Лекарственное средство Карбоплатин-Тева следует применять только под постоянным контролем врача-онколога с опытом применения химиотерапевтических препаратов в условиях стационара. Необходимо располагать соответствующими помещениями и средствами для адекватного лечения возможных осложнений.

С осторожностью применяют карбоплатин-тева пациентам с ветряной оспой, герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, с асцитом или экссудативным плевритом.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина пациентам после курса лучевой терапии.

Перед началом лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек и печени, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. При чрезмерной миелосупрессии или значительном нарушении функции почек или печени применение препарата следует прекратить. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших карбоплатин, зарегистрированы случаи гемолитической анемии с наличием серологических медикаментозных антител, такая анемия может быть летальной.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения – дозозависимые и дозолимитирующие факторы. Рекомендуется еженедельно контролировать количество форменных элементов в периферической крови и соответствующим образом корректировать дозы. При появлении гематологической токсичности количество форменных частей в периферической крови следует часто контролировать до восстановления данных характеристик. Медиана день нижней точки является 21 день у пациентов, которые применяют карбоплатин в качестве монотерапии, и 15 день у пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.

В общем, единичные периодические курсы карбоплатина не должны повторяться, пока лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты не вернутся в норму. Применение карбоплатина не следует повторять раньше чем через 4 недели после предыдущего курса и/или пока количество нейтрофилов не достигнет по крайней мере 2000 клеток/мм3, а тромбоцитов – по крайней мере 100000 клеток/мм3. Анемия часто и кумулятивна и очень редко требует трансфузионной терапии.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и/или нарушение функции почек. Начальные дозы инъекций карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены, а их влияние следует тщательно контролировать с помощью регулярных анализов крови между курсами. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты.

Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными эффектам сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией имеют высокий риск развития инфекционных осложнений, даже с летальным исходом. При возникновении любого из этих явлений лечение карбоплатином следует прекратить и рассмотреть вероятность коррекции дозы или отмены терапии карбоплатином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны системы крови может потребоваться трансфузионная терапия.

Острый промиелоцитарный лейкоз и миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) были зарегистрированы через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми препаратами.

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой жизненно опасную побочную реакцию. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках развития микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня ЛДГ (лактатдегид). Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и может потребовать проведения диализа.

Аллергические реакции

Как и при применении других препаратов платины, сообщалось об аллергических реакциях на карбоплатин. Аллергические реакции обычно возникали при осуществлении инфузии и нуждались в ее прекращении и соответствующей симптоматической терапии. Могут также наблюдаться реакции, подобные анафилактическим. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом.

У пациентов, ранее леченных медицинскими препаратами с содержанием платины, повышается риск возникновения аллергических реакций, в частности анафилаксии.

Почечная токсичность

Миелосупрессия карбоплатина тесно связана с его почечным клиренсом: у пациентов с нарушенной функцией почек или у одновременно получающих другие препараты с нефротоксическим потенциалом может возникнуть более тяжелая и длительная миелотоксичность. Следовательно, до и во время терапии нужно пристально оценивать характеристики функции почек. При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, связанных с нефротоксическими поражениями. В случае наличия умеренных и тяжелых изменений показатели почечной или печеночной функции необходимо снизить дозу или отменить препарат.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выражено и длительно, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью.

Неврологическая токсичность

Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Хотя периферическая неврологическая токсичность обычно умеренная и ограничивается парестезией и снижением сухожильных рефлексов, ее частота повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и/или у пациентов, ранее получавших цисплатин. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в дозах выше, чем рекомендуется, у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, обычно полностью или в значительной степени после прекращения терапии с применением высоких доз карбоплатина.

Применение пациентам пожилого возраста

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты. Назначая дозу следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших карбоплатин в комбинации с химиотерапией. СОЗЛ возникает редко и проходит после прекращения лечения карбоплатином. Характеризуется быстрым появлением неврологической симптоматики, которая может включать судороги, артериальную гипертензию, головные боли, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства. Диагноз СОЗЛ устанавливается на основе рентгенографии мозга, предпочтительно МРТ.

Окклюзионная болезнь печени

Сообщалось о случаях окклюзионной болезни печени (синдром синусоидальной обструкции), некоторые из которых завершились летально. Пациентов необходимо контролировать наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые не связаны с метастатическим поражением печени.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) у пациентов после применения карбоплатина в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Пациентам с высокой пролиферативной скоростью опухоли, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим агентам следует тщательно контролировать и применять соответствующие меры предосторожности.

Другое

Сообщалось о нарушении слуха при применении карбоплатина. Ототоксичность может быть более выражена у детей. Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха в данной возрастной категории. В данной группе рекомендуется проводить долгосрочные аудиометрические наблюдения.

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие применения химиотерапии, в частности карбоплатина, может вызвать развитие тяжелых или летальных инфекций. Поэтому следует избегать вакцинации пациентов живой вакциной при лечении карбоплатином. Инактивированные или убитые вакцины можно вводить, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Сообщалось, что предварительный прием противорвотных средств снижает частоту появления и интенсивность этих реакций. Рвота более вероятно, когда инъекции карбоплатина применяют в комбинации с другими эметогенными соединениями.

При применении карбоплатина возможно нарушение функции почек. Хотя и нет клинических доказательств возникновения синергической нефротоксичности, следует избегать комбинации карбоплатина с аминогликозидами или другими нефротоксическими соединениями.

Сообщалось о связи между кратковременными нарушениями зрения и высокими дозами у пациентов с нарушением функции почек.

Исследования показали, что карбоплатин является мутагенным in vitro и in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовался, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов не проводилось. Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность, поэтому в период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Беременность.

Инъекции карбоплатина беременным женщинам могут быть вредны для плода. Карбоплатин показал наличие эмбриотоксического и тератогенного влияния в исследованиях на животных. Контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. При применении препарата во время беременности или при наступлении беременности во время применения препарата пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности в период лечения карбоплатином.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. При необходимости лечения карбоплатином в период кормления грудью необходимо прекратить. Карбоплатин противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

У пациентов, применяющих антинеопластическую терапию, может возникнуть гонадная супрессия, проявляющаяся аменореей или азооспермией. Эти эффекты зависят от дозы и длительности терапии и могут быть необратимы. Прогноз по степени ухудшения функции семенников или яичников осложнен из-за частого использования комбинаций нескольких антинеопластических препаратов, поэтому трудно оценить влияние отдельных лекарственных средств.

Половозревающим мужчинам, проходящим лечение карбоплатином, рекомендовано избегать зачатия в течение периода лечения и 6 месяцев после него. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, рекомендовано рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином.

Лекарственное средство развести 5% раствором глюкозы для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций до конечной концентрации 0,5 мг/мл.

Карбоплатин-Тева применять только внутривенно.

При приготовлении и применении следует принимать меры предосторожности для опасных веществ. Приготовление осуществляет только персонал, ознакомленный с безопасным использованием таких средств, требуются защитные перчатки, маска для лица и защитная одежда.

Для приготовления и применения лекарственного средства не следует использовать иглы или системы внутривенной инфузии, содержащие алюминиевые детали. Алюминий реагирует с карбоплатином, образуя осадок, что приводит к потере эффективности.

Режим дозировки устанавливать индивидуально в зависимости от показаний, переносимости Карбоплатина-Тева и выбранной схемы цитотоксической терапии.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых, ранее не лечившихся, с нормальной функцией почек составляет 400 мг/м2, вводить методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут).

Курс следует повторять не ранее чем через четыре недели после предварительного введения и/или пока содержание нейтрофилов не составит 2000 клеток/мм3, а содержание тромбоцитов – 100000 клеток/мм3.

Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2–4 или индекс Карновского ниже 80%), рекомендуется снижать исходную дозу на 20–25%.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержание форменных элементов крови для коррекции дозы в последующих курсах лечения.

Нарушение почечной функции

Больные со значениями клиренса креатинина менее 60 мл/мин относятся к группе повышенного риска развития тяжелой миелосупрессии.

Частота случаев тяжелой лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении – примерно 25% – установлена ​​при применении следующих доз:

Исходное значение клиренса креатинина Начальная доза (1 день)

41–59 мл/мин 250 мг/м2 внутривенно

16–40 мл/мин 200 мг/м2 внутривенно

Данных о применении карбоплатина больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин недостаточно для рекомендации по лечению.

Все вышеприведенные рекомендации по дозам касаются исходного курса лечения. Следующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и приемлемого эффекта миелосупрессии.

При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо уменьшать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, а также проводить частый контроль гематологических показателей и функции почек.

Дозы карбоплатина можно рассчитать также с помощью формулы Кальверта исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой (ППК). Необходимо обратить внимание, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в мг, а не мг/м2.

Клинический опыт применения детям отсутствует.

Специфический антидот карбоплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать тяжелую миелосупрессию, нарушение слуха, а также нарушение функции печени и почек. Применение карбоплатина в дозах, превышающих рекомендуемые, ассоциировалось с потерей зрения. Терапия симптоматическая и поддерживающая. Гемотрансфузия и трансплантация костного мозга будут эффективны в случае гематологических побочных эффектов.

Частота побочных эффектов определялась на основе данных относительно 1893 пациентов, получавших инъекции карбоплатина как монотерапию, и данных послерегистрационного опыта.

Побочные реакции приведены по классам систем/органов согласно MedDRA, а частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

2 года.

После разведения 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C (в холодильнике) и в течение 3 часов при хранении при комнатной температуре (15–25 °C) в комнате. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применять немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если растворение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Флакон с готовым раствором предназначен для одноразового использования.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 мл во флаконе; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Фармахеми Б.В.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.