Капецибекс 500 табл. п/о 500мг №120

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с гравировкой "500" на одной стороне и уровне на другой стороне.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Код ATХ. L01B C06.

Капецитабин - нецитотоксическая производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетаксела.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / м2 / сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были подобными. В день 14-й показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг / м2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации Сmах капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1 , 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Тmах равна 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч / мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляла 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина. 

Выведение

Период полувыведения (Т1 / 2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не имели существенного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике по пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг / м2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N = 22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели Cmax капецитабина низкую на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком);
• метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»). Период беременности и кормления грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин). Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации. Недавнее или сопутствующее лечение бривудина (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Исследование взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин

Описанная клинически значимое взаимодействие между бривудина и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафур) в результате угнетения дигидропиримидины-дегидрогеназы бривудина. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания в течение не менее 4 недель между окончанием лечения бривудина и началом терапии капецитабином. Лечение бривудина можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение 1 месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом Фармакокинетические исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения Капецибекс приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин.

При одновременном применении Капецибекс и и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышение концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Капецибекс, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) - лишь 2000 мг / м2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU / LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучали влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа.

Максимальная переносимая доза лекарственного средства Капецибекс составляет 2000 мг / м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг / м2 в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство - еда

Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат Капецибекс с пищей. Прием лекарственного средства Капецибекс с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие, зависит от дозы.

Токсическое действие, зависит от дозы, выражается в диареи, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) терапию капецитабином следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводить в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром также известный как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и / или подошв и / или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв, и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени 2 или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, может повлиять на идентификацию пациента. В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Пациентам, которые одновременно получают капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении терапии капецитабином пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении лекарственного средства Капецитабин-Виста пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении препарата Капецитабин-Виста пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина.

В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин

Бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания минимум поездом 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентам, которые получают лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных предела.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл / мин) повышенная по сравнению с таковой у общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD * 2A, c. 1679T> G, c. 2846A> T и c. 1236G> A / HapB3 вариации), которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таким пациентам не следует назначать терапию капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД форум дозы с доказанной безопасностью.

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными DPYD вариациями (в частности, DPYD * 2A, c. 1679T> G, c. 2846A> T и c. 1236G> A / HapB3 вариации) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении с применением капецитабина.

Частота гетерозиготного DPYD * 2A генотипа в DPYD гене у пациентов европеоидной расы составляет около, 1%, 1,1% для c. 2846A> T, 2,6-6,3% для c. 1236G> A / HapB3 вариаций и 0,07-0,1% для c. 1679T> G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов, имеющих повышенный риск возникновения тяжелой токсичности. Данные о частоте данных DPYD вариаций в разных популяциях европеоидной расы ограничении. Не следует исключать, что другие жидкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготными мутациями гена DPYD) и если врач считает, что польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD * 2A, c. 1679T> G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с высоким риском развития побочных реакций между другими видами вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент не определен. Таким образом, при отсутствии серьезной токсичности доза может быть повышена при условии тщательного контроля состояния пациента.

Пациенты, имевшие негативный результат теста на аллели, которые указаны выше, но все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. Раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Капецибекс 500 может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Капецибекс 500 може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Стандартне дозування

Таблетки Капецибекс 500 слід ковтати цілими не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Таблетки Капецибекс 500 не можна подрібнювати або розламувати.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована початкова добова доза препарату Капецибекс 500 як ад’ювантної терапії становить 2500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом

2 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Капецибекс 500 розподіляти на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози: рекомендована початкова доза капецитабіну для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом

2 тижнів з подальшою тижневою перервою у комбінації з доцетакселом (75 мг/м² 1 раз на

3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикація пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка: у режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Капецибекс 500 необхідно зменшити до 800-1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² на день 1-й) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу препарату Капецибекс 500. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки III стадії становить 6 місяців.

Протиблювальні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначати пацієнтам, які отримують препарат Капецибекс 500 у комбінації з цисплатином або оксаліплатином, перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину.

Дозу препарату Капецибекс 500 розраховувати за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі лікування») для початкової дози препарату Капецибекс 500 у мг/м² або 1000 мг/м².

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Капецибекс 500 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

 Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Капецибекс 500 1000 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

 Таблиця 2

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні препаратом Капецибекс 500 можна усунути за допомогою симптоматичної терапії та/або зміни дози препарату Капецибекс 500 (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не слід збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно, стануть серйозними або будуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування препаратом Капецибекс 500, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність

Пацієнтам із початковим рівнем нейтрофілів <1,5 × 10⁹/л та/або тромбоцитів <100 × 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0 × 10⁹/л або тромбоцитів <75 × 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Схема зниження дози препарату Капецибекс 500 (тритижневий цикл або безперервне лікування)

 Таблиця 3

*   відповідно до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості застосування».

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом тритижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату Капецибекс 500 протягом тритижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом Капецибекс 500 або іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію препаратом Капецибекс 500 необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування препаратом Капецибекс 500 можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення препарату Капецибекс 500.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Капецитабін протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій ІІІ або ІV ступеня у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної

(1250 мг/м²). Пацієнтам із початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

При виникненні побічних явищ II, III або IV ступеня рекомендований ретельний моніторинг, негайна відміна лікування та зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування препаратом Капецибекс 500 необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Пацієнти літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років побічні реакції III та IV ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів віком ≥ 60 років. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів III та IV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з пацієнтами молодшого віку.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком від 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів III та IV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні капецитабіном та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу препарату Капецибекс 500 до 75 % (950 мг/м² двічі на добу).

При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселом, дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м² двічі на добу.

Безопасность и эффективность применения капецитабина детям не изучали.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Частыми и / или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз / эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривали как возможные, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Капецибекс, были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения .

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечастые (от ≥1 / 1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Монотерапия капецитабином

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований при участии 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частотой в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто - герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей нечасто - сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО) / увеличение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница, депрессия нечасто - спутанность сознания, острый тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, нарушения равновесия, чувствительные расстройства, периферическая нейропатия; очень редко - токсическое лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто - слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия; редко - стеноз слезного протока, нарушение функции роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто - головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия / инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэт желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе часто - желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто - желтуха редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. Раздел «Особенности применения»); частые - высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярной сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто - образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, эритема ладоней, отек лицо, пурпура, оборотный лучевой синдром, редко - кожная красная волчанка, очень редко - кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия нечасто - отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения часто - гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке нечасто - отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте «частые побочные реакции» в подразделе «монотерапии капецитабином» указаны тяжелые побочные реакции и / или побочные реакции, угрожающие жизни (3-4 степени), или медико значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированных при монотерапии и / или наблюдались с высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении препарата Капецибекс.

Инфекции и инвазии: часто - опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции *, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения *, лейкопения * нейтропеническая лихорадка *, тромбоцитопения *, анемия *; часто - угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения *.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто - расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, извращение вкуса, головная боль часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто - слезоточивость; часто - нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто - звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: часто - фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто - отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз / эмболия *; часто - приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - ангина, дизестезия глотки часто - икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия часто - кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто - гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгии, миалгии, боли в конечностях; часто - боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия редко - острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень часто - повышение температуры тела, слабость, заторможенность *, чувствительность к повышенной температуре; часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка *, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто - ушиб.

Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших только побочные реакции 3-4 степени.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг / м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в

53-60% пациентов и у 63% больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином / доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг / м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30% пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43% (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время терапии капецитабином наблюдали почти 50% больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения ( недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 * кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов - участников 7 клинических исследований (2 - фазы ИИИ и 5 - фазы ИИ при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченными или разрезанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разрезанными таблетками капецитабина сообщали о следующих побочных реакции: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезии, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В большего количества пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований показал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более 4700 пациентов - участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно связана с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% - у пациентов без нарушения функции почек (N = 268), 41% - у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов ) по сравнению с 5% и 8% у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Лимитед/Accord Healthcare Limited.

Первый этаж, Сэйдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.