Кальциумфолинат раствор для инъекций по 10 мг/мл, 10 мл

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит 10,8 мг кальция фолината (при расчете по безводному веществу, что соответствует 10 мг свободной кислоты фолиновой);

другие составляющие: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый раствор.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код ATX V03A F03.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат часто применяют для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду фолатов антагонистов и быть источником различных коферментных форм, как фолиевая кислота.

Кальция фолинат также часто применяют как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, в результате чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность фолината кальция сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L‑5‑формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг/мин/л и 129±11 мг/мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной формы L и 352–485 минут для неактивной формы D.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80–90% дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8% дозы выводится с калом.

Для уменьшения токсичности и противодействия антагонистам фолиевой кислоты, таким как метотрексат, в цитотоксической терапии и передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии эта процедура широко известна как "кальциумфолинатная защита".

В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например котримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), в результате чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, интенсифицирующих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов).

При комбинированном применении фолината кальция и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом следует осуществлять под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим тщательный клинический надзор, а в случае необходимости - мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение фолината кальция в сочетании с 5-фторурацилом.

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижение доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести. Поскольку диарея может являться признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется снизить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пожилых пациентов.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция следует контролировать уровни кальция и в случае необходимости назначать препараты кальция.

Применение фолината кальция в сочетании с метотрексатом.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе более высока вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение фолината кальция в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз фолината кальция, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение фолината кальция. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и фолината кальция эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 0C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями его хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 0C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Врачное средство содержит натрий, который следует принимать во внимание при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Нет сведений.

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное влияние при применении в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для женщины явно превосходит потенциальный риск для плода), нет ограничений применения кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации действия метотрексата

Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. Это же относится и к комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями.

Кальциумфолинат "Эбеве" можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата!

Все указанные далее дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, ввиду содержания кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения фолината кальция зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25–50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции фолината кальция в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразна при дозах 100–500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению фолината кальция взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяют в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат следует вводить в дозе 15 мг

(6–12 мг/м2 поверхности тела) через 12–24 часа (но не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы фолината кальция вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 ч после начала инфузии метотрексата следует измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальцию фолинат вводить в указанных ниже дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата.

< 0,05 мкмоль/л:

• при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, подщелачивания мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применять различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводить кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюс и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые две недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенной болюсной инъекции внутри или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии. 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение фолината кальция как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина.

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводить ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последних ной дозы триметрексата. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза – 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по

20 мг/м2 поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу фолината кальция корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (возможно при дозах триметрексата более 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекратить и вводить внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела

Профилактика токсических эффектов триметоприма: После прекращения терапии триметопримом вводить кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Кальцию фолинат применять детям в качестве защитного средства для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При застосуванні кальцію фолінату у дозах, значно вищих за рекомендовані, будь-яких негативних наслідків не відзначалось. Проте кальцію фолінат у надмірних дозах може нейтралізувати хіміотерапевтичну дію антагоністів фолієвої кислоти.

При передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом необхідно вживати заходів, що рекомендовані при передозуванні 5-фторурацилу.

Нежелательные побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часты (≥1/10); частые (≥ 1/100, < 1/10); редкие (≥ 1/1000, < 1/100); одиночные (≥ 1/10 000, < 1/1000); редки (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных).

При применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы: одиночные – увеличение частоты эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительного тракта: единичные – желудочно-кишечные расстройства при применении фолината кальция в высоких дозах.

Эффекты общего и местные реакции: нечастые – лихорадка.

Со стороны иммунной системы: редкие – аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения: единичные – бессонница, ажитация и депрессия при применении фолината кальция в высоких дозах.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем, профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна – гипераммониемия.

Общие нарушения и состояние введения: очень частые – воспаление слизистых, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень частые – тошнота и рвота.

Общие нарушения и состояние введения: очень частые – (тяжелые) воспаления слизистых.

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень частые – тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 мл (100 мг) во флаконе из коричневого стекла, укупоренном пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH (разрешение на выпуск серии).

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/ Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.