- Основное
- Наличие в аптеках
- Инструкция
- Написать отзыв
Имуран таблетки по 50 мг, 100 шт.
Viber
Telegram Аллергикам |  |
 Беременным |  |
 Кормящим матерям |  |
 Детям |  |
 Температура хранения |  |
 Рецептурный отпуск |  |
Свойства препарата Имуран таблетки по 50 мг, 100 шт.
Основные
| Действующее вещество | |
| Торговое название | Имуран |
| Категория | |
| GTIN | 5060598250305, 4820067080076 |
| Страна производитель | Германия |
| Представитель заявителя | Aspen |
| Упаковка | По 25 таблеток у блістері. По 4 блістери в картонній коробці |
| Лекарственная форма | Таблетки, покрытые пленочной оболочкой |
| Первичная упаковка | Блистер |
| Температура хранения | от 5 °С до 25 °С |
| Срок годности | 5 лет |
| Код Морион | 57236 |
| Рецептурный отпуск | по рецепту |
| Форма выпуска | Таблетки |
| Кол-во в упаковке | 100 |
| Код Optima | 3797 |
| Дозировка | 50 мг |
| Способ введения | орально |
| Производитель |
Кому можна
| Аллергикам | с осторожностью |
| Беременным | с осторожностью |
| Кормящим матерям | с осторожностью |
| Детям | разрешено |
Перед публикацией Ваш отзыв может быть отредактирован для исправления грамматики, орфографии или удаления неприемлемых слов и контента. Отзывы, которые, как нам кажется, созданы заинтересованными сторонами, не будут опубликованы. Старайтесь рассказывать о собственном опыте, избегая обобщений.
Имуран таблетки по 50 мг, 100 шт. - Инструкция по применению
Состав
1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг;
другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромелоза; макрогол 400.
Лекарственная форма
Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою та маркуванням GX CH1.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Другие потенциальные механизмы действия включают угнетение многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, в результате задержку пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.
Учитывая такой механизм действия, терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.
Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6 МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6 МП.
Фармакокинетика
Всасывание
Азатиоприн хорошо всасывается после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6 МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47% (27-80%). Объем всасывания азатиоприна аналогичен всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишки. Однако объем всасывания 6 МП после приема азатиоприна вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом наивысший объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, более низкий объем – в желудке, и еще более низкий – в слепой кишке.
Хотя исследования по влиянию приема пищи при лечении азатиоприном не проводились, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, актуальные для азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6 МП была примерно на 27% ниже после еды или молока по сравнению с воздержанием от еды на ночь. 6-МП нестабильна в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм» и «Способ применения и дозы»). Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами (см. «Способ применения и дозы»).
После перорального приема [35S]азатиоприна максимальная радиоактивность в плазме крови наблюдается через 1–2 ч, после чего уменьшается с периодом полувыведения 4–6 часов. Это не является оценкой периода полувыведения самого азатиоприна, а отражает выведение из плазмы крови азатиоприна и [35S]-содержащих метаболитов препарата. Как следствие быстрого и экстенсивного метаболизма азатиоприна, только доля радиоактивности, измеренная в плазме крови, относится к неметаболизированному препарату. В исследованиях, в которых концентрацию азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови определяли после введения азатиоприна, было установлено, что средний показатель T1/2 в плазме крови для азатиоприна находится в диапазоне 6–28 минут, а средний показатель T1/2 в плазме крови. крови для 6-меркаптопурина – в диапазоне 38–114 минут после внутривенного введения препарата.
Распределение
Объем распределения в равновесном состоянии азатиоприна неизвестен. Наблюдаемый средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонения) для 6-МП составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6-МП выводится по всему организму ( а не только в печени).
После внутривенного или перорального применения 6 МП его концентрации в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.
Метаболизм
Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6 МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S трансферазы. 6‑МП быстро проходит через мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется к активным и неактивным метаболитам, при этом ни один из ферментов не является предпочтительным. Из-за сложного метаболизма угнетение одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и/или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6 МП или его последующих метаболитов, являются полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты»), ксантиноксидаза «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, что может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими способами.
Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном.
Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ)
Активность ТПМТ обратно пропорциональна эритроцитарной концентрации производных от 6-МП тиогуанина нуклеотидов, при этом чем выше концентрации тиогуанина нуклеотидов, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина.
Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. В настоящее время 3 аллеля – TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C – ответственны за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов имеют две нефункциональные аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или совсем невозможно определить. Приблизительно 10% пациентов имеют одну нефункциональную аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также существует группа пациентов (около 2%), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и может быть информативным (см. раздел «Особенности применения»).
Вывод
Через 24 ч после перорального приема 100 мг 35S-азатиоприна 50% радиоактивности выводились с мочой и 12% – с калом. Азатиоприн главным образом выводится с мочой в виде неактивного окисленного метаболита 6-тиосечевой кислоты. Менее 2% выводились с мочой в виде азатиоприна или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с общим клиренсом, превышающим 3 л/мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6 МП и его период полураспада составляют 191 мл/мин/м2 и 0,9 часа соответственно.
Также в моче обнаруживается 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол как менее значительный продукт экскреции. Это, вероятно, свидетельствует о том, что азатиоприн эксклюзивно расщепляется путем нуклеофильной атаки в 5-позиции кольца нитроимидазола с образованием 6-меркаптопурина и 1-метил-4-нитро-5-(S-глутатионил)имидазола. Небольшая часть препарата может расщепляться между атомом S и пуриновым кольцом. Лишь небольшое количество введенного азатиоприна выводится в неметаболизированной форме с мочой.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. способ применения и дозы).
Дети с избыточной массой тела
Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну поделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентилей. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6 МП, и дозировка рассчитывалась на основе площади поверхности тела ребенка. Средний показатель AUC (0-¥) 6-MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2,4 раза меньше, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентиль. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за ответом на лечение у таких пациентов (см. Способ применения и дозы).
Почечная недостаточность
Исследования азатиоприна не показали различия в фармакокинетике 6 МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за нехватки данных активных метаболитов азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции (см. Способ применения и дозы).
Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом около 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа.
Печеночная недостаточность
Исследование азатиоприна проводилось с участием трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Показания
В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами и процедурами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.
Для лечения воспалительного заболевания кишечника (ЗЗК) (болезни Крона или язвенного колита) умеренной или тяжелой степени у пациентов, нуждающихся в лечении кортикостероидами, у пациентов, не переносящих кортикостероиды, или у пациентов, заболевания которых рефрактерны к другим вариантам стандартного лечения первой линии. .
Как монотерапия или чаще в комбинации с кортикостероидами и/или другими препаратами и процедурами для клинического улучшения (что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) у части пациентов при таких болезнях:
- тяжелый ревматоидный артрит;
- системная красная волчанка;
- дерматомиозит и полимиозит;
- аутоиммунный хронический активный гепатит;
- вульгарная пузырчатка;
- узелковый полиартериит;
- аутоиммунная гемолитическая анемия;
- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.
- рецидивирующий перемежающийся рассеянный склероз.
Противопоказания
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Прием азатиоприна с пищей может несколько уменьшить системную экспозицию, однако маловероятно, что это клинически значимым (см. раздел «Побочные реакции»). Следовательно, азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу (фермент, метаболизирующий 6-меркаптопурин), что может привести к снижению концентрации 6-меркаптопурина в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). »).
Вакцина
Иммуносупрессивная активность Имурана может оказать атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным не рекомендуется по меньшей мере еще 3 месяца после окончания лечения азатиоприном (см. раздел «Особенности применения»).
Возможен ослабленный ответ на неодушевленные вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину от гепатита В при введении ее больным, которые лечились комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.
По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной вакцины пневмококковой, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.
Воздействие одновременно примененных лекарственных средств на азатиоприн
Рыбавирин
Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ), что приводит к снижению продуцирования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. разделы "Фармакокинетика: Метаболизм" и "Особенности применения").
Цитостатики/миелосупрессоры (см. раздел «Особенности применения»)
При возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Есть сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и триметоприма/сульфаметоксазола ко-тримоксазола.
Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.
Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, что будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.
Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы
Действие ксантиноксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивной 6-тиосечевой кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и/или тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25% от обычных (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Учитывая данные доклинических исследований, другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут удлинять действие азатиоприна, что, возможно, приводит к усилению супрессии костного мозга. Одновременное применение не рекомендуется, поскольку недостаточно данных для определения адекватного снижения дозы азатиоприна.
Аминосалицилаты
Есть свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфосалазин) ингибируют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. раздел «Особенности применения»).
Метотрексат
Метотрексат (20 мг/м2 перорально) підвищував AUC 6‑меркаптопурину приблизно на 31 % і метотрексат (2 або 5 г/м2 внутрішньовенно) підвищував AUC 6‑меркаптопурину на 69 та 93 % відповідно. Отже, у разі прийому азатіоприну разом із високими дозами метотрексату необхідно регулювати дозування для підтримки належного рівня лейкоцитів у крові.
Інфліксимаб
Спостерігалася взаємодія між азатіоприном та інфліксимабом. У пацієнтів, які отримують азатіоприн, спостерігається тимчасове підвищення рівнів нуклеотиду 6-тіогуаніну (активного метаболіту азатіоприну) та зниження середньої кількості лейкоцитів у перші тижні після інфузії інфліксимабу, що повертаються до попередніх значень через 3 місяці.
Препарати, що блокують нервово-м’язову передачу
Існують клінічні докази того, що азатіоприн є антагоністом недеполяризуючих міорелаксантів, таких як кураре, d-тубокурарин та панкуроній. Експериментальні дані підтверджують, що азатіоприн проявляє зворотний ефект на нервово-м’язову блокаду, спричинену недеполяризуючими агентами, такими як d-тубокурарин, і демонструють, що азатіоприн посилює нервово-м’язову блокаду, спричинену деполяризуючими агентами, такими як сукцинілхолін (див. розділ «Особливості застосування»).
Вплив азатіоприну на інші лікарські засоби
Антикоагулянти
Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтного ефекту варфарину та аценокумаролу у разі їх прийому разом з азатіоприном; тому можуть бути потрібні вищі дози антикоагулянтів. Отже, під час одночасного прийому антикоагулянтів з азатіоприном рекомендується ретельно проводити коагуляційні проби.
Особенности применения
Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию у пациента с угнетенным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами не менее 3 месяцев после окончания лечения азатиоприном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Мониторинг
Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля над больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.
Необходимо тщательно контролировать гематологический ответ и уменьшить поддерживающую дозировку до минимального, достаточного для получения клинического ответа.
Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имураном еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае – не менее 1 анализа в 3 месяца.
При первых признаках ухудшения картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.
Пациенты, получающие Имуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них инфекций, внезапных кровоподтеков или кровотечений и других проявлений угнетения костного мозга. Супрессия костного мозга обратима, если прекратить прием азатиоприна быстро.
Азатиоприн – гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследования печеночной функции. Для пациентов с предыдущим заболеванием печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.
Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть необычно увеличена чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетению костного мозга после начала лечения Имураном. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, ингибирующих ТПМТ, например олсалазина, месалазина или сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением активности ТПМТ и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, лечащихся 6-меркаптопурином (активным метаболитом азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты для определения дефицита ТПМТ, такие тесты не обнаруживают всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови у пациента.
Возможно, потребуется снижение дозирования азатиоприна при его приеме одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/миелосупрессоры»).
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна, таких как ранняя лейкопения и алопеция при применении обычных доз тиопуринов. Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациентам с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 c.415C>T имеет этническую вариабельность и равна примерно 10% у жителей Восточной Азии, 4% – Латинской Америки, 0,2% – Европы и 0% – Африки. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.
Гиперчувствительность
Пацієнтам із підозрою на реакцію підвищеної чутливості до 6-меркаптопурину в анамнезі не слід застосовувати його проліки азатіоприн і навпаки, якщо тільки у пацієнта не підтверджена гіперчутливість до певного препарату, що спричинив таку реакцію, і виключена підвищена чутливість до інших препаратів шляхом проведення алергологічних тестів.
Лактоза
Імуран містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.
Ниркова та/або печінкова недостатність
Необхідно бути обережними у разі прийому азатіоприну пацієнтами з нирковою та/або печінковою недостатністю. Необхідно розглядати можливість зниження початкового дозування для таких пацієнтів та ретельно слідкувати за гематологічною відповіддю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).
Синдром Леша − Найхана
Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран не є корисним для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдромом Леша − Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму у таких пацієнтів, не рекомендується призначати їм Імуран.
Мутагенність
Хромосомні порушення спостерігались як у чоловіків, так і у жінок, які лікувались Імураном, однак важко оцінити роль Імурану у розвитку цих порушень. Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном. За винятком дуже рідкісних випадків, ніяких наявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном, виявлено не було (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та УФ-хвилями спостерігався синергічний кластогенний ефект.
Канцерогенність (див. «Побічні реакції»)
Підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та інші види), саркоми (Капоші та інші види) та раку шийки матки in situ, збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами, включаючи азатіоприн. Цей ризик більше пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресивної терапії, ніж з конкретним препаратом, що призначається. Є повідомлення про те, що відміна імуносупресивного лікування призводила до часткового регресу лімфопроліферативного розладу.
Таким чином, схему лікування, що поєднує декілька імуносупресантів (включаючи тіопурини), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до лімфопроліферативних захворювань, іноді з летальним наслідком. Комбінація декількох імуносупресантів, які застосовують одночасно, збільшує ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань, пов’язаних із вірусом Епштейна – Барр (ВЕБ).
Пацієнти, які отримують декілька імуносупресивних препаратів, мають великий ризик надто великого пригнічення імунної системи, тому терапію Імураном потрібно проводити в мінімальних ефективних дозах. Як і для всіх пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити вплив сонячного проміння та УФ-опромінення, носити відповідний одяг та застосовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.
Пацієнти з ревматоїдним артритом, які раніше лікувалися алкілуючими сполуками (циклофосфамідом, хлорамбуцилом, мелфаланом і т. д.), можуть мати надмірно високий ризик неоплазії у разі лікування азатіоприном.
Надходили повідомлення про печінково-селезінкову Т-клітинну лімфому, коли азатіоприн застосовували окремо або в комбінації з інгібіторами фактора некрозу пухлини чи іншими імуносупресантами. Хоча більшість зареєстрованих випадків спостерігалася у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику, були також зареєстровані випадки за межами цієї популяції хворих (див. розділ «Побічні реакції»).
Синдром активації макрофагів
Синдром активації макрофагів (САМ) є відомим розладом, що загрожує життю і може розвинутися у пацієнтів з аутоімунними станами, зокрема із запальним захворюванням кишечнику, тому існує потенційна ймовірність підвищеної схильності до розвитку такого стану при застосуванні азатіоприну. Якщо САМ діагностується або підозрюється, то якомога раніше слід оцінити стан пацієнта та розпочати лікування, а застосування азатіоприну слід припинити. Лікарі повинні слідкувати за симптомами інфекцій, таких як ВЕБ та цитомегаловірусна інфекція, оскільки вони є відомими чинниками розвитку САМ.
Інфекції, спричинені вірусом varicella zoster (див. розділ «Побічні реакції»)
Інфекції, спричинені вірусом varicella zoster (вітряна віспа або herpes zoster), можуть ставати тяжчими під час лікування імуносупресантами. Слід бути обережними та перед призначенням імуносупресантів необхідно перевірити, чи мав пацієнт захворювання, спричинені вірусом varicella zoster. Для цього буде корисним серологічне тестування перед початком лікування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу або herpes zoster. У разі присутності впливу вірусу необхідно вжити застережних заходів для того, щоб уникнути розвитку вітряної віспи або оперізувального герпесу у пацієнта, та вирішити питання про пасивну імунізацію varicella zoster імуноглобуліном. При інфікуванні вірусом varicella zoster слід вжити необхідних заходів, що включають антивірусну та підтримувальну терапію.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
У хворих, які лікувались азатіоприном разом з іншими імуносупресивними препаратами, повідомлялося про випадки виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії – опортуністичної інфекції, спричиненої JC (John Cunningham) вірусом. Застосування імуносупресивної терапії слід припинити при перших ознаках або симптомах, що могли б дати можливість запідозрити прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та провести відповідне дослідження для встановлення діагнозу (див. розділ «Побічні реакції»).
Гепатит В (див. розділ «Побічні реакції»)
Носії гепатиту В (визначені як пацієнти, позитивні на поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg) більше шести місяців) або пацієнти з документально підтвердженою інфекцією ВГВ в анамнезі, які отримують імуносупресанти, мають ризик реактивації реплікації ВГВ із безсимптомним підвищенням рівнів ДНК ВГВ та АЛТ у сироватці крові. Слід розглянути місцеві рекомендації, включаючи профілактичне лікування пероральними препаратами проти ВГВ.
Препарати, що блокують нервово-м’язову передачу
Необхідна особлива обережність, коли азатіоприн застосовують одночасно з препаратами, що блокують нервово-м’язову передачу, такими як атракуріум, рокуроніум, цизатракуріум або суксаметоніум (також відомий як сукцинілхолін) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід попередити, що перед операцією вони мають повідомити анестезіологу про лікування азатіоприном.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами
Применение в период беременности или кормления грудью
Специфическое влияние лечения азатиоприном на фертильность человека неизвестно.
Беременность
Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.
Иммуран не следует назначать беременным или женщинам, которые могут забеременеть в ближайшем будущем, без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы возможным риском применения препарата.
Свидетельства о тератогенности Имурана для человека неоднозначны. Исследования на животных свидетельствуют, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам разной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится Имураном.
Мутагенность
Исчезавшие со временем хромосомные аномалии наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, получавших препарат Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких признаков физических нарушений у потомков пациентов, получавших препарат Иммуран, выявлено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и длинноволновым ультрафиолетовым светом наблюдался синергический кластогенный эффект (см. раздел «Особенности применения»).
Есть сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинам в период беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца.
У некоторых младенцев, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и/или тромбоцитопения. Поэтому особое внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.
По возможности, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может повредить плод. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют беременной или забеременела пациентка во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.
Кормление грудью
У женщин, кормящих грудью во время лечения азатиоприном, в молозиве и грудном молоке выявляется 6-меркаптопурин. Согласно имеющимся данным, уровень экскреции в грудное молоко низкий. Ввиду ограниченных имеющихся данных риск для новорожденных/младенцев считается маловероятным, но не может быть исключен.
Женщинам, принимающим азатиоприн, рекомендуется воздерживаться от кормления грудью, если только польза не превышает потенциальных рисков.
Если принято решение кормить грудью, то поскольку 6-меркаптопурин является сильным иммуносупрессантом, следует тщательно контролировать состояние младенца, получающего грудное молоко, относительно возникновения признаков иммуносупрессии, лейкопении, тромбоцитопении, гепатотоксичности, панкреатита или других симптомов влияния 6-меркаптопурина.
Способ применения и дозы
Если отсутствует возможность перорального применения, то парентерально азатиоприн можно вводить только путем внутривенных инъекций, однако введение таким путем необходимо прекратить сразу после восстановления перорального применения. Специалистам следует обратиться в специализированную медицинскую литературу для получения инструкций по клиническому применению в отдельных случаях.
Применение взрослым
Дозы при трансплантации
В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема перорально или внутривенно. Поддерживающая доза составляет 1–4 мг/кг массы тела в сутки, ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.
Данные исследований свидетельствуют, что терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, даже при применении низких доз, из-за риска отторжения трансплантата.
Дозы для лечения рассеянного склероза
Рекомендованной дозой для лечения рецидивирующего перемежающегося рассеянного склероза является 2–3 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться больше года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения.
Дозы при других заболеваниях
Начальная доза составляет 1–3 мг/кг массы тела в сутки, ее следует корректировать в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который может не проявляться в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.
При появлении терапевтического эффекта поддерживающая дозировка уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 мес лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана. Однако для пациентов с воспалительным заболеванием кишечника можно рассматривать длительность лечения в течение по меньшей мере 12 месяцев, а ответ на лечение может не быть клинически видимым от трех до четырех месяцев после начала лечения.
Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.
Дети
Дозы при трансплантации
Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способы применения и дозы такие, как для взрослых.
Дозы при других заболеваниях
Способ применения и дозы такие как для взрослых.
Дети с избыточной массой тела
Детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать их ответ на такое лечение (см. раздел «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).
Применение пациентам пожилого возраста
Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочного действия у больных пожилого возраста, лечащихся Имураном, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозировку в случае возникновения недостаточности (см. Способ применения и дозы: Применение пациентам с почечной недостаточностью. Применение пациентам с печеночной недостаточностью»).
Применение пациентам с почечной недостаточностью
Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции почек, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции почек. Состояние пациентов следует контролировать по поводу дозозависимых побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Применение пациентам с печеночной недостаточностью
Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции печени, нет возможности предоставить конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции печени может привести к уменьшению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени. Состояние пациентов следует контролировать по поводу дозозависимых побочных реакций (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола и азатиоприна, необходимо применять только 25% обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Пациенты с дефицитом тиопурин Sметилтрансферазы (ТПМТ)
Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его в нормальных дозировках и в целом нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не была определена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендованные дозы азатиоприна, но некоторые из них могут потребовать снижения дозировки. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. разделы Фармакокинетика и Особенности применения).
Пациенты с вариантом NUDT15
Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна (см. раздел «Особенности применения»). Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения азатиоприном можно рассмотреть целесообразность проведения генотипического тестирования на варианты NUDT15. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.
Способ применения
Для перорального применения.
Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. В начале применения азатиоприна некоторые пациенты испытывают тошноту. При пероральном применении тошноту можно облегчить приемом таблеток после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может снизить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. Побочные реакции).
Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Азатиоприн следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дети
Передозировка
Инфекции неустановленной этиологии, появление язв в горле, кровоподтеков и синяков являются основными симптомами передозировки Имурана, что является результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9–14 дней. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острой. Есть сообщения о больном, который принял разовую дозу 7,5 г азатиоприна, что немедленно повлекло за собой тошноту, рвоту и диарею с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушение функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.
Лечение
Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия с переливанием крови при необходимости. Активные меры (например, применение активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке азатиоприном, если они не будут приняты в течение 60 минут после его приема.
Проводится поддерживающая терапия согласно клиническому состоянию и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.
Терапевтическая ценность диализа для пациентов, принявших чрезмерную дозу Имурана, неизвестна, хотя азатиоприн частично диализируется.
Побочные реакции
По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10) 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии
Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в сочетании с другими иммуносупрессорами.
Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции других популяциях пациентов.
Очень редко: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов, получающих Имуран как монотерапию или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами varicella zoster, herpes zoster, гепатита В и другими см. раздел «Особенности применения»).
Новообразования доброкачественные, злокачественные и невыясненной этиологии (включая кисты и полипы)
Редко: новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды), рак шейки матки in situ, острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. раздел «Особенности применения»).
Неизвестно: печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома (см. раздел «Особенности применения»).
Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ увеличивается у больных, лечащихся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации, получающих интенсивное лечение. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться минимальными дозами. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, по сравнению с общей группой больных, скорее всего, связано с самим заболеванием. Есть единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированные с хромосомными аберрациями).
Кровь и лимфатическая система
Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.
Часто: тромбоцитопения.
Нечасто: анемия.
Редко агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия.
Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и оборотным угнетением костного мозга, что проявляется чаще всего как лейкопения, иногда – как анемия и тромбоцитопения, редко – как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, для тех, у кого наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении аллопуринола.
При терапии Имураном отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.
Иммунная система
Нечасто реакции гиперчувствительности.
Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Ряд различных клинических синдромов, являющихся проявлениями повышенной чувствительности, наблюдались периодически после применения азатиоприна в виде таблеток и инъекций. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, узловатую эритему, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и нарушение функции печени и нарушение функции печени. ниже).
Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали снова.
В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии обеспечивает выздоровление.
При других значительных патологических изменениях в организме были единичные сообщения о летальных исходах.
После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имураном следует тщательно взвесить на индивидуальной основе.
Легкие и органы грудной клетки
Очень редко: обратимый пневмонит.
Пищеварительный тракт
Часто: тошнота.
Нечасто: панкреатит.
Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника.
У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может уменьшить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. разделы Фармакокинетика, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и Способ применения и дозы).
Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, находившихся на иммуносупрессивной терапии. Однако этиология не была установлена и одной из причин может быть применение высоких доз кортикостероидов. Тяжелая диарея, восстанавливавшаяся при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным средством, должно быть учтено при лечении таких пациентов.
При лечении азатиоприном сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата сложно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы восстанавливались.
Гепатобилиарная система
Нечасто: холестаз и нарушение функции печени.
Редко: опасное для жизни поражение печени.
На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушениях функции печени, обычно обратимы после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. Иммунная система выше).
Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть опасное для жизни поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпура печени, веноокклюзивное состояние и регенеративную нодулярную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печени.
Гепатотоксичность может проявляться повышением уровня щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.
Кожа и подкожные ткани
Редко: алопеция.
Неизвестно: синдром Мира (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), светочувствительность.
Потеря волос наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило само по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.
исследование
Нечасто: отклонение от нормы функциональных тестов печени.
Другие побочные реакции: головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.
Дети
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важна. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Срок годности
Условия хранения
Упаковка
Категория отпуска
Производитель
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Обратите внимание!
Инструкция, размещенная на данной странице, носит информационный характер и предназначена исключительно для ознакомительных целей. Не используйте данную инструкцию в качестве медицинских рекомендаций.
Постановка диагноза и выбор методики лечения осуществляется только вашим лечащим врачом!
podorozhnyk.ua не несет ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте podorozhnyk.ua. Подробнее об отказе от ответственности.
