Ибранс капсулы по 75 мг, 21 шт.

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг палбоциклиба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана ди 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные жесткие капсулы размера № 2 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75») и крышкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK). Код ATX L01E F01.

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклины D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамические эффекты

Из-за угнетения CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклиба. Однако в ходе дальнейшего исследования на новых образцах опухолей не было обнаружено никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинно-следственной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены ниже (см. Клиническая эффективность и безопасность).

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректируемое в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с исходными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. . Палбоциклиб не продлевал QTc в клинически значимых пределах при применении рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местом. или лучевой терапии в лечебных целях, или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В общей сложности 666 женщин в период после менопаузы было рандомизировано 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцеральным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии. рецидива заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предварительной (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение к объективному прогрессированию заболевания, ухудшению симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыву согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28–89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали предварительной системной терапии в составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в исходном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

На дату проведения среза данных 26 февраля 2016 г. исследование достигло своей основной цели – установление улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составляло 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного логрангового критерия. После дополнительного 15-месячного периода последующего наблюдения (дата проведения среза данных – 31 мая 2017 г.) выполнен обновленный анализ первичной рыночных конечных точек. В общей сложности было зарегистрировано 405 явлений ВБП: 245 явлений (55,2%) в группе палбоциклиба и летрозола и 160 явлений (72,1%) в группе препарата сравнения. Результаты изучения эффективности на основе первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исследование PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение»): Результаты оценки эффективности даты проведения среза данных для первичного и обновленного анализов
N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; НО – не поддается оценке; ОВ – объективный ответ; ЧКВ – частота клинического ответа; ВБП – выживаемость без прогрессирования.

*Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам, о чем свидетельствуют результаты первичного и обновленного анализов.

На дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. это снижение риска в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола и в дальнейшем наблюдалось в следующих подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (ср. 0,62 [95 % ДИ: 0,47; 0, 81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца или без висцеральных метастазов (ср. 0,50 [95 % ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяца по сравнению с 17,0 месяца) и (2) пациенты только с заболеваниями костей (ср. 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (ср. 0,62 [95% ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца) Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось у 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (ср. 0,543 [95% ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяца). Для 51 пациента с отсутствием экспрессии Rb, подтвержденной ИГХ исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (СР 0,868 [95% ДИ: 0,427 2,3,2; 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время первого ответа опухоли [ЧПВ]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности у пациентов с висцеральным и невисцеральным заболеванием (пациенты Intent-to-Treat, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г.)

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

По состоянию на дату проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до второй линии последующей терапии составляла 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо в комбинации с летрозолом, ср. 0,73 (95% ДИ: 0 ,58;0,91).

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в комбинации с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочного препарата. с лечебной целью или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предварительной гормональной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонистом ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим симптоматическим висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 5 исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста, включенных в исследование пациентов, составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, частоту клинического ответа, общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения симптомов по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла – Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После последующего наблюдения (среднее время – 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ОВ на основе 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ЗО составляла 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предопределенным (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты по ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ЗВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности исследования PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)

ЧКО – частота клинического ответа; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

* Не имеет статистической значимости.

† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, с стратификацией при наличии висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре/перименопаузе (ср. 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ср. 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]) ), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (НС 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (НС 0,48 [95% ДИ: 0,33 ;0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов при 0 (ср. 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0, 64]), 2 (ср. 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (ср. 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; OВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общей сложности 335 пациентов из группы применения палбоциклиба и фулвестранта и 166 пациентов из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после его начала.

Время до ухудшения было установлено как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥ 10 баллов по сравнению с начальным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживало время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранта (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ср. 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ];p<0,001).

Европейское агентство оценки лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов

Фармакокинетику палбоциклиба оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклиба обычно достигается через 6–12 ч после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax возрастали в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 сут после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

Воздействие пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклиба при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклиба у остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклиба утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклиба увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с 3% и 3%. , если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 ч до и через 2 ч после применения дозы палбоциклиба. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектную и внутрисубъектную вариабельность экспозиции палбоциклиба. На основании этих результатов следует применять палбоциклиб во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~85% независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo повышалось инкрементально при ухудшении функции печени. Четкая зависимость между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлена. In vitro поглощение палбоциклиба в гепатоцитах человека происходит главным образом посредством пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vivo и in vitro показали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [14C] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме крови был основным циркулирующим веществом, высвободившимся из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена посредством метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 25,8% применяемой дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклиба.

Вывод

Среднее геометрическое мнимого общего клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63 л/ч, среднее геометрическое период полувыведения из плазмы крови составило 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших однократную пероральную дозу [14C] палбоциклиба, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценка, проводимая in vitro, продемонстрировала, что палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 и транспортных BSEP) в клинически значимых концентрациях.

Особые популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не оказывали клинически важного влияния. на экспозицию палбоциклиба.

Дети

Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте <18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с разными уровнями функции печени, свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный AUCinf) на 17% у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду – Пью) и повышение на 34% и 77% у субъектов с умеренным (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелым (класс С по Чайлду – Пью) нарушением функции печени соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный Cmax) повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов была легкая степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака (NCI) (общий билирубин верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза или общий билирубин >1,0 до 1,5 верхнего предела нормы и любой АСТ), легкая степень нарушения функции печени не влияла на фармакокинетику палбоциклиба.

Нарушение функции почек

Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек, свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклиба (AUCinf) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин), умеренном (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина <60 мл/мин) и тяжелом (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушении функции почек соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 0 мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (Cmax) повышалось на 17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 73 пациентов была легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов была умеренная степень нарушения функции почек, легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влияла на фармакокинетику. Фармакокинетика палбоциклиба не исследовалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Этническая принадлежность

В исследовании фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значения AUCinf и Cmax палбоциклиба после применения одной дозы перорально были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазиатского происхождения. Однако данные наблюдения не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидных и немонголоидных популяций, корректировка дозы для пациентов монголоидной расы не считается необходимой.

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы:

• в сочетании с ингибитором ароматазы;
• в комбинации с фулвестрантом у женщин, предварительно получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, содержащих зверобой (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Палбоциклиб метаболизируется главным образом посредством CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклиба

Воздействие ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение 125 мг палбоциклиба повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклиба приблизительно на 87% и 34% соответственно по сравнению с одноразовым применением палоцикли5 в дозе.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, внеконазолом, саквинавиром, телопревиром, телитромиутом, в литромиутином, в телитромицином. и «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Воздействие индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклиба 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, энзалутамидом, фенитоином, рифампином и продирявленным зверобоем (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы препарата Ибранс 125 мг снижало AUCinf и Cmax палбоциклиба примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы препарата Ибранс 125 мг. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A корректировка дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние лекарственных средств, снижающих кислотность

При совместном применении после приема пищи (употребление умеренно жирной пищи) однократной дозы препарата Ибранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижало Cmax палбоциклибу на 41% и имело ограниченное влияние на AUCinf (снижение на 13%) применением дозы препарата Ибранс.

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ибранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUCinf и Cmax на 62% и 80% соответственно по сравнению с одноразовым применением препарата Ибранс отдельно. Поэтому Ибранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Учитывая уменьшенное влияние на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклиба при применении после еды будет отсутствовать.

Воздействие палбоциклиба на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым временным ингибитором CYP3A при приеме ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклиба и мидазолама повышало значение AUCinf и Cmax мидазолама на 61% и 37% соответственно по сравнению с применением мидазолама отдельно.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролибрана и такролимуса), поскольку препарат может быть выше.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом.

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Воздействие тамоксифена на экспозицию палбоциклиба

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклибом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможны лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и пероральными контрацептивами.

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклиба с пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Исследования по применению с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных в in vitro исследованиях, ожидается, что палбоциклиб ингибирует активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклиба с лекарственными средствами субстратами P-gp (например с дигоксином, дабигатраном, колхицином) или BCRP (например, с правостатином, розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных in vitro, палбоциклиб может ингибировать поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем – увеличивать экспозицию лекарственных средств – субстратов этих транспортеров (например, метформина).

Женщины в пре/перименопаузном периоде

Авариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре/перименопаузном периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в пре/перименопаузном периоде в сочетании с агонистом ЛГРГ.

Критическое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении ступени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмонит

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи ИХЛ и/или пневмонита могут возникать у пациентов, получающих препарат Ибранс в сочетании с эндокринной терапией.

В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4% пациентов, получавших Ибранс, были зарегистрированы ИХЛ/пневмонит любой степени тяжести, в 0,1% – 3 степени, а явлений 4 степени или летальных исходов не наблюдалось. Кроме того, случаи ИХЛ/пневмонита, в том числе летальные, были зарегистрированы в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления симптомов со стороны легких, указывающих на ИХЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). Если у пациента появились новые или ужесточились уже существующие респираторные симптомы и подозревается развитие ИХЛ/пневмонита, следует немедленно приостановить применение препарата Ибранс и направить пациента на обследование. Пациентам с тяжелой ИХЛ или пневмонитом применение препарата Ибранс необходимо полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивное действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о более высоких уровнях инфекций у пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно у 5,6% и 0,9% пациентов, получавших Ибранс в любой комбинации (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо контролировать состояние пациентов по поводу возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. «Способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ибранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности препарата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклибом. Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения препарата Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу препарата Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После прекращения применения мощного ингибитора дозу препарата Ибранс следует увеличить (по истечении 3–5 периодов полураспада ингибитора) до дозы, которую принимали до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклиба, а затем – к потере эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклиба с сильными индукторами CYP3A4. Корректировка дозы не требуется при применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры

Женщины репродуктивного возраста или их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении препарата Ибранс (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Препарат Ибранс оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска утомляемости в течение лечения препаратом Ибранс следует рекомендовать пациентам быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста, получающие это лекарственное средство, или их партнеры-мужчины должны использовать надежные методы контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии и не менее 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данные о применении палбоциклиба беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Ибранс не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста без использования противозачаточных средств.

Кормление грудью

Не проводились исследования влияния палбоциклиба на выработку молока у людей и животных, его присутствия в грудном молоке или его влияния на грудных детей. Неизвестно, проникает ли палбоциклиб в грудное молоко. Кормление грудью запрещено пациентам, получающим лечение палбоциклибом.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не выявлено влияния на эстральный цикл (у самок крыс) или спаривание и фертильность у крыс (мужского или женского пола). Однако клинических данных о влиянии палбоциклиба на фертильность у людей нет. Основываясь на данных о влиянии на репродуктивную систему у самцов (дегенерация семенных канальцев, эпидидимальная гипоспермия, сниженная концентрация и подвижность сперматозоидов, сниженная секреция простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у самцов может быть нарушена при применении. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервации спермы до применения препарата Ибранс.

Лечение препаратом Ибранс должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклиба перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом (режим 3/1), чтобы образовать полный цикл с 28 дней. Лечение препаратом Ибранс следует продолжать, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления его неприемлемого токсического действия.

При одновременном применении с палбоциклибом ингибитор ароматазы следует применять по схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. При лечении женщин в пре- или перименопаузном периоде комбинированную терапию палбоциклибом и ингибитором ароматазы всегда следует сочетать с агонистом ЛГРГ (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендованная доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, 15-й и 29-й день лечения, а затем - 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта. Женщинам в пре/перименопаузном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата Ибранс примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Изменение дозы

Рекомендуется изменять дозировку препарата Ибранс с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может потребовать временной приостановки терапии/ отсрочки применения дозы и/или снижения дозы препарата или окончательного прекращения приема препарата в соответствии со схемами снижения дозы, приведенными в таблицах 5, 6 и 7 (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» »).

Таблица 5. Рекомендованная модификация дозы препарата Ибранс при возникновении побочных реакций

*Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг/сут), следует прекратить лечение.

До начала лечения препаратом Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые 3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости.

Рекомендуется применять препарат Ибранс, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1000/мм3 и тромбоцитов ≥50000/мм3.

Таблица 6. Модификация дозы препарата Ибранс и лечение. Гематологическая токсичность

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE – общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НМН – нижняя граница нормы.

a Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

b АКН: степень 1: АКН < НМН – 1500/мм3; степень 2: АКН 1000 – < 1500/мм3; степень 3: АКН 500 – < 1000/мм3; степень 4: АКН <500/мм3.

Таблица 7. Модификация дозы препарата Ибранс и лечение. Негематологическая токсичность

Определение степени согласно CTCAE 4.0.

CTCAE – общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Пациентам с тяжелыми формами интерстициальной болезни легких (ИХЛ)/пневмонита применение препарата Ибранс следует полностью прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам (в возрасте от 65 лет) коррекция дозы препарата Ибранс не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по Чайлду – Пью) коррекция дозы препарата Ибранс не требуется. Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду – Пью) рекомендовано применять дозу 75 мг 1 раз в день по схеме 3/1 (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 15 мл/мин) коррекция дозировки препарата Ибранс не требуется. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы препарата пациентам, нуждающимся в гемодиализе, недостаточно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Ибранс предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать с пищей, желательно с той, которая обеспечила бы устойчивую экспозицию палбоциклиба (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует избегать приема палбоциклиба с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Капсулы Ибранс следует проглатывать целиком (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснуты или имеют другие повреждения.

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс детям и подросткам (не старше 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

При передозировке палбоциклибом могут возникать желудочно-кишечные (например, тошнота, рвота) и гематологические токсические эффекты (например, нейтропения). Следует провести общую поддерживающую терапию.

Краткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ибранс основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, получавших палбоциклиб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR- , HER2-отрицательном распространенном или метастатическом раке молочной железы.

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20%) любой степени, зарегистрированные у пациентов, принимавших палбоциклиб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопению, повышенную утомляемость, тошноту, стоматит, анемию, диарею, алопецию. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥2%) 3 степени или выше при применении палбоциклиба были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышенная утомляемость и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Снижение или модификация дозы вследствие возникновения каких-либо побочных реакций требовались 38,4% пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было окончательно прекращено вследствие побочных реакций у 5,2% пациентов, получавших Ибранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный осмотр побочных реакций

В таблице 8 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом по данным сводного набора данных к моменту проведения окончательного анализа общей выживаемости (ОВ) составляла 14,8 месяца.

В таблице 9 приведены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований.

Побочные реакции приводятся по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень распространенные (≥1/10); распространены (≥1/100, <1/10) и нераспространены (>1/1000, <1/100).

Таблица 8. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; ИХЛ – интерстициальная болезнь легких; N(n) – количество пациентов; Н/З – не применяется.

*Побочная реакция на лекарственное средство (ПРЛ), зарегистрированная в послерегистрационный период.

a Указаны предпочтительные термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.

b Все ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

c В т.ч.: нейтропения, пониженное количество нейтрофилов.

d В т.ч.: лейкопения, пониженное количество лейкоцитов.

е В т.ч.: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f В т.ч.: тромбоцитопения, пониженное количество тромбоцитов.

g В т.ч.: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосодения, язвы в полости рта, воспаление слизистых, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.

h В т.ч.: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь со зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревидный дерматит, токсические кожные высыпания.

Случаи ИХЛ/пневмонита включают любые зарегистрированные сообщения, указанные предпочтительными терминами словаря MedDRA по стандартизированному запросу «интерстициальная болезнь легких» (узкий поиск).

Таблица 9. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

АСТ – аспартотаминотрансфераза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; N – количество пациентов; н/з – не применимо.

Примечание: степень тяжести отклонения определена согласно шкале CTCAE 4.0. Национального института рака США (NCI)

* Летрозол или фулвестрант.

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропении любой степени сообщалось у 716 (82,1%) пациентов, получавших Ибранс независимо от комбинации, о нейтропении 3 степени сообщалось у 500 (57,3%) пациентов и о нейтропении 4 степени сообщалось у 97 (1 1% больных (см. таблицу 8).

В 3 рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13–317), медиана продолжительности нейтропении 3 степени и выше – 7 дней.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 0,9% пациентов, получавших Ибранс в сочетании с фулвестрантом, и у 1,7% пациентов, получавших палбоциклиб в комбинации с летрозолом.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 2% пациентов, получавших Ибранс на протяжении всей клинической программы.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °С.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.