Глиптар-М таблетки по 50/1000 мг, 60 шт.

действующие вещества: metformin, vildagliptin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг гидрохлорида метформина;

другие составляющие: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, стеарилфумарат натрия;

смесь для покрытия содержит: гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ, тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг/1000 мг: темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой таблетки с риской между V и V с одной стороны и с риской с другой стороны. Длина таблетки 21,1±0,5 мм.

Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Код A10B D08.

Глиптар®-М является комбинацией двух антигипергликемических веществ с различными механизмами действия, которые улучшают контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптин, представитель семейства ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует, главным образом, путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует, главным образом, путем угнетения ДПП-4, фермента, который отвечает за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагонподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному увеличению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после употребления пищи и натощак.

Путем увеличения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), отношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, вследствие чего увеличивается секреция глюкозо-ответного глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии приводит к росту уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени в условиях натощак и после употребления пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы.

Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформина гидрохлорид

Метформин является пероральным антидиабетическим средством класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого основывается, главным образом, на преодолении резистентности к инсулину в печени и мышцах. При наличии инсулина он снижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к гипогликемии при монотерапии.

Метформин может вызывать снижение глюкозы с помощью трех механизмов:

• продуцирование глюкозы в печени в значительной степени отвечает за гипергликемию в состоянии натощак. Метформин снижает продуцирование глюкозы в печени, что активизируется резистентностью к инсулину путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, таким образом одновременно противодействует гипергликемическому эффекту глюкагона. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию натощак.
• Ухудшенное периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном отвечают за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность инсулиновых рецепторов тирозинкиназы, тем самым способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает пропускную способность всех клеточных мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается путем стимуляции ключевого фермента, гликогенсинтазы. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию после употребления пищи.
• Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечном тракте, тем самым снижая влияние глюкозы после употребления пищи.

У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформина гидрохлорид снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также проявляет фибринолитические свойства.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:

• значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей исключительно диету (43,3 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
• значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин 7,5 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 12,7 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,017;
• значительное снижение абсолютного риска количества летальных исходов: метформин 13,5 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с исключительно диетой 20,6 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии, 18,9 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,021);
• значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин 11 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Клиническая эффективность и безопасность

Вилдаглиптин назначали пациентам, у которых уровень гликемии не был удовлетворительным, при лечении метформином в качестве монотерапии, что после 6-месячного лечения привело к дополнительному статистически значимого среднего значения снижения уровня HbA1c по сравнению с плацебо (между групповыми различиями от -0,7% до -1,1% для вилдаглиптина 50 мг и 100 мг соответственно). Доля пациентов, достигших снижения HbA1c ≥ 0,7% от начального уровня была статистически достоверно выше в обеих группах вилдаглиптин + метформин (46% и 60% соответственно) по сравнению с группой метформин + плацебо (20%).

В 24-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг дважды в сутки) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг один раз в сутки) у пациентов, которые не достигли достаточного контроля уровня гликемии при применении метформина (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение от начального уровня HbA1c в 8,4% составлял -0,9% в группе вилдаглиптин + метформин и -1,0% в группе пиоглитазон + метформин. Средний прирост массы тела +1,9 кг наблюдался у пациентов, получавших пиоглитазон + метформин по сравнению с + 0,3 кг у тех, кто получал вилдаглиптин + метформин.

В 52-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг дважды в сутки) сравнивали с гликлазидом (средняя суточная доза 229,5 мг) у пациентов, которые не достигли достаточного контроля уровня гликемии при применении метформина (начальная доза метформина 1928 мг/сут). Через 1 год среднее снижение уровня HbA1c составило -0,81% в группе вилдаглиптин + метформин (средний начальный уровень HbA1c 8,4%) и -0,85% в группе гликлазид + метформин (средний начальный уровень HbA1c 8,5%); достигнуто статистически меньшей эффективности (95% ДИ-0,11-0,20). Увеличение массы тела при применении вилдаглиптина составило + 0,1 кг по сравнению с увеличением массы на 1,4 г при применении гликлазида.

В 24-недельном исследовании эффективности фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (с постепенной титрацией дозы 50 мг/500 мг дважды в сутки или 50 мг/1000 мг дважды в сутки) в качестве начальной терапии в оценивали у нелеченных пациентов. Вилдаглиптин/метформин 50 мг/1000 мг дважды в сутки снижает HbA1c на -1,82 %, вилдаглиптин/метформин 50 мг/500 мг дважды в сутки - на -1,61 %, метформин 1000 мг дважды в сутки - на -1,36 % и вилдаглиптин 50 мг дважды в сутки - на -1,09 % от среднего начального уровня HbA1c 8,6 %.

Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось у пациентов с начальным уровнем ≥10,0%, было больше.

24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) в комбинации с метформином (≥ 1500 мг в сутки) и глимепирида (≥4 мг в сутки) (318 пациентов), показало, что вилдаглиптин в сочетании с метформином и глимепиридом существенно снижали HbA1c по сравнению с плацебо. Среднее плацебо-скорректированное значение, уменьшение среднего начального уровня HbA1c на 8,8% составило -0,76%.

24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) в сочетании со стабильной дозой базального или смешанного инсулина (средняя суточная доза 41 единиц) при одновременном применении метформина (N = 276) или без сопутствующего применения метформина (N = 173). Вилдаглиптин в сочетании с инсулином значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо. В общей популяции среднее плацебо-скорректированное значение снижения среднего начального уровня HbA1c на 8,8 % составляло -0,72 %. В подгруппах, получавших инсулин с метформином или без него среднее плацебо-скорректированное снижение уровня HbA1c составило -0,63% и -0,84% соответственно. Частота гипогликемии в общей популяции составляла 8,4% и 7,2% в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, отсутствовало увеличение массы тела (+0,2 кг), тогда как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0,7 кг).

Пятилетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (VERIFY) было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности ранней комбинированной терапии вилдаглиптина и метформина (N = 998) по сравнению с начальной монотерапией метформином в стандартном лечении с последующим добавлением вилдаглиптина (группа последовательного лечения) (N = 1003) у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированная схема приема вилдаглиптина 50 мг дважды в сутки и метформина привела к статистическому и клинически значимому относительному снижению риска «время до подтвержденной начальной неудачи лечения» (HbA1c ≥7%) по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечения, 5-летняя продолжительность исследования (HR [95% ДИ]: 0,51 [0,45, 0,58]; р<0,001). Частота неудачи начального лечения (значение HbA1c ≥7%) была 429 (43,6%) пациентов в группе комбинированного лечения и 614 (62,1%) пациентов в группе последовательного лечения.

В другом 24-недельном исследовании у пациентов с тяжелой степенью диабета II типа, который не контролировался должным образом инсулином (короткого и длительного действия, средняя доза инсулина 80 МЕ / сут), среднее снижение HbA1c при применении вилдаглиптина (50 мг дважды в сутки) с инсулином было статистически достоверно больше, чем при применении плацебо с инсулином (0,5% против 0,2%). Частота гипогликемии была ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе плацебо (22,9% против 29,6%).

Сердечно-сосудистый риск

Мета-анализ независимых и проспективных сердечно-сосудистых событий в 37 клинических исследованиях III и IV фазы монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью более 2 лет (средняя экспозиция 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения) показал, что лечение вилдаглиптином не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистого риска по сравнению с компараторами. Составленная конечная точка определенных крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) включая острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была подобной для вилдаглиптина по сравнению с препаратами сравнения и плацебо [коэффициент риска Мантеля - Гензеля (M-H RR) 0,82 (95% ДИ 0,61-1,11)]. MACE развились у 83 из 9599 (0,86 %) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 пациентов из 7102 (1,20 %) пациентов из группы сравнения. Оценка каждого отдельного случая MACE не показала повышенного риска (аналогично M-H RR). О подтвержденных случаях сердечной недостаточности (СН), определенные как СН, которая требовала госпитализации или новый случай СН, сообщали у 41 (0,43%) пациентов, получавших вилдаглиптин и у 32 (0,45%) пациентов, получавших препарат сравнения, с M-H RR 1,08 (95% ДИ 0,68-1,70).

Вилдаглиптин с метформином

В исследовании биоэквивалентности препарата вилдаглиптин с метформином таблетки различных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Употребление пищи не влияло на объем и степень всасывания вилдаглиптина - действующего вещества препарата вилдаглиптин с метформином. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) метформина гидрохлорида при приеме препарата вилдаглиптин с метформином в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7% соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось (с 2,0 до 4,0 часов).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата.

Вилдаглиптин

Абсорбция. После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, причем Cmax наблюдается через 1,7 часа. Одновременный прием с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax в плазме крови - до 2,5 часа, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводит к снижению максимальной концентрации Cmax (19%). Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Распределение. Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3%); вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина на стадии плато после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что говорит о внесосудистом распределении.

Метаболизм. Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у человека, что составляет 69% принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) является фармакологически неактивным и представляет собой продукт гидролиза составляющей циана, что составляет 57 % дозы и сопровождается глюкуронидным (BQS867) и амидным гидролизом (4 % дозы). Данные, полученные в процессе исследования в условиях in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, который способствует гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом DPP-4.

Вилдаглиптин не метаболизируется энзимами цитохрома Р450 в таком объеме, который бы можно было определить. Таким образом, не ожидается, что сопутствующий прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYР450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro продемонстрировали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует энзимы цитохрома Р450. Таким образом, вилдаглиптин, скорее всего, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Выведение. После перорального приема [14С]-вилдаглиптина примерно 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы - с калом. Почечное выведение неизмененного вилдаглиптина составляет 23% перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л в час и 13 л в час соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет примерно 2 часа. Период полувыведения после перорального приема составляет примерно 3 часа.

Линейность/нелинейность. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилдаглиптина и площадь под кривой концентрация в плазме/время (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических дозировок.

Отдельные группы пациентов.

Пол. Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибиция DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов (в возрасте от 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а максимальная концентрация в плазме крови - на 18 % по сравнению с младшими здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет).

Эти изменения, однако, не считаются клинически значимыми. Ингибиция DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследуемых возрастных группах.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой, средней или тяжелой печеночной недостаточностью (A-C по классификации Чайлда-пью) клинически значимых изменений (максимум ~ 30 %) экспозиции вилдаглиптина не было.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью системное влияние на вілдагліптину было увеличено (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %), а общий клиренс тела уменьшено по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Раса. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не имеет значимого влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Метформин

Абсорбция.

После перорального приема метформина время достижения максимальной концентрации (Сmax) составляет около 2,5 часа (Тmax). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг составляет примерно 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, которая не всосалась и выводится с калом, составляет 20-30%.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что поглощение метформина является нелинейным. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmах) не превышали 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC - на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение.

Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. При нарушенной функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

Глиптар®-М показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа (как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии):

• у взрослых пациентов, у которых надлежащий уровень глюкозы не контролируется монотерапией метформином;
• у взрослых пациентов, уже получающих комбинацию вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают надлежащий контроль уровня глюкозы (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Исследование лекарственного взаимодействия препарата вилдаглиптин с метформином не проводили. Ниже приведены сведения о взаимодействии действующих веществ, вилдаглиптина и метформина отдельно.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал для взаимодействия с лекарственными средствами, применяемыми одновременно. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Клинические исследования проводили с применением пероральных противодиабетических средств у пациентов с диабетом II типа или препаратов с узким терапевтическим окном. Эти исследования не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пероральными противодиабетическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином.

Применение с ингибиторами АПФ

У пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, может быть повышен риск ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами, гипогликемический эффект вилдаглиптина может снижаться при применении с другими лекарственными средствами, включая тиазиды, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.

Метформин

Нерекомендованные комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации у пациентов, принимающих метформин, существует повышенный риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или при недостаточности питания или нарушении функции печени.

Йодсодержащие контрастные вещества. Прием метформина следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не восстанавливать по крайней мере 48 часов после этого, при условии, что функция почек была оценена и признана стабильной (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза, напр. НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При назначении или применении таких препаратов с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Глюкокортикоиды, бета-2-агонисты и диуретики имеют внутреннюю гипергликемическую активность. Пациента следует информировать о необходимости более частого контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозировку Глиптар®-М, возможно, придется корректировать во время сопутствующей терапии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут уменьшить уровень глюкозы в крови. Если необходимо, дозировку антигипергликемического лекарственного средства следует корректировать во время совместной терапии с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на общие почечные канальцевые транспортные системы влияет на элиминацию метформина почками (например, транспортер органических катионов-2 [OCT2]/MATE-транспортер [MATE], такие как ранолазин, вандетаніб, долутегравір и циметидин) может увеличить системную экспозицию метформина.

Общие

Глиптар®-М не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять пациентам с диабетом I типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при нарушении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Накопление метформина происходит при острых нарушениях функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Лекарственные средства, которые могут вызвать острые нарушения функции почек (такие как гипотензивные средства, диуретики и НПВС) следует назначать с осторожностью пациентам, получающим метформин. Другие факторы риска лактоацидоза - чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, неадекватно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией, гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. В случае развития симптомов лактоацидоза пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторная диагностика - снижение рН крови (<7,35), повышенный уровень лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л) и увеличенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска лактоацидоза. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Глиптар®-М до или во время такого исследования и восстановить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при условии нормальной функции почек.

Рентгенологические исследования

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому нарушению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Глиптар®-М до или во время такого исследования и возобновить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при условии нормальной функции почек.

Нарушение функции почек

СКФ следует проверять перед началом лечения и регулярно в течение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин и рекомендуется временно припнять применение при наличии условий, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью применять с лекарственными средствами, которые могут влиять на функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики или подавляют почечный транспорт и повышают системную экспозицию метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не наблюдались симптомы и клинические осложнения и функциональные печеночные пробы (ФПП) возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Глиптар®-М следует проводить ФПП для определения их начального уровня у пациентов. Следует проводить контроль ФПП каждые 3 месяца во время лечения в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, требуют повторной оценки функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся к норме. Если сохраняется превышение ВГН показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза, рекомендуется прекратить лечение препаратом Глиптар®-М. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, нуждаются в прекращении лечения препаратом Глиптар®-М.

После прекращения лечения препаратом Глиптар®-М и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщали о поражении кожи, включая образование волдырей и язв на конечностях обезьян. Хотя в процессе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражения кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имели место послерегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование волдырей или язв.

Острый панкреатит

При проведении послерегистрационного наблюдения имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита - стойкой, сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином происходило прекращение проявлений панкреатита. При подозрениях на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина, если подтвержден острый панкреатит, не следует повторно назначать вилдаглиптин. С осторожностью применять пациентам с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие Глиптар®-М в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение самых низких доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Глиптар®-М содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует возобновлять ранее чем через 48 часов после этого (при условии нормальной функции почек и перорального приема пищи).

Не проводили исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Поэтому пациенты, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать вождения автотранспорта или работы с механизмами.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Относительно метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенных с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но были отмечены фетотоксические эффекты при токсических для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Глиптар-М не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Известно, что метформин проникает в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Глиптар-М не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования по влиянию препаратов вилдаглиптина с метформином на фертильность человека не проводили.

Дозировка антигипергликемического лечения для контроля диабета II типа следует выбирать индивидуально на основе текущего режима терапии, эффективности и переносимости. При применении препарата Глиптар®-М не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Таблетки Глиптар®-М принимать дважды в сутки, утром и вечером.

Способ применения

Для перорального применения.

Прием Глиптар®-М с пищей или непосредственно после еды может уменьшить желудочно-кишечные симптомы, связанные с применением метформина.

Для пациентов, чье состояние не контролируется должным образом при монотерапии метформина гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза - 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, которые переходят с одновременного приема вилдаглиптина и метформина как отдельных препаратов.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые применяли до этого.

Для пациентов, чье состояние не контролируется должным образом при применении метформина и препаратов сульфонилмочевины.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза - 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения меньшей дозы сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии.

Применение в комбинации с инсулином и максимально переносимыми пациентами дозами метформина.

Начальная доза препарата Глиптар®-М должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза - 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает.

Безопасность и эффективность применения вилдаглиптина и метформина как тройной пероральной терапии в сочетании с тиазолидиндионами не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, во время приема препарата Глиптар®-М они нуждаются в регулярном контроле функции почек.

Нарушение функции почек

СКФ следует оценивать перед началом лечения препаратами, содержащими метформин и по крайней мере ежегодно после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у людей пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу метформина желательно разделить на 2-3 суточные дозы. Перед началом применения препаратов, содержащих метформин, у пациентов с СКФ <60 мл/мин следует оценить наличие факторов, которые могут увеличить риск лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»), следует пересмотреть, прежде чем рассматривать возможность применения метформина у пациентов.

Если нет нужной дозировки препарата Глиптар®-М, вместо фиксированной комбинации следует использовать отдельные монопрепараты.

Глиптар-М не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (до 18 лет). Безопасность и эффективность использования препарата для детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

О случаях передозировки препарата не сообщали.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптина ограничена.

Симптомы

Информация о вероятных симптомах передозировки вилдаглиптина получена из исследования переносимости растущих доз у здоровых лиц, которым давали вилдаглиптин в течение 10 дней. В дозе 400 мг было три случая боли в мышцах, а также отдельные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадки, отеков и преходящего повышения уровня липазы. В дозе 600 мг один субъект испытывал отеки ног и кистей и повышение уровня креатинфосфокиназы (CPK), AST, С-реактивного белка (CRP) и миоглобина. У трех других субъектов наблюдался отек ног, в двух случаях - парестезия. Все симптомы и лабораторные отклонения исчезли без лечения после прекращения исследуемого лекарственного средства.

Метформин

Значительная передозировка метформина (или существующий риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который требует неотложной медицинской помощи и лечения в медицинском учреждении.

Лечение

В случае передозировки лекарственное средство следует отменить и пациенту следует обеспечить симптоматическое и поддерживающее лечение. Самым эффективным методом выведения метформина является гемодиализ. Вилдаглиптин не поддается диализу, но основной гидролизный метаболит вилдаглиптина может быть выведен с помощью гемодиализа.

Приведенные данные касаются одновременного применения вилдаглиптина и метформина, когда вилдаглиптин добавляли к метформину.

Резюме профиля безопасности

Большинство побочных реакций были легкими и преходящими, не требовали прекращения лечения.

Не было выявлено связи между побочными реакциями и возрастом, этнической принадлежностью, продолжительностью лечения или дневной дозой.

Сообщали о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит) при применении вилдаглиптина. Они, как правило, протекали бессимптомно, без клинических последствий и функция печени восстанавливались после прекращения лечения. В данных исследований контролируемой монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН (определена как имеющаяся, по крайней мере в двух последовательных измерениях или во время заключительного визита) составляла 0,2% для вилдаглиптина 50 мг 1 раз в сутки, 0,3% для вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки и 0,2% для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровней трансаминаз были обычно бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не были связаны с холестазом и желтухой.

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частотой, что и в контрольных группах. Больший процент случаев был зарегистрирован, когда вилдаглиптин назначали в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство случаев были легкими и исчезали при продолжении применения вилдаглиптина.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших как монотерапию и дополнительную терапию в процессе двойных слепых исследований, указанные ниже по системно-органному классу и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1 000 - <1/100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

В каждой объединенной по частоте группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут добавлены к метформину по сравнению с плацебо плюс метформин в двойных слепых исследованиях:

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор, головная боль.

Нечасто: утомляемость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях комбинации вилдаглиптина 100 мг в сутки и метформина не сообщали о прекращении лечения из-за побочных реакций в группе вилдаглиптин+метформин или плацебо+метформин.

В клинических испытаниях частота гипогликемии была (1%) у пациентов, получавших вилдаглиптин + метформин и (0,4%) у пациентов, получавших плацебо + метформин.

Не было сообщений о серьезных гипогликемических событиях в группе пациентов, принимавших вилдаглиптин.

В клинических испытаниях масса пациентов не менялась, когда добавляли 100 мг/сут вилдаглиптина к метформину (+0,2 кг-вилдаглиптин+метформин и -1,0 кг -плацебо+метформин).

Клинические испытания продолжительностью более 2 лет не выявили никаких дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков при добавлении вилдаглиптина к метформину.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг дважды в сутки в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: гипергидроз.

Нарушения общего характера

Часто: астения.

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение лечения из-за побочных реакций в группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид не было, в группе плацебо + метформин + глимепирид - 0,6%.

Частота гипогликемии была обычной в обеих группах лечения (5,1% - вилдаглиптин+метформин+глимепирид и 1,9% - в группе плацебо+метформин+глимепирид). В группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид сообщали об одном тяжелом гипогликемическом событии.

Влияния на среднюю массу тела в конце исследования практически не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид и -0,1 кг в группе плацебо+метформин+глимепирид).

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут в сочетании с инсулином (с метформином или без него)

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: снижение уровня глюкозы крови.

Со стороны нервной системы

Головная боль, озноб, озноб.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, гастро-эзофагеальный рефлюкс.

Нечасто: диарея, метеоризм.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях с применением вилдаглиптина по 50 мг дважды в сутки в сочетании с инсулином (с или без метформина) общая частота отмены препарата из-за побочных реакций была такой: 0,3% в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо не было отмены.

Частота гипогликемии была сходной в обеих группах лечения (14,0% в группе вилдаглиптина и 16,4% в группе плацебо). Серьезные гипогликемические явления зафиксированы у двух пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо.

Влияния на среднюю массу тела в конце исследования практически не было (+0,6 кг от начального уровня в группе вилдаглиптина и без изменения массы тела в группе плацебо).

Дополнительная информация об отдельных действующих веществах комбинации

Вилдаглиптин

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших монотерапию вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут

Инфекции и инвазии

Очень редко: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Нечасто: головная боль.

Со стороны органов зрения

Нечасто: периферический отек.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: запор.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Нечасто: артралгия.

Описание отдельных побочных реакций

Общая частота прекращения лечения из-за побочных реакций была такой: для пациентов, получавших вилдаглиптин в дозах 100 мг в сутки - 0,3%, плацебо - 0,6%; препараты сравнения -0,5%.

В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии о гипогликемии сообщалось в 0,4% (7 из 1855) пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки, по сравнению с 0,2% (2 из 1082) пациентов в группах, получавших препарат сравнения или плацебо, без сообщений о серьезных или тяжелых событиях.

Не отмечалось изменения массы тела при применении вилдаглиптина 100 мг/сут, как монотерапия (-0,3 кг в группе вилдаглиптина и -1,3 кг в группе плацебо).

Клинические испытания продолжительностью до 2 лет не выявили никаких дополнительных сигналов безопасности или непредвиденных рисков, связанных с монотерапией вилдаглиптином.

Метформин

Побочные реакции, связанные с применением метформина

Нарушение обмена веществ и питания

Очень редко: снижение абсорбции B12 и лактоацидоз (снижение абсорбции витамина В12 со снижением уровня в сыворотке крови наблюдалось очень редко у пациентов, которые длительное время получали метформин. Если у пациента диагностирована мегалобластная анемия, стоит рассматривать такую причину ее развития).

Со стороны нервной системы

Часто: привкус металла.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея и боль в животе, потеря аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: аномальные результаты функциональных проб печени, например повышение уровня трансаминаз или гепатит (обратимые после отмены метформина).

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще всего возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для их предотвращения рекомендуется принимать метформин 2 раза в сутки в дозах во время или после еды. Медленное увеличение дозы также может улучшить переносимость препарата.

Послерегистрационный опыт

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в рамках спонтанных послерегистрационных сообщений и в литературе. Поскольку эти сообщения поступают от неопределенного количества добровольцев, то нет возможности достоверно оценить их частоту, поэтому они классифицируются как «частота неизвестна».

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота неизвестна: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: гепатит и аномальные результаты функциональных проб печени (обратимые после отмены метформина).

Со стороны скелетно-мышечной системы

Частота неизвестна: миалгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

SAG MANUFACTURING, S.L.U.

Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona Spain.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.