Герцептин раствор для инъекций по 150 мг во флаконе, 1 шт.

действующее вещество: trastuzumab;

1 однодозовый флакон с лиофилизатором содержит трастузумабу 150 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумабу 21 мг;

другие составляющие: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20;

растворитель: бактериостатическая вода для инъекций – 20 мл, содержащая 1,1% бензилового спирта и воду для инъекций.

Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий по 150 мг.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой лиофилизат от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код ATX L01F D01.

Механизм действия

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа-антитело класса IgG1, полученное из клеток яичников китайского хомяка, содержащее мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального 2 фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, что структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперекспрессия HER2 наблюдается в 15–20% всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-положительного метастатического рака желудка, наблюдаемая во время скрининга для исследования BO18255, составляет 15% по результатам положительных анализов IHC3+ или IHC2+/FISH+ или 22,1% при использовании более широкого определения, согласно которому положительных результатов IHC3+ или FISH для определения положительного статуса HER2 Амплификация гена HER2 приводит к росту экспрессии белка HER2 на поверхности этих клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживания без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

Исследования на животных и опытах in vitro показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба предпочтительно направлена ​​на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа модели с использованием объединенных данных 1582 пациентов, получавших Герцептин внутривенно (18 исследований I, II и III фазы).

Абсорбция

Не применимо.

Распределение

В таблицах 1 и 2 представлены прогнозируемые в популяции ФК экспозиции (с указанием от 5-го до 95-го перцентилов) и значение ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (Cmax и Cmin) для пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, которые получали лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5–95 перцентилов) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Рак молочной железы

Перед началом применения препарата Герцептин необходимо доказать наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли – либо с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), либо с помощью методов молекулярной биологии (обнаружение амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Метастазирующий рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, если пациенты уже получили одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациенты еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонположительным рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные о пациентах с раком молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Герцептин на ранней стадии заболевания.

Рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (ранние стадии):

• после проведения хирургического вмешательства; завершение химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если это применимо, лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин как адъювантной терапии для лечения местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых > 2 см.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Препарат Герцептин в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, т.е. или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ-анализа.

Установлена ​​гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или другим компонентам препарата или растворителя.

Нельзя одновременно применять Герцептин и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адъювантную терапию. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, ранее не получавшим химиотерапию.

Одышка в покое обусловлена ​​метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применявшихся в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин, не наблюдалось.

Фармакокинетические взаимодействия

Данные in vivo

В исследованиях, в которых Герцептин применяли в терапевтических дозах в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений в фармакокинетике этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидрокси-паклитаксела [POH] и доксорубицинола [DOL]) в присутствии трастузумаба оставались неизменными. Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина – 7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинона (D7D). Биодоступность D7D и клиническое влияние повышенного уровня этого метаболита неизвестны. Изменения концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдались.

Результаты исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не изменялась при сопутствующем применении цисплатина с цисплатином. . Однако при применении в комбинации с трастузумабом были отмечены более высокие концентрации капецитабина и более длительный период полувыведения. Данные также свидетельствуют о том, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при сопутствующем применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Герцептин® в многодозовом флаконе (бензиловый спирт)

Растворитель для препарата Герцептин (бактериостатическая вода для инъекций, поставляемая с препаратом во флаконе дозировкой 440 мг) содержит 220 мг бензилового спирта/20 мл в качестве консерванта. Бензиловый спирт может вызвать аллергические реакции. С применением бензилового спирта связан риск серьезных побочных реакций, включая нарушение дыхания (так называемый гаспинг-синдром) у детей младшего возраста. Лекарственное средство не следует применять новорожденным и младшим детям.

При назначении препарата Герцептин пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат следует разводить исключительно водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Стерильная вода для инъекций, используемая для разведения содержимого однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, а именно типичные симптомы, такие как одышка, гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, пониженное насыщение кислородом, крапивница и сыпь, редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин. Эти явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченное начало. В целях снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию.

За состоянием пациентов следует наблюдать возникновение инфузионных реакций. Прерывание инфузии может помочь контролировать следующие симптомы. Инфузию можно восстановить, когда симптомы уменьшатся. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические/жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такое как дифенгидрамин. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, включая применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в ​​покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам противопоказано применять препарат Герцептин (см. раздел «Противопоказания»). Инфузионные реакции иногда трудно отличить от реакций гиперчувствительности.

Кардиотоксичность

В период применения препарата Герцептин наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении препарата Герцептин как монотерапии или в комбинации с таксанами после лечения антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пациентов пожилого возраста).

Нельзя одновременно применять Герцептин и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адъювантную терапию. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герцептин и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, ранее не получавшим химиотерапию (см. раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная дозировка при лечении низкими дозами антрациклинов не должна превышать 180 мг/м2 (доксорубицин) или 360 мг/м2 (эпирубицин). Если пациенты получали одновременно низкие дозы антрациклинов и препарат Герцептин как неоадъювантную терапию, применять дополнительную цитотоксическую химиотерапию после хирургического вмешательства не требуется. Клинический опыт проведения неоадъювантной терапии пациентам старше 65 лет ограничен.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникало в первые 18 месяцев, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечался. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин и/или начала применения кардиологического препарата.

Симуляции популяционной фармакокинетической модели указывают на то, что трастузумаб может оставаться в кровотоке в течение 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин при его внутривенном или подкожном введении (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения Герцептином, возможно, повышается риск развития кардиотоксичности.

Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения применения препарата Герцептин.

Все пациенты перед началом лечения препаратом Герцептин, особенно те, кто раньше получал антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее в себя сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA). Мониторинг для раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин. У пациентов, получающих химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин или дольше, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если ФВЛЖ снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения или снижается до менее 50%, терапию Герцептином следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или еще ухудшается или развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герцептин, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Безопасность восстановления или продления лечения препаратом Герцептин пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучалась. При развитии симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин лечить ее следует стандартными средствами, применяемыми для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторов.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или ныне (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), другими кардиомиопатиями, аритмией, требующей лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца. (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикардиальным экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратом Герцептин.

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герцептин после химиотерапии, содержащего антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатином, не включавших антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении препарата Герцептин с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от применяемой схемы большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст (> 50 лет), низкий начальный уровень и снижение ФВЛЖ (< 55%), сниженная ФВЛЖ до или после начала применения паклитаксела, препарата Герцептин и предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, применявшегося до начала лечения препаратом Герцептин, и высоким индексом массы тела (ИМТ > 25 кг/м2).

Реакции со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»); иногда эти явления имели летальные последствия и могли возникать как проявление инфузионной реакции и имели отсроченное начало. Кроме того, отмечали случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают в себя предварительное или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстиционной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. У пациентов с одышкой в ​​покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, существует риск легочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечение Герцептином.

Герцептин имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При лечении препаратом Герцептин возможны головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с симптомами, связанными с применением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует проинформировать, что им нельзя управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, пока симптомы полностью не пройдут.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Герцептином и в течение 7 месяцев после окончания лечения этим препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство оказывает неблагоприятное фармакологическое влияние на беременность и/или плод и/или новорожденного.

Герцептин не следует применять во время беременности, за исключением явной необходимости и если потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают возможного риска для плода.

В период послерегистрационного применения препарата Герцептин были зарегистрированы случаи нарушения развития почек у плода (например гипоплазия почек) и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом и иногда ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин в период беременности.

Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечение Герцептином или если пациентка беременеет во время лечения Герцептином или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Кормление грудью

В исследовании на лактирующих яванских макаках при применении препарата Герцептин в дозах, до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных обезьян не ассоциировалось с каким-либо негативным влиянием на рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко, а возможное вредное действие на ребенка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин нельзя кормить грудью.

Фертильность

Неизвестно, может ли препарат Герцептин повлиять на репродуктивность при применении беременным.

Было проведено исследование влияния на репродуктивность яванских макак при применении препарата Герцептин в дозах, которые до 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарная передача трастузумаба в течение раннего (20–50 дней гестации) и позднего (120–150 дней гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков вреда для плода или признаков нарушения фертильности.

Лечение препаратом Герцептин должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин является обязательным (см. раздел «Показания»).

Препарат Герцептин следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Герцептин (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаба эмтанзин).

Для обеспечения отслеживания биологических лекарственных средств рекомендуется, чтобы торговое название и номер партии были документированы при каждом назначении.

Ниже приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендованные при монотерапии и применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатический рак молочной железы – однонедельная схема

Монотерапия

Погрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающие дозы: 2 мг/кг массы тела в неделю. Если погрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

При комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Герцептин. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин, если его предварительное введение хорошо переносилось. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы

При комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин и анастрозол применяли в день 1. Ограничений относительно времени введения при сопутствующем применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы – применение один раз в 3 недели

Монотерапия и комбинированная терапия

В качестве альтернативы еженедельному применению при монотерапии, а также при комбинации препарата Герцептин с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 недели.

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела; далее поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение 90 минут. Если нагрузочная доза хорошо переносилась, препарат можно вводить в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При следующих схемах препарат Герцептин применяют до возникновения рецидива болезни или в течение 52 недель.

Еженедельное введение

При еженедельном применении начальная дозировка составляет 4 мг/кг массы тела; в дальнейшем вводят по 2 мг/кг массы тела еженедельно.

Применение 1 раз в 3 недели

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела; Первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если препарат Герцептин после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Метастатический рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения – применение один раз в 3 недели.

Погрузочная доза: 8 мг/кг массы тела; Через 3 нед препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение 90 минут. Если погрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность лечения

Пациентам с метастатическим раком молочной железы, пациентам с метастатическим раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения следует получать лечение препаратом Герцептин до прогрессирования заболевания или возникновения неуправляемой токсичности. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год либо до рецидива заболевания, либо до возникновения неуправляемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составлял 7 дней или менее, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозировки: 6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 нед). Последующие поддерживающие дозы препарата Герцептин следует вводить в соответствии с установленным графиком введения каждую неделю или каждые 3 недели.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю; 3-недельная схема дозировки: 8 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели) как можно скорее. Последующие поддерживающие дозы Герцептин (2 мг/кг массы тела при еженедельном применении, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить на 7 или 21 день позже в соответствии с установленным графиком каждую неделю или каждые 3 недели.

Коррекция дозы через побочные эффекты

При возникновении инфузионной реакции (ИР) следует снизить скорость инфузии препарата Герцептин для внутривенного введения или прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин при условии внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении. При этом следует соблюдать особые указания по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на 10 или более процентных пунктов от первоначального значения или снижается до менее 50%, терапию Герцептином следует временно прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или еще ухудшается или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует тщательно обдумать вопрос окончательного прекращения лечения препаратом Герцептин, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риска. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин в зависимости от возраста пациента (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»). Пациенты в возрасте ≥ 65 лет не получали уменьшенные дозы препарата Герцептин в клинических исследованиях.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения Герцептина детям и подросткам (младше 18 лет) не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Флаконы по 150 мг для одноразового использования

Содержимое одного флакона из 150 мг препарата Герцептин восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Нельзя использовать другие растворители. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и примерно рН 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин, следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин и приготовлении разведенного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. Не стряхивать!

При восстановлении продукта часто появляется маленькое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

Флаконы по 440 мг для многократного использования

Следует соблюдать надлежащую асептическую технику приготовления. Содержимое одного флакона из 440 мг препарата Герцептин восстанавливают в 20 мл бактериостатической воды для инъекций (поставляется вместе с препаратом и содержит 1,1% бензилового спирта). В результате получают концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащего 21 мг/мл трастузумаба и имеющего примерно рН 6,0. Применение других растворителей следует избегать.

Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно использовать воду для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Такие препараты следует использовать немедленно, а любые неиспользованные остатки утилизировать. Следует избегать применения других растворителей.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин, следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин и приготовлении разведенного раствора для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. Не стряхивать!

При восстановлении продукта часто появляется маленькое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Раствор практически не должен содержать видимых частиц. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата в однодозовых и многодозовых флаконах

Объем восстановленного раствора, необходимый для лечения конкретному пациенту, вычисляют следующим образом:

для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг массы тела
                         
                       масса тела (кг) ´ необходимая доза (4 мг/кг погрузочная или 2 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

                                        21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равных 6 мг/кг массы тела раз в 3 недели:
                               масса тела (кг) ´ необходимая доза (8 мг/кг погрузочная или 6 мг/кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

                              21 (мг/мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объем восстановленного раствора отбирают из флакона с помощью стерильной иглы и шприца (из однодозового флакона емкостью 150 мг или многодозового флакона емкостью 440 мг) и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9% натрия хлорида. Не следует использовать раствор глюкозы (5%) (см. раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы раствор перемешать без образования пены. Следует соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность растворов при приготовлении концентрата и готового к применению раствора для инфузии. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменении окраски.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при 2–8 С в течение 24 часов.

Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузий

Любые неиспользованные остатки восстановленных растворов и растворов для инфузий, приготовленных в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, следует утилизировать.

Герцептин в однодозовых флаконах по 150 мг

После восстановления стерильной водой для инъекций раствор сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 ч при температуре 2–8 °C (не замораживать). С микробиологической точки зрения восстановленный раствор препарата Герцептин следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Герцептин в многодозовых флаконах по 440 мг.

Содержание флакона препарата Герцептин®, восстановленное бактериостатической водой для инъекций (поставляется вместе с препаратом), стабильно в течение 28 дней при температуре от 2 до 8 °С. Восстановленный раствор содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат раствора может быть использован многократно. Любые остатки восстановленного раствора через 28 дней следует утилизировать.

При применении пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту (см. раздел «Особенности применения») Герцептин следует разводить водой для инъекций и отбирать из флакона только разовую дозу препарата. Разбавленный раствор следует использовать немедленно. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Восстановленный раствор не замораживать.

Герцептин®, раствор для инфузий

Восстановленные инфузионные растворы препарата Герцептин для инфузий в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах с 0,9% раствором хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30C. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть немедленно использован. Если раствор для инфузий приготовлен в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °C.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин детям и подросткам (младше 18 лет) не изучались.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Разовые дозы более 10 мг/кг массы тела не изучались.

Наиболее серьезные и/или часто отмеченные побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин – это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II–IV по NYHA – это побочная реакция, часто возникающая на фоне применения препарата Герцептин и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

По оценкам, у 49-54% (метастазирующий рак молочной железы) и 18-54% (рак молочной железы на ранних стадиях) пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций являются легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности, во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, сыпь, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия (см. раздел «Особенности применения»).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин (см. раздел «Особенности применения»).

Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым побочным реакциям относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения Герцептином возникают редко, но иногда имеют летальное последствие. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологией MedDRA: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100), редко ( ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже отмечены нежелательные эффекты и побочные явления, о которых сообщалось при внутривенном применении препарата Герцептин как монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и во время послерегистрационного наблюдения.

Приведенная информация о частоте отражает максимальный процент нежелательных эффектов, наблюдавшихся в базовых клинических исследованиях.

Инфекции и инвазии: очень распространены – инфекция (24%), назофарингит (17%); распространены – цистит, грипп, фарингит, кожные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыделительных путей, сепсис, нейтропенический сепсис; частота неизвестна – менингит, бронхит.

Новообразование доброкачественных, злокачественных и неуточненных этиологии (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна – прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень распространены – нейтропения (47%), анемия (28%), фебрильная нейтропения (23%), тромбоцитопения (16%), лейкопения (15%); частота неизвестна – гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные – гиперчувствительность; редко – анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: очень распространены – анорексия (46%), потеря массы тела (23%), пониженный аппетит (20%), увеличение массы тела (15%); частота неизвестна – гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень распространены – бессонница (11%); распространенные – депрессия, тревожность; частота неизвестна – вялость, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень распространены – парестезия (50%), головные боли (25%), головокружение (21%), дисгевзия (19%), гипестезия (11%), $тремор; распространенные – нарушение вкусовых ощущений, повышенный тонус мышц, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость; частота неизвестна – вялость, запятая, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения: очень распространены – конъюнктивит (38%), усиленное слезоотделение (21%); распространенные – сухость глаз; частота неизвестна – отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нераспространенные – глухота.

Кардиальные нарушения*: очень распространены – снижение фракции выброса (11 %), трепетание предсердий, нерегулярное сердцебиение; распространенные - $желудочковая тахиаритмия, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, $ускоренное сердцебиение; нераспространенные – перикардиальный выпот; частота неизвестна – кардиогенный шок, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень распространены – приливы крови (17%), лимфедема (11%); распространенные – артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространены – носовое кровотечение (18%), ринорея (18%), кашель (16 %), ротоглоточная боль (15 %), одышка (14 %), свистящее дыхание; распространенные – бронхиальная астма, расстройства со стороны лёгких, плевральный выпот, пневмония; нераспространенные – пневмонит, тяжелое дыхание; частота неизвестна - интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, бронхоспазм, отек гортани, ортопное, одышка при нагрузке, одышка при нагрузке дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, гипоксия, дыхание Чейна – Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространены – тошнота (78%), диарея (50%), рвота (50%), стоматит (40%), запор (27%), боль в животе (20%), диспепсия (14%) ), $ отек губы; распространены – сухость во рту, геморрой; нераспространенные – панкреатит; частота неизвестна – гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: распространенные гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко – желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространенные – алопеция (94%), ладонно-подошвенная дизестезия (26%), сыпь (24%), эритема (23%), нарушения со стороны ногтей (17%), токсическое воздействие на ногти (11%), $ отек лица; распространенные – акне, дерматит, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок (онихоклазия); нераспространенные – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса – Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространены – миалгия (35%), артралгия (28%), $ригидность мышц; распространены – артрит, боли в спине, боли в костях, спазмы мышц, боли в шее, боли в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: распространенные нарушения со стороны почек; частота неизвестна – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: распространены воспаление молочной железы/мастит, боль в молочной железе.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень распространенные – инфузионные реакции (74%), утомляемость (53%), астения (51%), гриппоподобные симптомы (23%), воспаление слизистых (23%), периферический отек (17%) ), озноб (15%), боль (12%), лихорадка (12%); боль в грудной клетке (11%); распространены – отек, недомогание.

$ Указанная частота является суммой частоты нескольких терминов. Данные о проценте отдельных нежелательных явлений отсутствуют.

Нежелательные эффекты в послерегистрационный период

В редких случаях при постмаркетинговом применении препарата наблюдалась иммунная тромбоцитопения тяжелой степени с кровотечением, которая может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Описание отдельных нежелательных эффектов

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии (BO22227) антитела к трастузумабу были обнаружены у 10,1% (30/296) пациентов со средним периодом наблюдения более 70 месяцев (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, которые возникали в титрах в результате лечения). Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, у 2 из 30 пациентов, получавших Герцептин. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител к трастузумабу на фармакокинетику, эффективность (определенную полным патологическим ответом [pCR]) и безопасность (определяемая по частоте инфузионных реакций) трастузумаба отсутствует.

*Длительное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы

После медианы наблюдения 8 лет частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (III и IV класса по классификации NYHA) после 1 года лечения препаратом Герцептин в ходе исследования BO16348 составляла 0,8%, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудка. 6%.

Обратимость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (определялась как результат по меньшей мере двух последовательных измерений ФВЛЖ на уровне ≥ 50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4% пациентов с ХСН. Обратимость симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована у 79,5% пациентов с такой патологией. Приблизительно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения Герцептином.

В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определявшейся по ФВЛЖ, в группе AC→PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитакселе с трастузума) сравнение с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC→PH: снижение ФВЛЖ на ≥ 10% до уровня ниже 50% наблюдалось у 18,5% AC→PH пациентов. Об обратности дисфункции левого желудочка сообщали у 64,5% пациентов группы AC→PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и у 90,3% пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление ФВЛЖ.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

4 года.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 150 мг лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий во флаконе №1 в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.

4303, Кайзераугст, Швейцария.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.