Гемцитабин-Эбеве концентрат для раствора для инфузий по 40 мг/мл, 50 мл

действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гидрохлорида гемцитабина);

другие составляющие: кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый цвет раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01В С05.

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и в определенных условиях блокирует переход из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и длительности воздействия.

Гемцитабин (dFdC), являющийся антиметаболитом пиримидина, подвергается метаболическому превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксическое влияние гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК в результате двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом – катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. В результате ингибирования этого фермента метаболитом dFdCDP происходит снижение концентраций дезоксинуклеозидов в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при включении в цепь ДНК (самопотенциирование).

Также в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна к выводу встроенного гемцитабина и репарации растущей цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабина в растущую цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (маскированный обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз.

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определяли по данным 353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно – 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45% из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35% - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабина дозами от 500 до 2592 мг/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий длительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены следующие фармакокинетические характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Деление.

Объем распределения гемцитабина в центральном отделе составлял 12,4 л/м2 для женщин и 17,5 л/м2 для мужчин (индивидуальное колебание показателей составляет 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе составлял 47,4 л/м2. Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе не зависит от пола.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно.

Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное полувыведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не скапливается в организме.

Метаболическое превращение.

Гемцитабин подвергается быстрому метаболическому превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболического превращения гемцитабина образуется гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2-дезокси-2-,2-дифторуридин (dFdU), не является активным и проявляется в плазме крови и моче.

Выведение.

Показатели системного выведения гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебание показателей составляет 52,2%). Показатели выведения препарата из организма женщин примерно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя вывод остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендуемой дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий сниженные показатели выведения препарата как у женщин, так и у мужчин не являются основанием для снижения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой: менее 10% введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/м2.

В течение недели после введения гемцитабина выводится от 92% до 98% введенной дозы, 99% – с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdСТР.

Этот метаболит выявляется в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, приведенная ниже информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабина дозами от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdСТР пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови (достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м2 поверхности тела) составляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг/мл без накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон – 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения: 91-98%.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе – 18 л/м2 (диапазон – 11-22 л/м2).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии (VSS) – 150 л/м2 (диапазон – 96-228 л/м2).

Тканевое распределение – экстенсивное.

Средний клиренс dFdU – 2,5 л/ч/м2 (диапазон 1-4 л/ч/м2).

Выведение с мочой – полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (уровень гломерулярной фильтрации – от 30 до 80 мл/мин) не оказывает стойкого, вероятного влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Эбеве как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Эбеве показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Специфические исследования взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (итого или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозито пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждениях тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Лечение гемцитабином должно производиться под наблюдением врача-онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гемцитабин «Эбеве», концентрат для раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в большие вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожные кровоизлияния.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина может уменьшаться или можно отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность.Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром «капиллярной утечки».

Сообщалось о синдроме «капиллярной пропитки» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС).

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегид. Почечная недостаточность может не обратиться даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Есть информация о том, что сопутствующие лекарственные средства, применявшиеся с гемцитабином, в частности, другие химиотерапевтические средства, могли способствовать возникновению диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)/тромботической микроангиопатии (ТМА). К тому же пациенты, получавшие гемцитабин, имели тромботический риск вследствие основного заболевания — ракового новообразования. Однако в некоторых случаях после прекращения применения гемцитабина наблюдается клиническое улучшение, поэтому врачи считают причинно-следственную связь между применением гемцитабина и ДВС/TMA возможным. Несмотря на то, что ДВС/TMA, вызванные гемцитабином, возникают редко, медицинские работники должны помнить об этих опасных для жизни осложнениях.

Канцерогенез. Длительные исследования на животных не выявили карциногенетического потенциала гемцитабина.

Мутагенез.В биологическом испытании in vivo гемцитабин превращал цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши (L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Нельзя использовать раствор с видимыми дольками.

При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТШПР), включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП), которые могут представлять угрозу жизни или привести к лету. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах кожных побочных реакций и под тщательным наблюдением относительно их возникновения. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно отменить гемцитабин.

Исследование влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии сонливости.

Беременность. Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабина и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Терапию с применением гемцитабина назначает исключительно врач-онколог, имеющий достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцитабина «Эбеве» 1000 мг/м², вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в первый, восьмой и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в первый день после Гемцитабина «Ебеве» или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендована доза Гемцитабина «Эбеве» составляет 1000 мг/м², вводить путем внутривенного введения в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвертой недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2, вводить путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 тела поверхности, вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м 2 раза 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Ебеве» в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м² ) вводить в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м²) в первый и восьмой день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,500 (×10⁶/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Ебеве» в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м 2 путем 30-минутного внутривенного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла. В первый день цикла после Гемцитабина «Эбеве» вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина «Эбеве» – 1000 мг/м², вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем

1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Ебеве» в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м 2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Гемцитабин «Ебеве» в дозе 1250 мг/м². Гемцитабин «Ебеве» вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять период объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В общем при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина «Ебеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с последующей градацией. (Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Гемцитабин «Ебеве» Перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов – 100000 (×10⁶/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцитабина «Ебеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10⁶/л), а тромбоцитов – 50000 (×10⁶/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не < 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов – 100000 (×10⁶/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов – 100000 (×10⁶/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Доза Гемцитабина «Ебеве» необходимо уменьшить до 75% от полной дозы, вводимой в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов < 500×10⁶/л в течение более 5 суток.

Абсолютное количество гранулоцитов < 100×10⁶/л в течение более 3 суток.

Фебрильная нейтропения.

Количество тромбоцитов < 25 000×10⁶/л.

Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Метод применения.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать большие сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Гемцитабин «Ебеве» хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели.

При подозрении на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (приблизительно у 60% пациентов); протеинурия и гематурия (приблизительно у 50% пациентов); удушье (у 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких); аллергические кожные реакции (приблизительно у 25% пациентов, с зудом – у 10% пациентов).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, &l (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии. Части: инфекции. Неизвестно: сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень частые: лейкопения (нейтропения

III степени у 19,3% больных; IV степени – у 6% больных). Обычно угнетение функции костного мозга имеет степень легкого до умеренного и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Части: фебрильная нейтропения. Редкие: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма. Части: анорексия.

Со стороны нервной системы. Части: головная боль, бессонница, сонливость. Нечастые: нарушение мозгового кровообращения. Единичные:& энцефалопатии.

Со стороны сердечной системы. Нечастые: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность. Единичные: инфаркт миокарда; клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия. Редкие: синдром «капиллярной пропитки».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень частые: удушье (в большинстве случаев легкой тяжести, быстро проходящей без лечения). Части: кашель, ринит. Нечастые: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может быть необходимой парентеральная терапия). 

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: рвота, тошнота. Части: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор. Редкие: ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень частые: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Части: повышение уровня билирубина. Нечастые: серьезные явления гепатотоксичности, включая нарушение функций почек и летальные исходы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень частые: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция. Части: кожный зуд, усиленный потоотделение. Единичные: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезную сыпь, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи. Редкие:  Джонсона. Неизвестно: псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей. Части: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень частые: гематурия, протеинурия легкой степени. Нечастые: 
Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, при повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или мочевины крови. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может с’ явиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции. Очень частые: гриппоподобие нет симптомы (чаще наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщали о кашле, рините, недомогании, повышенном потоотделении и нарушениях сна); отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения). Части: повышение температуры тела, астения, озноб. />
Травмы, отравления и усложнение процедур. Единичные: возврат токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы.

Зафиксировано чаще возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в частности нейтропении, при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Однако повышение частоты этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при использовании гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря.

Побочные реакции III-IV степени тяжести, в частности анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении по MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).
Использование в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III-IV степени тяжести, в частности анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

Запечатанный флакон – 2 года.

Данные по стабильности после первого открытия флакона:

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 2-8 С и при комнатной температуре (15-25 С).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить немедленно. Если его не использовать сразу, определение продолжительности периода и условий хранения возлагается на ответственность пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если открытие флакона не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Срок годности после разведения:

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора лекарственного средства путем разведения 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 2-8°С и при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить немедленно. Если его не использовать сразу, определение продолжительности периода и условий хранения возлагается на ответственность пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если приготовление раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

По 50 мл (2000 мг) во флаконе вместе с инструкцией по медицинскому применению, по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.