Ганцил таблетки по 450 мг, 60 шт.

действующее вещество: валганцикловир;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит валганцикловира 450 мг в виде валганцикловира гидрохлорида;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, кислота стеариновая;

оболочка таблетки: Opadry pink 15B24005 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид красный (Е 172), полисорбат 80).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «J» с одной стороны и «156» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Волганцикловир. Код ATХ J05A B14.

Валганцикловир является L-валиловым эфиром (пролекарством) ганцикловира. После приема внутрь валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина и ингибирует репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo. Чувствительными вирусами человека являются цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8), вирус Эпштейна вируса (ВЭВ) и Барра (ВЭБ) (ВГВ).

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой pUL97 к ганцикловиру монофосфата. Далее фосфорилирование происходит клеточными киназами до получения ганцикловира трифосфата, который медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата происходит в ВПГ- и ЦМВ-инфицированных клетках с периодом полураспада 18 ч и между 6 и 24 ч соответственно после выведения ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирование предпочтительно зависит от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира в основном происходит в инфицированных вирусом клетках.

Вирусостатическая активность ганцикловира обусловлена ингибированием синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного торможения встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что приводит к терминации или очень ограниченно – дальнейшее продление вируса.

Противовирусная активность

Антивирусная активность in vitro, измеренная как IC50 ганцикловира против ЦМВ, находится в диапазоне 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл – 14 мкМ (3,5 мкг/мл)).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был продемонстрирован в лечении больных СПИДом с впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче уменьшилось с 46% (32/69) в начале исследования до 7% (4/55) в последующие четыре недели лечения валганцикловиром.

Фармакокинетические свойства валганцикловира изучали у ВИЧ- и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинит, и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Пропорциональность дозы показателя AUC ганцикловира после применения 450–2625 мг валганцикловира была продемонстрирована только при приеме после еды.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро и активно метаболизируется в стенке кишечника и в печени в ганцикловир. Системная экспозиция валганцикловира транзиторная и низкая. Абсолютная биодоступность ганцикловира с валганцикловиром примерно 60% во всех группах пациентов, а итоговая экспозиция ганцикловира аналогична таковой после его введения (см. ниже). Для сравнения, биодоступность ганцикловира после приема 1000 мг ганцикловира перорально (в виде капсул) составляет 6-8%.

Валганцикловир у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов

Показатели системной экспозиции у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели приведены в таблице 1.

Фармакокинетические параметры у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели

Таблица 1
Эффективность ганцикловира в увеличении времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита, как было показано, коррелирует с показателем системной экспозиции (AUC).

Валганцикловир у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

Устойчивое состояние системной экспозиции ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального введения ганцикловира и валганцикловира приведены в таблице 2.

Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного перорального приема ганцикловира и валганцикловира

Таблица 2

Системная экспозиция ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов была сходна после перорального приема валганцикловира в соответствии с алгоритмом дозирования с учетом функции почек.

Эффект пищи

Когда валганцикловир применяли с пищей в рекомендованной дозе 900 мг, были установлены более высокие, чем при приеме натощак, значение как среднего AUC ганцикловира (около

30%), так и средней Cmax ганцикловира (около 14%). Кроме того, индивидуальные отличия во воздействии ганцикловира уменьшаются при приеме валганцикловира с пищей. В клинических исследованиях валганцикловир применяли только с едой. Поэтому рекомендуется Ганцил применять с пищей (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Из-за быстрого превращения валганцикловира в ганцикловир связывание с белками крови валганцикловира не было определено. Устойчивый объем распределения (Vd) ганцикловира после внутривенного введения составлял 0,680±0,161 л/кг (n=114). Для ганцикловира, применяемого внутривенно, объем распределения коррелирует с массой тела пациента и составляет в равновесном состоянии 0,54-0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость. При концентрациях ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляло 1–2%.

Биотрансформация

Валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир; никаких других метаболитов не было обнаружено. Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.

Вывод

После перорального приема валганцикловир быстро гидролизуется в ганцикловире. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% введенного ганцикловира выводилось с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек после применения валганцикловира послепиковые концентрации ганцикловира в плазме крови снижались с периодом полувыведения в диапазоне от 0,4 до 2,0 часа.

Фармакокинетика в особых клинических популяциях

Дети

В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы с участием детей после трансплантации паренхиматозных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n=63) валганцикловир (порошок для орального раствора или таблетки) применяли 1 раз в сутки в течение 100 дней. Параметры фармакокинетики были схожи по типу органов и возрасту и сравнимы с таковыми у взрослых. Популяционное фармакокинетическое моделирование показало биодоступность около 60%. На клиренс оказывают положительное влияние площадь поверхности тела и функция почек.

В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы с участием детей после трансплантации сердца (возрастом от 3 недель до 125 дней, n = 14) валганцикловир (порошок для орального раствора) применяли 1 раз в сутки в течение 2 дней исследования. По популяционной оценке фармакокинетики средняя биодоступность составила 64%.

Сравнение результатов этих двух исследований и фармакокинетических результатов у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC0-24 ч были очень похожи во всех возрастных группах, в том числе у взрослых. Средние значения AUC0-24 ч и Cmax были также схожи в возрастных группах детей в возрасте <12 лет, хотя наблюдалась тенденция снижения средних значений AUC0-24 ч и Cmax у детей всего возрастного диапазона, что, как обнаружено, коррелирует с увеличением возраста. Эта тенденция была более очевидна для средних значений клиренса и периода полувыведения (t½). Однако это было ожидаемым, поскольку клиренс зависит от изменений массы, роста и связанной с ростом почечной функции, что было показано с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

В таблице 3 обобщены модель-оценочные диапазоны AUC0-24 ч ганцикловира из этих двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC0-24 ч, Cmax, клиренса и t½ в соответствующих детских возрастах по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских возрастах по сравнению со взрослыми.

Таблица 3

*Извлечение из отчета исследования PV 16000.

Доза не должна превышать 900 мг для взрослых. Если расчетный клиренс креатинина по Шварцу превышает 150 мл/мин/1,73 м2, то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/мин/1,73 м2.

Фармакокинетику ганцикловира после введения валганцикловира (порошка для орального применения) также оценили в двух исследованиях у новорожденных и новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки. Пациенты получали валганцикловир перорально, доза валганцикловира, порошка для орального раствора, составляла от 14 мг/кг до 20 мг/кг дважды в сутки, общая продолжительность лечения составляла 6 недель. Доза валганцикловира, порошка для орального раствора,

16 мг/кг дважды в сутки обеспечивает экспозицию ганцикловира, сравнимую с таковой при применении 6 мг/кг внутривенно дважды в сутки у новорожденных, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг/кг.

Во втором исследовании 109 новорожденных в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг/кг валганцикловира, порошка для перорального раствора, два раза в сутки в течение 6 недель, а затем 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приема вал. Однако средняя AUC0-12 ч была ниже, чем средние значения AUC0-12 ч в первом исследовании. В таблице 4 приведены средние значения AUC, Cmax и t½, включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира и валганцикловира у детей по сравнению со взрослыми.

Таблица 4

ГАН = ганцикловир, внутривенно.

ВАЛ= валганцикловир, перорально.

Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы относительно эффективности или дать рекомендации по дозировке для детей с врожденной ЦМВ-инфекцией.

Пациенты пожилого возраста

Исследований фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира у взрослых от 65 лет не проводили (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира оценивали у 24 добровольцев с нарушением функции почек без других патологий.

Фармакокинетические показатели ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира в форме таблеток у пациентов с разными степенями нарушения функции почек.

Таблица 5

Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира с валганцикловиром с соответствующим увеличением терминального периода полувыведения. Таким образом, для пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозе валганцикловира не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза валганцикловира для этих пациентов меньше 450 мг, содержащихся в таблетке. Таким образом, валганцикловир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять этим пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Стабильные пациенты после трансплантации печени

Фармакокинетику ганцикловира, образованного из валганцикловира у стабильных пациентов после трансплантации печени, изучали в одном открытом перекрестном исследовании (N=28), состоявшем из 4 частей. Биодоступность ганцикловира, образованного из валганцикловира, после разовой дозы 900 мг валганцикловира, применяемого после приема пищи, составила примерно 60%. AUC0-24 ч ганцикловира была сопоставимой с достигавшейся после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам после трансплантации печени.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность валганцикловира не были изучены у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выводится почками, поэтому никакие конкретные рекомендации по дозировке не предоставляются.

Пациенты с муковисцидозом

В фармакокинетическом исследовании I фазы с участием пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом (МВ) или без такового 31 пациент (16 из МВ/15 без МВ) получил после трансплантации профилактику валганцикловиром в дозе 900 мг/сут. Исследование показало, что муковисцидоз не оказал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира в легких пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловира в легких пациентов после трансплантации была сравнима с продемонстрировавшей эффективность в профилактике ЦМВ-инфекции у других пациентов после трансплантации органов.

Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из вспомогательных веществ.

Период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействия лекарственных средств с валганцикловиром

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид

Одновременное применение перорального пробенецида статистически существенно уменьшает почечный клиренс ганцикловира (20%), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия – конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими пробенецид и валганцикловир, чтобы избежать токсического воздействия ганцикловира.

Диданозин

Установлено последовательное повышение концентраций диданозина в плазме крови при одновременном применении с внутривенным введением ганцикловира. Во время применения доз 5 и 10 мг/кг/сутки внутривенно наблюдалось повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозина в диапазоне от 38 до 67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении этих препаратов. Существенное влияние на концентрации ганцикловира не наблюдалось. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов для выявления проявлений токсичности диданозина, например пациентов с панкреатитом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные лекарственные средства

Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в фармакокинетике ганцикловира. Таким образом, не ожидаются фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем-циластатин

Сообщалось о возникновении судорог у пациентов, одновременно принимавших ганцикловир и имипенем-циластатин, и фармакодинамическое взаимодействие между этими двумя средствами не может быть уменьшено. Эти препараты можно применять одновременно, только если потенциальная польза преобладает над потенциальными рисками (см. раздел «Особенности применения»).

Зидовудин

И зидовудин, и ганцикловир могут вызвать нейтропению и анемию. При одновременном применении этих средств может возникать фармакодинамическое взаимодействие. Некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию при получении полной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами

Токсичность может повышаться при одновременном применении ганцикловира/валганцикловира с другими лекарственными средствами, которые являются миелосупрессорами или приводят к нарушению функции почек. К таким средствам относятся нуклеозидные (например, зидовудин, диданозин, ставудин) и нуклеотидные аналоги (например тенофовир, адефовир), иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, мофетила микофенолат), антинеопластические средства (винксексицин, винбластин) (триметоприм/сульфонамиды, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамидин). Таким образом, указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с валганцикловиром только в случае, когда ожидаемая польза от лечения преобладает над возможными рисками (см. раздел «Особенности применения»).

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходства химической структуры ганцикловира с ацикловиром и пенцикловиром возможно возникновение реакции перекрестной гиперчувствительности между этими средствами. Поэтому следует с осторожностью назначать валганцикловир пациентам с известной гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарству – валацикловиру или фамцикловиру соответственно).

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

До начала лечения валганцикловиром пациентов следует предупреждать о потенциальных рисках для плода. В исследованиях ганцикловира на животных было установлено его мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также супрессивное действие по фертильности. Таким образом, валганцикловир следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для людей, что может вызвать врожденные дефекты и рак. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что валганцикловир приводит к временному или постоянному угнетению сперматогенеза. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать практиковать барьерную контрацепцию во время лечения и по крайней мере 90 дней после него, если только он не уверен, что партнер не имеет риска забеременеть (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»).

Валганцикловир может оказывать канцерогенную и репродуктивную токсичность в отдаленной перспективе.

Миелосупрессия

Тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, угнетение костного мозга и апластическая анемия наблюдались у пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир). Терапию не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или количество тромбоцитов менее 25000/мкл или уровень гемоглобина менее 80 г/л (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Если профилактика длится более 100 дней, следует учесть возможный риск развития лейкопении и нейтропении (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).

Валганцикловир следует применять с осторожностью пациентам с уже имеющейся гематологической цитопенией или с гематологической цитопенией, связанной с лекарственными средствами, в анамнезе и у пациентов, получающих лучевую терапию.

Рекомендуется в процессе лечения регулярно проводить развернутый анализ крови и подсчет тромбоцитов. Усиленный гематологический контроль, по крайней мере, каждый раз во время посещения трансплантационного центра, может быть оправдан для пациентов с почечной недостаточностью и детей. Если у пациентов развиваются тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания терапии (см. способ применения и дозы).

Различие в биодоступности пероральной формы ганцикловира

Биодоступность ганцикловира после применения однократной дозы 900 мг валганцикловира составляет примерно 60% по сравнению с примерно 6% после перорального применения 1000 мг ганцикловира (в виде капсул). Чрезмерная доза ганцикловира может вызвать угрожающие жизни побочные реакции. Поэтому строгое соблюдение рекомендаций по дозировке необходимо в начале терапии, при переходе с индукционной на поддерживающую терапию и для пациентов, которые могут переходить с перорального применения ганцикловира на валганцикловир, поскольку валганцикловир не может быть заменен ганцикловиром по принципу друг на друга. Пациентам, переходящим из приема капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут применять большее, чем назначено, количество таблеток валганцикловира (см. раздел «Способ применения и дозы», «Передозировка»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Валганцикловир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует применять пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Применение с другими лекарственными средствами

Судороги были зарегистрированы у пациентов, принимающих имипенем-циластатин и ганцикловир. Валганцикловир не следует применять одновременно с имипенемом-циластатином, если потенциальная польза не преобладает над потенциальными рисками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если пациенты получали валганцикловир и 1) диданозин; 2) препараты, которые, как известно, оказывают миелосупрессию (например, зидовудин); или 3) вещества, нарушающие функции почек, следует внимательно следить за признаками аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контролируемое клиническое исследование применения валганцикловира для профилактического лечения ЦМВ-инфекции при трансплантации не включало пациентов после трансплантации легких и кишечника. Таким образом, опыт таких пациентов после трансплантации ограничен.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Исследования по оценке влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не проводились.

Судороги, головокружение и спутанность сознания были зарегистрированы при применении валганцикловира и/или ганцикловира. Если возникают такие проявления, они могут повлиять на способность выполнять работу, требующую бдительности, в том числе способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с возможной репродуктивной токсичностью и тератогенностью женщины репродуктивного возраста должны получить консультацию по поводу необходимости эффективной контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции во время и по меньшей мере в течение 90 дней после лечения валганцикловиром, если только есть уверенность, что партнер не имеет риска беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Беременность

Безопасность применения валганцикловира беременным женщинам не установлена. Его активный метаболит, ганцикловир легко проходит через плаценту человека. Исходя из его фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, который наблюдается в опытах животных с ганцикловиром, существует теоретический риск тератогенности у человека.

Валганцикловир не следует применять в период беременности, если только польза для женщины не превышает потенциального риска тератогенного повреждения плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко, но возможность экскреции ганцикловира в материнское молоко и серьезных побочных реакций у младенца нельзя исключать. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется в молоко в период лактации у крыс. Таким образом, грудное кормление на период применения валганцикловира следует прекратить (см. разделы «Противопоказания»).

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почек, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, продемонстрировано влияние валганцикловира на сперматогенез со снижением густоты спермы и подвижности сперматозоидов, определявшихся после завершения лечения. Этот эффект был обратным, и примерно через 6 месяцев после прекращения применения валганцикловира средняя густота спермы и подвижность восстановились до уровней, сравнимых с наблюдаемыми в группах контроля, не получавших лечение.

В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушение фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, которые считались клинически значимыми.

Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается возможным, что ганцикловир (и валганцикловир) может вызвать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Внимание! Чтобы избежать передозировки, необходимо строго соблюдать рекомендации по дозировке (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).

Валганцикловир быстро и активно метаболизируется в ганцикловир после перорального приема. Пероральное применение валганцикловира 900 мг два раза в сутки терапевтически эквивалентно внутривенному введению ганцикловира 5 мг/кг 2 раза в сутки.

Лечение цитомегаловирусного ретинита

Взрослые пациенты

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

Для пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки Ганцила по 450 мг) два раза в сутки в течение 21 дня, по возможности принимать во время еды. Длительное индукционное лечение увеличивает риск токсичности для костного мозга (см. раздел «Особенности применения»)

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После индукционной терапии или в случае неактивного ЦМВ-ретинита рекомендуемая доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки Ганцила по 450 мг) один раз в сутки, по возможности во время еды. Если течение ретинита ухудшается, можно повторить индукционную терапию; однако следует учитывать возможность резистентности вируса к лекарству.

Продолжительность поддерживающей терапии следует определять индивидуально.

Дети

Безопасность и эффективность валганцикловира в лечении ЦМВ-ретинита не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях с участием детей.

Профилактика ЦМВ-инфекции при трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые пациенты

Для пациентов после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки Ганцила 450 мг) один раз в сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации. Профилактика может быть продлена до 200 дней после трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»)

Для пациентов, перенесших пересадку паренхиматозных органов, кроме почек, рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки Ганцила 450 мг) один раз в сутки, начиная в течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации.

По возможности таблетки следует принимать с едой.

Дети

Препарат Ганцил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям от 16 лет. Для пациентов в возрасте от 16 лет применять дозировку, как для взрослых.

Особые указания по дозировке

Дети

Дозировку детям после трансплантации паренхиматозных органов определяет врач индивидуально, в зависимости от функции почек пациента и площади поверх тела.

Пациенты пожилого возраста

Для данной популяции пациентов безопасность и эффективность не установлены. Исследования с участием взрослых от 65 лет не проводили. Поскольку почечный клиренс снижается, пациентам пожилого возраста препарат Ганцил следует назначать с особым вниманием к их почечному статусу (см. таблицу ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью

Уровни сывороточного креатинина или расчетный клиренс креатинина необходимо тщательно контролировать. Дозировку проводить в соответствии с клиренсом креатинина, как показано в таблице 6 (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Клиренс креатинина (мл/мин) может быть вычислен по уровню креатинина в сыворотке крови по следующим формулам:

Для мужчин = ___(140 – возраст [лет]) ´ (масса тела [кг])________

                         (72) ´ (0,011 ´ креатинин сыворотки крови [мкмоль/л])

Для женщин = 0,85 ´ значение у мужчин

Дозировка препарата Валганцикловир в соответствии с клиренсом креатинина

Таблица 6

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10 мл/мин), рекомендация по дозе не может быть предоставлена. Таким образом, валганцикловир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не следует применять таким пациентам (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность таблеток препарата валганцикловир для пациентов с нарушением функции печени не определены (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

См. раздел См. раздел «Особенности применения» до начала терапии.

Если возникло значительное ухудшение формулы крови во время терапии Ганцилом, следует рассмотреть возможность лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания терапии (см. Особенности применения).

Способ применения

Валганцикловир применять перорально, по возможности следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Предостережение при применении

Таблетки не следует ломать или измельчать. Валганцикловир считается потенциальным тератогенным и канцерогенным средством для человека. Следует соблюдать осторожность со сломанными таблетками (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать прямого контакта разломанных или измельченных таблеток с кожей или слизистыми. Если такой контакт состоялся, следует тщательно промыть контактный участок водой с мылом, промыть глаза стерильной водой или обычной водой, если стерильная вода недоступна.

Препарат Ганцил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям от 16 лет.

Для пациентов в возрасте от 16 лет применять дозировку, как для взрослых.

Опыт передозировки валганцикловира и ганцикловира при внутривенном применении

Ожидается, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению почечной токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Сообщения о передозировке, в том числе летальные, в случае внутривенного введения ганцикловира были получены в ходе клинических исследований во время постмаркетингового наблюдения. В некоторых из этих случаев не было никаких отрицательных эффектов. У большинства пациентов развились один или несколько из следующих побочных эффектов:

• гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности, панцитопения, недостаточность костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
• гепатотоксичность: гепатит, расстройство функции печени;
• почечная токсичность: усиление гематурии у пациентов с ранее существующим нарушением функции почек, ОПН, повышенный уровень креатинина;
• желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Гемодиализ и гидратация могут быть полезны для уменьшения плазменной концентрации у пациентов, получивших чрезмерную дозу валганцикловира.

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, который быстро и интенсивно метаболизируется к ганцикловиру после перорального применения. Нежелательные эффекты, связанные с применением ганцикловира, можно ожидать при применении валганцикловира. Все побочные реакции, наблюдавшиеся при применении валганцикловира во время клинических исследований, ранее наблюдались с ганцикловиром. Таким образом, ниже приведены все побочные реакции, о которых сообщали во время внутривенного или перорального (данная лекарственная форма больше не применяется) применение ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов, получавших лечение валганцикловиром/ганцикловиром, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были реакции со стороны системы крови, включающие нейтропению, анемию и тромбоцитопению (см. раздел «Особенности применения»).

Показатели частоты побочных реакций, вычисленные по данным, полученным из общей популяции пациентов (n=1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляет анафилактическая реакция, агранулоцитоз и гранулоцитопения, для которых показатели частоты вычислены на основе постмаркетингового опыта применения. Побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA, их частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1).

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира в популяциях ВИЧ-пациентов и пациентов после трансплантации является сопоставимым, за исключением отслойки сетчатки, о которой сообщали только пациенты с ЦМВ-ретинитом. Однако есть некоторые отличия в частоте отдельных реакций. Валганцикловир связан с более высоким риском диареи по сравнению с ганцикловиром, который применяют внутривенно. О пирексии, кандидозных инфекциях, депрессии, тяжелой нейтропении (АЧН <500/мкл) и реакциях со стороны кожи чаще сообщают у пациентов с ВИЧ.

Инфекции и инвазии: часто - кандидозные инфекции, в частности кандидоз слизистой рта, инфекции верхних отделов респираторного тракта; часто – сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, анемия; часто – тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто – недостаточность костного мозга; редко – апластическая анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность; редко – анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, часто – снижение массы тела.

Психические расстройства: часто – депрессия, тревожность, спутанность сознания; нечасто – ажитация, психотическое расстройство, нарушение мышления, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – бессонница, периферическая невропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса); нечасто – тремор.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения, отслойка сетчатки**, плавающие образования в стекловидном теле, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – боль в ушах; нечасто – глухота.

Со стороны сердечной системы: часто – аритмия.

Со стороны сосудистой системы: часто – гипотония.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: Очень часто – одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто – боль в верхней части живота, диспепсия, запор, метеоризм, дисфагия, вздутие живота, язвы во рту, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Очень часто – дерматит; часто – ночное потение, зуд, сыпь, алопеция; нечасто – крапивница, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови; нечасто – гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – мужское бесплодие.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – гипертермия, усталость; часто – боль, озноб, недомогание, астения; нечасто – боль в груди.

*Частота возникновения побочных реакций рассчитана на основе данных, полученных в период постмаркетингового применения препарата, все остальные категории частоты основываются на данных, полученных во время клинических исследований.

**Отслойка сетчатки – побочная реакция, о которой сообщали только у больных СПИДом, получавших препарат валганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения.Риск возникновения нейтропении невозможно предположить на основе количества нейтрофилов перед лечением. Обычно нейтропения возникает в течение первой или второй недели индукционной терапии. Как правило, количество клеток нормализуется в течение 2–5 суток после отмены препарата или уменьшения дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения.Пациенты с низким начальным количеством тромбоцитов (<100000/мкл) имеют более высокий риск возникновения тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией вследствие лечения иммунодепрессантами имеют более высокий риск возникновения тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с потенциально опасным для жизни кровотечением.

Зависимость побочных реакций от длительности терапии и показаний к применению.Тяжелая нейтропения (АЧН <500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (14%), получавших валганцикловир или ганцикловир, внутривенно или перорально, чем у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, получавших валганцикловир или валганцикловир. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально до дня 100 после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до дня 200 после трансплантации, частота тяжелой 1

Более значительное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, получавших лечение как валганцикловиром, так и ганцикловиром перорально, ко дню 100 или 200 дней после трансплантации, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является особенностью, типичной для пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Общий профиль безопасности препарата валганцикловир не изменился с продлением до 200 дней у пациентов после трансплантации почки, с высоким риском. Сообщали о несколько более высокой частоте лейкопении в группе применения в течение 200 дней, тогда как показатели частоты нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходны в обеих группах.

Дети

Валганцикловир исследовали у 179 детей, которые имели риск развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 недель до 16 лет) после трансплантации паренхиматозных органов, и у 133 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 2 до 31 дня), с продолжительностью 2 дней.

Чаще всего в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях на лечение, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.

У детей и взрослых после трансплантации паренхиматозных органов общий профиль безопасности был схож. Также сообщалось о несколько более высокой по сравнению со взрослыми частоте нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации паренхиматозных органов, но не было никакой корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями в педиатрической популяции. Высший риск возникновения цитопении у новорожденных и младенцев требует проведения детям этих возрастов тщательного мониторинга общего анализа крови (см. раздел «Особенности применения»).

У детей с почечным трансплантатом продление экспозиции валганцикловира до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении (<500/мкл) была выше у детей с заболеваниями почек, получавших лечение до 200 дней, по сравнению с детьми, которые применяли препарат до 100 дней, и по сравнению со взрослыми пациентами после трансплантации почек, получавших лечение до 100 или 200 дней (см.

В отношении новорожденных или младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, получавших лечение Валганцикловиром, данные ограничены, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТССИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.