Фрейм оральный раствор 1 мг/мл, 100 мл

действующее вещество: арипипразол;

1 мл орального раствора содержит арипипразола 1 мг;

другие составляющие: сахароза, фруктоза, глицерин, пропиленгликоль, кислота молочная, метилпарагидроксибензоат (Е 218), динатрия эдетат, натрия гидроксид, ароматизатор «Сочный апельсин», вода очищенная.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый цвет раствор.

Антипсихотические средства. Другие нейролептики.

Код ATX N05A X12.

Механизм действия

Терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5-HT1a-серотониновых рецепторов и антагонистической активности в отношении 5-HT2а-серотониновых рецепторов.

Арипипразол имеет высокую аффинность in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5-HT1a- и 5-HT2a-серотониновым рецепторам и умеренную аффинность к D4-дофаминовым, 5-HT2c- и 5-HT7-серотониновым рецепторам, a1-адр. Арипипразол также характеризуется умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Арипипразол в экспериментах на животных проявлял антагонизм по дофаминергической гиперактивности и агонизм по дофаминергической гипоактивности. Взаимодействием не только с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами можно объяснить некоторые клинические эффекты арипипразола.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Шизофрения

В трех кратковременных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией, имеющих положительные или отрицательные симптомы, арипипразол ассоциировался со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо.

Арипипразол эффективен в поддержании клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, показавших первоначальный ответ на лечение. В исследовании, контролируемом галоперидолом, доля пациентов, реагировавших на лекарственное средство в течение 52 недель, была одинаковой в обеих группах (арипипразол 77% и галоперидол 73%). В общем, конечный процент был значительно выше для пациентов, получавших арипипразол (43%), чем для пациентов, получавших галоперидол (30%). Фактические оценки по шкалам, которые используются как вторичные конечные точки, включая PANSS и Шкалу оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS), показали значительное улучшение при применении арипипразола по сравнению с галоперидолом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипипразол значительно больше снижал частоту рецидивов: 34% в группе арипипразола и 57% в группе плацебо.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол влечет за собой клинически значимое увеличение массы тела. В 26-недельном двойно слепом многонациональном исследовании шизофрении, контролируемом оланзапином, с участием 314 взрослых пациентов, где основной конечной точкой было увеличение массы тела, значительно меньше пациентов имели по меньшей мере 7% увеличения массы по сравнению с исходным уровнем (т.е. ~80,5 кг) при применении арипипразола (n = 18 или 13% пациентов, подлежащих оценке), по сравнению с оланзапином (n = 45 или 33% пациентов, подлежащих оценке).

Липидные параметры

В совокупном анализе параметров липидов по плацебо-контролируемым клиническим исследованиям у взрослых не было показано, что арипипразол приводит к клинически значимым изменениям уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Пролактин

Уровень пролактина оценивали в исследованиях всех доз арипипразола (n=28242). Частота гиперпролактинемии или повышение уровня пролактина в сыворотке крови пациентов, получавших арипипразол (0,3%), была подобна частоте плацебо (0,2%). У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала этих изменений составляло 42 дня, а средняя продолжительность – 34 дня.

Частота гипопролактинемии или снижение уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составила 0,4% по сравнению с 0,02% у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до начала этих изменений составляла 30 дней, а средняя продолжительность – 194 дня.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с гибкими дозами, в которых принимали участие пациенты с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, арипипразол продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо по снижению маниакальных симптомов в течение 3 недель. Эти исследования включали пациентов с психотическими признаками или без них с курсом быстрого цикла или без.

В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированными дозами, в котором принимали участие пациенты с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, арипипразол не показал лучшей эффективности по сравнению с плацебо.

В двух 12-недельных плацебо- и активно контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, с психотическими признаками или без них, арипипразол продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо на 3-й неделе и сохранение эффекта, сравнимого с 2. Также доля пациентов с симптоматической ремиссией мании при применении арипипразола на 12 неделе была сравнима с таковой при применении лития или галоперидола.

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I с психотическими признаками или без них, которые частично не реагировали на монотерапию литием или вальпроатом в течение 2 нед при терапевтических уровнях способствовало лучшей эффективности уменьшения маниакальных симптомов по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с последующим 74-недельным продолжением у маниакальных пациентов, достигших ремиссии на арипипразоле во время фазы стабилизации до рандомизации, арипипразол продемонстрировал преимущество над плацебо в предотвращении рецидива биполяр. мании, но не удалось продемонстрировать превосходство над плацебо в предотвращении рецидива депрессии.

В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, достигших стойкой ремиссии (Шкала Янга для оценки мании [YMRS] и MADRS с общими баллами ≤12) на арипипра арипипразол продемонстрировал преимущество над плацебо со снижением риска на 46% (отношение риска (ВР) 0,54) в предотвращении рецидива биполярного расстройства и снижением риска на 65% (ВР=0,35) в предотвращении рецидива мании, но не продемонстрировал преимущество над плацебо. Дополнительный арипипразол продемонстрировал преимущество над плацебо по показателю вторичного результата по шкале Общего клинического впечатления – биполярная версия (Clinical Global Impression – Bipolar version) [CGI-BP]) и Тяжести заболевания (SOI; мания). В данном исследовании пациентам назначали открытую монотерапию литием или вальпроатом, чтобы определить частичное отсутствие ответа. Пациенты стабилизировались в течение по меньшей мере 12 недель подряд посредством комбинации арипипразола и того же стабилизатора настроения. Затем стабилизированные пациенты рандомизированы для продолжения приема стабилизатора настроения двойным слепым арипипразолом или плацебо. В рандомизированной фазе были оценены четыре подгруппы стабилизаторов настроения: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо+литий; плацебо+вальпроат. Частота рецидивов любого эпизода настроения Каплана-Майера в группе дополнительного лечения составляла 16% при применении арипипразола + лития и 18% при применении арипипразола + вальпроата по сравнению с 45% в группе плацебо + литий и 19% в группе плаце.

Дети

Шизофрения у детей

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 пациентов с шизофренией (в возрасте от 13 до 17 лет), имеющих положительные или отрицательные симптомы, арипипразол был ассоциирован со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. В субанализе пациентов от 15 до 17 лет, которые составляли 74% от общей зарегистрированной популяции, наблюдалось сохранение эффекта в течение 26-недельного открытого удлиненного исследования.

В 60-89-недельном рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании у детей (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) с шизофренией наблюдалась статистически значимая разница в частоте рецидивов психотических симптомов между группами арипипразола %). Точечная оценка ВР составила 0,461 (95% доверительный интервал (ДИ) от 0,242 до 0,879) в полной популяции. В анализе подгруппы точечная оценка частоты сердечных сокращений (ЧСС) составила 0,495 для пациентов от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 для пациентов в возрасте от 15 до 17 лет. Однако оценка ЧСС для младшей (в возрасте от 13 до 14 лет) группы была неточной, что отражало меньшее количество испытуемых в этой группе (арипипразол: n = 29; плацебо: n = 12), а ДИ для этой группы (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать вывод. В отличие от этого, 95% ДИ для ЧСС в старшей подгруппе (арипипразол: n = 69; плацебо: n = 36) составлял от 0,242 до 0,879, следовательно, можно было заключить эффект лечения у пациентов старшего возраста.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве типа I у детей

Арипипразол изучали в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей (возрастом от 10 до 17 лет), которые отвечали критериям DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) для биполярного расстройства типа I с без них и имели оценку YMRS ≥ 20 на начальном уровне. Среди пациентов, включенных в первоначальный анализ эффективности, 139 пациентов имели текущий сопутствующий диагноз синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Арипипразол превосходил плацебо по общему показателю Y-MRS по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе и на 12-й неделе. В ретроспективном анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующей патологией СДВГ сравнительно с группой без СДВГ, где не было отличий от плацебо. Профилактика рецидивов не установлена.

Частыми побочными реакциями, возникшими при лечении, среди пациентов, получавших 30 мг, были экстрапирамидные расстройства (28,3%), сонливость (27,3%), головная боль (23,2%) и тошнота (14,1%). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный интервал лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо.

Раздражительность, связанная с аутическим расстройством у детей

Действие арипипразола изучали у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одна гибкая доза (2-15 мг/сут) и одна фиксированная доза (5 мг/сут, 10 мг/сут или 15 мг/сут)] и в одном открытом. В этих исследованиях дозировку начинали с 2 мг/сут, увеличивали до 5 мг/сут через неделю и увеличивали на 5 мг/сут еженедельными шагами до целевой дозы. Более 75% пациентов были в возрасте до 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически лучшую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности контрольного списка аберантного поведения. Однако клиническая значимость этого вывода не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменение уровня пролактина. Продолжительность длительного исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объемных исследованиях частоты низкого уровня пролактина в сыворотке крови у женщин (< 3 нг/мл) и у мужчин (< 2 нг/мл), получавших арипипразол, составляли 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составило 0,4 кг в группе плацебо и 1,6 кг в группе приема арипипразола.

Арипипразол также исследовался в плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании. После 13–26-недельной стабилизации на арипипразоле (от 2 до 15 мг/сут) пациенты со стабильным ответом оставались на арипипразоле или переводились на плацебо на следующие 16 недель. Частота рецидивов Каплана-Майера на 16 неделе составляла 35% при применении арипипразола и 52% в группе плацебо; коэффициент риска рецидива в течение 16 недель (арипипразол/плацебо) составил 0,57 (статистически незначительная разница). Среднее увеличение массы тела в течение фазы стабилизации (до 26 недель) на арипипразоле составило 3,2 кг, а дальнейшее среднее увеличение на 2,2 кг в группе арипипразола по сравнению с 0,6 кг в группе плацебо наблюдалось на второй фазе (16 недель) исследования. Экстрапирамидные симптомы в основном наблюдались во время фазы стабилизации у 17% пациентов, при этом тремор составил 6,5%.

Тики, связанные с расстройством Туретта, у детей

Эффективность арипипразола изучали у детей с расстройством Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с использованием фиксированной дозы на основе массы тела до 2 с 2 мг. Пациенты были в возрасте от 7 до 17 лет и имели среднюю оценку 30 баллов по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (TTS-YGTSS) на начальном этапе. При применении арипипразола наблюдали улучшение показателя TTS-YGTSS от исходного уровня до 8 недели на 13,35 в группе с низкими дозами (5 мг или 10 мг) и на 16,94 в группе с высокими дозами (10 мг или 20 мг) по сравнению с улучшением на 7,09.

Эффективность арипипразола у детей с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивали в гибком диапазоне доз от 2 до 20 мг/сут с начальной дозой 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном контроле. Южная Корея. Пациенты были в возрасте от 6 до 18 лет и имели средний балл 29 по TTS-YGTSS на начальном этапе. В группе арипипразола наблюдалось улучшение показателя TTS-YGTSS на 14,97 от исходного уровня до 10 недели по сравнению с улучшением на 9,62 в группе плацебо.

В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость результатов эффективности не была установлена, учитывая величину эффекта лечения по сравнению с большим эффектом плацебо и неясными эффектами психосоциального функционирования. Долгосрочные данные эффективности и безопасности арипипразола при этом флуктуационном расстройстве отсутствуют.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема. Максимальная концентрация арипипразола в плазме крови достигается через 3–5 часов. Абсолютная биодоступность препарата составляет 87%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров на биодоступность арипипразола не влияет.

Распределение

Арипипразол широко распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на экстенсивное экстраваскулярное распределение. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином.

Биотрансформация

Арипипразол метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется ферментом CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в крови. В равновесном состоянии площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) дегидроарипипразола в плазме крови составляет примерно 40% от AUC арипипразола.

Выведение

Средний период полувыведения арипипразола составляет около 75 часов у лиц с активным метаболизмом CYP2D6 и примерно 146 часов у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения через печень. После однократного приема меченого [14C] арипипразола примерно 27% и 60% радиоактивности определяются в моче и кале соответственно. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом.

Дети

Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет была аналогична таковой у взрослых после корректировки с разницей в массе тела.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и младших пациентов отсутствуют, а также не наблюдается никакого влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией.

Пол

Различия между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев мужского и женского пола отсутствуют, а также не выявлено никакого влияния пола в популяционном фармакокинетическом анализе у больных шизофренией.

Курение

Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола.

Роса

Не выявлено никаких признаков расовых различий в фармакокинетике арипипразола.

Нарушение функции почек

Было обнаружено, что фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроарипипразола одинаковы как у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью цирроза печени (классы А, В и С по шкале Чайлда — Пью) не выявлено значительного влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако в исследовании принимали участие. для выводов о метаболической способности.

Для лечения шизофрении у взрослых и детей от 15 лет.

Для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа и для профилактики новых маниакальных эпизодов у взрослых, уже перенесших эти эпизоды и подвергавшихся лечению арипипразолом.

Для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у детей от 13 лет в течение 12 недель.

Повышенная чувствительность к арипипразолу или любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Арипипразол может усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств вследствие блокады α1-адренорецепторов.

Учитывая существенное влияние арипипразола на центральную нервную систему, следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола с алкоголем и другими лекарственными средствами, влияющими на центральную нервную систему, в связи с возможными перекрестными нежелательными реакциями, такими как седативное действие (см.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола с лекарственными средствами, удлиняющими QT и изменяющими уровень электролитов.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипипразола

Ингибитор секреции соляной кислоты, антагонист H2-гистаминовых рецепторов фамотидин снижает скорость всасывания арипипразола, но этот эффект не считается клинически значимым.

Арипипразол метаболизируется несколькими способами с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A. Таким образом, курильщикам корректировать дозу не нужно.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

Мощные ингибиторы CYP2D6 (хинидин) повышают AUC арипипразола на 107%, в то время как Cmax остается неизменным.

AUC и Cmax дегидроарипипразола, активного метаболита, снижаются на 32% и 47% соответственно. Дозу арипипразола необходимо уменьшить наполовину при одновременном применении с хинидином. Другие ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать подобное действие, поэтому может потребоваться уменьшить дозы препарата.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В ходе исследований выявлено, что мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол) повышали AUC и Cmax арипипразола на 63% и 37% соответственно. AUC и Cmax дегидроарипипразола повышались на 77% и 43% соответственно. У лиц с пониженным метаболизмом CYP2D6 одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации в крови арипипразола. При одновременном применении кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 следует учесть потенциальную пользу и возможные риски для пациента. При одновременном применении кетоконазола дозу арипипразола необходимо снизить примерно наполовину. При применении других мощных ингибиторов CYP3A4, таких как итраконазол или ингибиторы ВИЧ-протеазы, возможно возникновение подобных эффектов соответственно требуется аналогичное снижение дозы. После прекращения применения ингибиторов CYP2D6 или CYP3A4 дозу арипипразола необходимо повысить до начального уровня. При одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (таких как дилтиазем) или CYP2D6 (эсциталопрам) возможно умеренное повышение концентрации арипипразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

У пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством прием 30 мг арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором CYP3A4, сопровождался уменьшением на 68% и 73% Cmax и AUC арипипразола соответственно и снижением на 69% и 71% Cmax соответственно. Дозу арипипразола необходимо увеличить в 2 раза при одновременном применении с карбамазепином. Возможно аналогичное действие при применении с другими мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренц, невирапин, зверобой). После прекращения применения мощных индукторов CYP3A дозу арипипразола необходимо снизить до рекомендуемой.

Вальпроат и литий

При одновременном приеме вальпроата или лития и арипипразола не отмечалось клинически значимого влияния на концентрацию арипипразола, поэтому коррекция дозы не требуется.

Потенциальное влияние арипипразола на действие других лекарственных средств

При применении арипипразола в дозе 10–30 мг/сут отсутствует влияние на метаболизм субстратов CYP2D6 (отношение декстрометорфан/3-метоксиморфин), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяют метаболизм с участием фермента CYP1A2 in vitro. Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на лекарственные средства, метаболизируемые с участием этих ферментов. Таким образом, арипипразол не влечет за собой клинически значимых взаимодействий, опосредованных действием данных ферментов. При применении арипипразола одновременно с вальпроатом, литием или ламотриджином отсутствуют клинически важные изменения концентраций вальпроата, лития или ламотриджина.

Серотониновый синдром

У пациентов, принимающих арипипразол, наблюдался серотониновый синдром. Возможны проявления данного синдрома, особенно при одновременном приеме серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина или лекарственных средств, повышающих концентрацию арипипразола (см. раздел «Побочные реакции»).

При лечении антипсихотическими препаратами клиническое улучшение может отмечаться через несколько дней или несколько недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за пациентами.

Склонность к суициду

В некоторых случаях сразу же после применения или при изменении нейролептиков, включая арипипразол, отмечалось суицидальное поведение, характерное для психических заболеваний, и изменения настроения. При применении нейролептиков пациентам с высоким риском суицида необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Сердечно-сосудистые расстройства

Арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (с наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца или с сердечной недостаточностью и нарушениями проводимости), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, приводящими к артериальной гипотензии или обезвоживания артериальной гипертензии, включая обострение или злокачественную гипертензию. При применении антипсихотических лекарственных средств сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии. Перед применением и при применении антипсихотических лекарственных средств необходимо определить возможные факторы возникновения венозной тромбоэмболии и принять соответствующие меры предосторожности.

Удлинение интервала QT

В процессе исследований арипипразола частота удлинения интервала QT была сравнима с таковой при приеме плацебо. Арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Поздняя дискинезия

Редко сообщали о симптомах поздней дискинезии у пациентов, принимавших арипипразол в течение одного года. При появлении симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего арипипразол, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы могут временно усилиться после отмены терапии или даже появиться после прекращения применения.

Другие экстрапирамидные симптомы

В педиатрических клинических испытаниях арипипразола наблюдались акатизия и паркинсонизм. При появлении других экстрапирамидных симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы арипипразола и вести тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром, который может иметь летальное последствие. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, повышенная потливость и аритмии сердца). Кроме того, иногда отмечается увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и ОПН. Однако также сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолиз, не обязательно связанных с ЗНС. В случае симптомов ЗНС или невыясненной лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все антипсихотические лекарственные средства, в том числе арипипразол, следует отменить.

Эпилептические приступы

Наблюдались редкие случаи эпилептических приступов при лечении арипипразолом. Поэтому арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с эпилепсией в анамнезе или наличием состояний, связанных с эпилептическими приступами (см. «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Повышенная летальность

В трех плацебо-контролируемых (n = 938) исследованиях арипипразола у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с болезнью Альцгеймера (средний возраст 82 года - от 56 до 99 лет), отмечался повышенный риск летального исхода. Уровень летальности при приеме арипипразола составил 3,5% по сравнению с 1,7% при приеме плацебо. Хотя причины летального исхода были разными, в большинстве случаев это были сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекции (например, пневмония) (см. раздел «Побочные реакции»).

Цереброваскулярные побочные реакции

Сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульте, транзиторной ишемической атаке), в т. ч. с летальным исходом (средний возраст 84 года — от 78 до 88 лет). В общей сложности у 1,3% пациентов, получавших арипипразол, наблюдались цереброваскулярные побочные реакции по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. Это отличие не является статистически значимым. Кроме того, в ходе исследований с применением фиксированной дозы отмечалась связь с приемом арипипразола и возникновением цереброваскулярных побочных реакций.

Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в некоторых случаях выраженная и связанная с кетоацидозом, что может привести к гиперосмолярной коме и даже к летальному исходу, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, включая арипипразол. Факторы развития, которые могут вызвать развитие тяжелых осложнений, включают ожирение и семейный анамнез сахарного диабета. В клинических исследованиях при применении арипипразола не было выявлено значимых различий в частоте побочных реакций, связанных с гипергликемией (включая сахарный диабет) или в лабораторных аномальных показателях гликемии по сравнению с плацебо. Точные оценки риска побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов с арипипразолом и другими атипичными антипсихотическими средствами недоступны для прямого сравнения. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих какие-либо нейролептики, включая арипипразол, фиксируя симптомы гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а состояние пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует регулярно контролировать по повышению уровня глюкозы.

Гиперчувствительность

При применении арипипразола возможны реакции гиперчувствительности, характеризующиеся аллергическими симптомами (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией или маниакальными эпизодами биполярного расстройства часто отмечается увеличение массы тела вследствие сопутствующей патологии, применение других нейролептиков, вызывающих увеличение массы тела, нездорового образа жизни, что может привести к серьезным осложнениям. Сообщалось об увеличении массы тела в постмаркетинговый период у пациентов, принимавших арипипразол. Эти пациенты имели значительные факторы риска, такие как наличие в анамнезе сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы или аденомы гипофиза.

В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол влечет за собой клинически значимое увеличение массы тела у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства»). Однако у детей с биполярной манией была обнаружена связь применения арипипразола с увеличением массы тела после 4 недель лечения. Следует контролировать увеличение массы тела у детей с биполярной манией. Если увеличение массы тела клинически значимо, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Дисфагия

При применении нейролептиков, включая арипипразол, возможны нарушения моторики пищевода и аспирация. Арипипразол необходимо с осторожностью применять пациентам с повышенным риском аспирационной пневмонии.

Патологическая игромания и другие нарушения контроля импульсного поведения

У пациентов, которым назначали арипипразол, были зафиксированы случаи патологической склонности к азартным играм и неспособность контролировать эту склонность. Также сообщалось о гиперсексуальности, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или неконтролируемом влечении к употреблению пищи и других расстройствах импульсивного и компульсивного поведения. Важно, чтобы пациенты и лица, которые за ними ухаживают, сообщали врачу о развитии вышеупомянутых расстройств во время лечения арипипразолом. Симптомы нарушения импульсного контроля могут быть связаны с основным расстройством, однако иногда сообщалось об исчезновении патологического влечения после уменьшения дозы препарата или после прекращения лечения. Расстройства импульсного контроля могут нанести вред пациенту и другим людям, если они не обнаружены. В случае развития таких расстройств при приеме арипипразола необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту СДВГ при биполярных расстройствах I типа, данные по безопасности одновременного применения арипипразола и стимуляторов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять лекарственное средство Фрейм.

Падения

Арипипразол может вызвать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском и начинать лечение с более низких начальных доз (например, для пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фруктоза

Раствор для перорального использования содержит фруктозу. Фруктоза может повреждать зубы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ) не следует принимать это лекарственное средство.

Сахароза

Раствор для перорального применения содержит сахарозу. Сахароза может быть вредна для зубов. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарственное средство.

Метилпарагидроксибензоат

Оральный раствор содержит метилпарагидроксибензоат. Может вызвать аллергические реакции (возможно замедленные).

Натрий

Раствор перорального применения содержит натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на единицу дозировки, то есть практически свободно от натрия.

Арипипразол оказывает умеренное или незначительное влияние на способность управлять автотранспортом вследствие побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения, таких как седативное действие, сонливость, обморок, размытость поля зрения, диплопия (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения арипипразола беременным не проводили. Сообщалось о врожденных аномалиях, однако причинно-следственная связь не оценивалась. Имеющиеся данные исследований на животных не позволяют исключить возможность эмбриофетотоксичности. Пациенткам при применении арипипразола следует посоветоваться с врачом в случае наступления беременности или планирования беременности. Из-за недостаточности данных по безопасности в период беременности лекарственное средство можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. При приеме нейролептиков, включая арипипразол, в течение ІІІ триместра беременности существует риск возникновения побочных реакций у новорожденных, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной тяжести и длительности. Сообщалось об ажитации, гипертонусе или гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистрессе или расстройствах при кормлении грудью. Поэтому за новорожденными необходимо тщательно наблюдать.

Кормление грудью

Арипипразол проникает в грудное молоко. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии арипипразолом с учетом пользы грудного кормления для ребенка и преимущества терапии для женщины.

Фертильность

Согласно данным исследования репродуктивной токсичности, арипипразол не влияет на фертильность.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 или 15 мг 1 раз в сутки (т.е. 10 мл или 15 мл раствора/сут), независимо от еды. Поддерживающая доза составляет 15 мг/сут. Эффективная доза лекарственного средства - от 10 до 30 мг/сут (т.е. от 10 мл до 30 мл раствора/сут). Увеличение эффективности препарата при применении дозы более 15 мг не продемонстрировано, хотя некоторые пациенты, возможно, нуждаются в более высокой дозе. Максимальная суточная дозировка не должна превышать 30 мг.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки независимо от еды как при монотерапии, так и при комбинированной терапии. Некоторым пациентам требуется более высокая доза. Максимальная суточная дозировка не должна превышать 30 мг.

Профилактика повторных маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа. Для профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, получавших арипипразол в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии, лечение следует продолжать в тех же дозах.

Необходимость корректировки суточной или уменьшения дозы определяет врач, учитывая клиническое состояние пациента.

Дети

Шизофрения у детей от 15 лет. Рекомендуемая доза лекарственного средства Фрейм составляет 10 мг 1 раз в сутки независимо от еды. Лечение следует начинать с дозы 2 мг (используя пероральный раствор арипипразола 1 мг/мл) в течение 2 дней, затем титровать до 5 мг в течение 2 дополнительных дней до достижения рекомендуемой суточной дозы 10 мг. Если необходимо, дальнейшее повышение дозы следует осуществлять с шагом 5 мг, не превышая максимальную суточную дозу 30 мг (см. «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Фрейм® эффективно в диапазоне доз от 10 до 30 мг/сут. Повышение эффективности при дозах выше суточной дозы 10 мг не было продемонстрировано, хотя отдельные пациенты могут извлечь пользу от более высокой дозы.

Лекарственное средство Фрейм® не рекомендуется применять пациентам с шизофренией до 15 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у детей от 13 лет. Рекомендуемая доза лекарственного средства Фрейм составляет 10 мг 1 раз в сутки независимо от еды. Лечение следует начинать с дозы 2 мг (используя пероральный раствор арипипразола 1 мг/мл) в течение 2 дней, затем титровать до 5 мг в течение 2 дополнительных дней до достижения рекомендуемой суточной дозы 10 мг. Продолжительность лечения должна быть минимальной, необходимой для контроля симптомов и не должна превышать 12 недель. Повышение эффективности при дозах выше суточной дозы 10 мг не было продемонстрировано, а при суточной дозе 30 мг существенно повышалась частота значительных побочных реакций, в частности экстрапирамидных симптомов, сонливости, усталости и увеличения массы тела (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому дозы выше 10 мг/сут следует применять только в исключительных случаях и с тщательным клиническим мониторингом (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты младшего возраста имеют повышенный риск побочных реакций, связанных с применением арипипразола. Поэтому лекарственное средство Фрейм не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 13 лет (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством. Безопасность и эффективность арипипразола у детей младше 18 лет еще не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но никаких рекомендаций по терапии не может быть предоставлено.

Тики, связанные с синдромом Туретта. Безопасность и эффективность применения арипипразола детям от 6 до 18 лет еще не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но никаких рекомендаций по терапии не может быть предоставлено.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до средней степени корректировать дозу не требуется. Существующих данных недостаточно, чтобы дать рекомендации пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Таким пациентам дозу следует подбирать очень осторожно. Максимальную суточную дозу 30 мг следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность арипипразола при лечении шизофрении и биполярного расстройства I степени у пациентов от 65 лет не изучалась. Из-за большей чувствительности этой группы пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы, если этого требуют клинические факторы (см. «Особенности применения»).

Пол

Пациенты женского пола не нуждаются в коррекции дозировки по сравнению с пациентами мужского пола (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Курильщик

Учитывая метаболичный путь арипипразола не нужно корректировать дозу для курильщиков.

Корректировка дозы при сопутствующей терапии

При сопутствующем применении ингибиторов CYРЗА4 или CYP2D6 с арипипразолом дозу последнего уменьшают. При выведении ингибиторов CYРЗА4 или CYP2D6 из комбинированной терапии дозу арипипразола следует увеличить.

При сопутствующем применении индуктора CYРЗА4 с арипипразолом дозу препарата нужно увеличить. При выведении индуктора CYРЗА4 из комбинированной терапии дозу арипипразола следует снизить до рекомендуемой.

Лекарственное средство Фрейм назначать для лечения шизофрении у детей от 15 лет и для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у детей от 13 лет в течение 12 недель (см. Способ применения и дозы). Лечение следует начинать с дозы 2 мг (используя пероральный раствор арипипразола 1 мг/мл).

Были сообщения об острой передозировке арипипразола у взрослых вследствие случайного или преднамеренного однократного приема до 1260 мг, что не сопровождалось летальным исходом. Медицинские симптомы включали летаргию, повышение артериального давления, сонливость, тахикардию, тошноту, рвоту и диарею. Кроме того, описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшихся летальным исходом. К потенциально опасным симптомам передозировки относятся сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение. При передозировке требуется поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенотерапия, искусственная вентиляция легких и симптоматическое лечение. Немедленно следует приступить к мониторингу показателей работы сердца с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. После подтвержденной или предполагаемой передозировки арипипразола необходимо тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь (50 г), введенный через 1 час после приема арипипразола, уменьшает AUC и уровень Cmax в крови арипипразола на 51% и 41% соответственно, что указывает на возможную эффективность активированного угля в лечении передозировки.

Хотя достоверных данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, благоприятный эффект от этого метода маловероятен, так как арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых исследованиях, были акатизия и тошнота — более 3% пациентов, получавших арипипразол перорально.

Список побочных реакций

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/ по имеющимся данным). В рамках каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Частота побочных реакций, зарегистрированных в постмаркетинговый период применения, не может быть оценена, поскольку они получены из спонтанных отчетов, поэтому классифицируется как неизвестная.

2 года.

Срок годности после вскрытия флакона 6 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 °С

Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 мл во флаконы стеклянные коричневого цвета. По 1 флакону со шприцем-дозатором в пачке.

По рецепту.

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.