Противопоказано одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин: одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств и флуконазола может привести к удлинению интервала QT, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и, как следствие, к внезапной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Терфенадин: при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки одновременно с терфенадином не было обнаружено удлинение интервала QT. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг в сутки и выше с терфенадином значительно повышает его уровень в плазме крови, что может привести к тяжелым сердечным аритмиям, вызванных удлинением интервала QT. При одновременном применении флуконазола в дозе ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг в сутки с терфенадином противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдалась связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств не рекомендуется.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к развитию кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия продемонстровали, что одновременное употребление пищи, применение циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. При одновременном применении лекарственных средств может потребоваться повышение дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4: флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4 в том числе алкалоидов барвинка, альфентанила, блокаторов кальциевых каналов, эверолимуса, сиролимуса (также путем угнетения P-гликопротеина), такролимуса, нестероидных противовоспалительных средств, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака, флурбипрофена), саквинавира (также путем угнетения P-гликопротеина). Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций. Повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) приводит к развитию нейротоксических эффектов. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Применять такие комбинации лекарственных средств следует с осторожностью, при этом следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с длительным периодом полувыведения. Взаимодействия между флуконазолом и комбинацией саквинавир/ритонавир не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и контроль уровня креатинкиназы в плазме крови. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Вориконазол, зидовудин, карбамазепин, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенитоин (внутривенно): одновременное применение флуконазола и вышеуказанных лекарственных средств повышает Cmax (для фенитоина Сmin) и AUC последних; лекарственные средства можно применять одновременно при условии коррекции дозы вышеуказанных лекарственных средств в зависимости от концентрации в плазме крови. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарственного средства. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. Следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина. Следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощного ингибирования CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими лекарственными средствами.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между ними обнаружено не было.

Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин/нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина/нортриптилина. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется контролировать концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии, через 1 неделю и при необходимости провести коррекцию их дозы.

Амфотерицин В: в ходе доклинических исследований одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств при системной инфекции A. Fumigatus; клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и при необходимости – коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и уменьшение дозы бензодиазепинов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Лекарственные средства можно применять одновременно, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления у пациентов.

Пероральные контрацептивы: проводились 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела – на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Рекомендуется мониторинг состояния пациентов с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгировал период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы и в случае необходимости – коррекция дозы флуконазола.

Теофиллин: в исследовании взаимодействия лекарственных средств применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах, или теми, которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, рекомендуется наблюдать для выявления признаков развития токсического действия теофиллина. При появлении признаков токсичности лекарственное средство следует отменить.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие взаимодействия фентанила и флуконазола. В исследованиях было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и в случае необходимости – коррекция дозы фентанила.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Лекарственные средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Флуконазол-Дарница капсулы по 150 мг, 3 шт.: Киев