Эзатро таблетки по 20 мг/10 мг, 30 шт.

действующие вещества: rosuvastatin and ezetimibe;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 20,8 мг розувастатина кальция, что соответствует 20,0 мг розувастатина, и 10,0 мг езетимиба;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипромелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat Yellow (гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); тальк; макрогол; железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 3» с одной стороны.

Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации разных гиполипидемических средств. Розувастатин и езетимиб. Код ATX C10B A06.

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект достигается через 4 недели и сохраняется в дальнейшем.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза9 (8); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП при EAS (<3 ммоль/л).

В обширном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом наблюдался аддитивный эффект по снижению уровня триглицеридов, а при применении розувастатина в комбинации с ниацином аддитивный эффект наблюдался по повышению уровней ХС-ЛПВП (см. раздел «Особ.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10% в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПН/ мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

Изменение сравнимо с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимое)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год 0 и 0). Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. К исследованию METEOR были вовлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, не являющиеся представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина, целью которого было обоснование применения статина как средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

Роst-hoc анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) показал значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,02 плацебо. Абсолютное снижение риска таких событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). Рост-hoc анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) показал значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых инфарктов. 0,0003) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% - плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% - плацебо) и сыпь (0,02% в розе). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% - плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7% и 7% группе розувастатина, 6,9% – плацебо) и миалгии (7,6% в группе розувастатина, 6,6% – плацебо).

Дети

В двойно слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 − пациента в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились соответственно на ІІ, ІІІ, IV и V стадии развития по Таннеру.

Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру).Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки.Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n==64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n=134)– до максимальной дозы 20 мг.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/д 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг также были статистически значимы средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ХС- ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали применение розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет). Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов получали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6-недельным применением. 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии езетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.

Статистически значимое (p==0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с 20 мг. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями применение плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии.У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС-неЛПВП (7,4%) после 6 нед лечения с титрованием дозы до 40 мг.

Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1% до -21,3%.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХСЛ-1П, ХС (19,2% ХС) (21,0%) от исходного уровня после 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований во всех подгруппах детей, которым применяли розувастатин при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел раздела применение детям).

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов.Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от такого у других классов холестеринознижаючих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролей Niemann-PickCl-Like1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и в обратной от уровня ХС-ЛПВП.

Применение езетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

В контролируемых клинических исследованиях езетимиб как монотерапия, а также в случае его сопутствующего применения со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицериды. высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.

Первичная гиперхолестеринемия

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже отримують монотерапію статинами, але у яких показники ХС-ЛПНЩ не відповідають цільовим рівням відповідно до Національної освітньої програми з холестерину (NCEP) (від 2,6 до 4,1 ммоль/л [від 100 до 160 мг/дл], в зависимости от базовых характеристик), в дополнение к текущей терапии статинами были рандомизированы для приема езетимиба 10 мг или плацебо.

Среди пациентов, получавших статины и у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствовали целевым уровням на начальном этапе (~82%), значительно больше лиц, рандомизированных для приема езетимиба, достигли целевых уровней ХС-ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с теми, кто был рандомизирован для приема 7%.

Снижение уровней ХС-ЛПНП существенно отличалось (25% и 4% при применении езетимиба и плацебо соответственно). Кроме того, езетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные в терапию статинами, уменьшили уровень среднего С-реактивного белка соответственно на 10% и 0% от начального уровня.

В двух двойно слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией езетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13%), ЛПНП (19%), Апо-В (18%) (3%) по сравнению с плацебо. Кроме того, езетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не изменял протромбиновое время и, как другие липидоснижающие препараты, не снижал продуцирование адренокортикального стероидного гормона.

Дети

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девушек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 лет) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с начальными уровнями ХС-ЛПНП3 приема езетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель.

На 12-й неделе езетимиб по сравнению с плацебо существенно снизил уровень общего ХС (-21% против 0%), ХС ЛПНП (-28% против -1%), Апо-B (-22% против -1%), ХС ЛПВП (-26%).Результаты для двух групп лечения были сходными по показателям ТГ и ХС ЛПВП (-6% против +8% и +2% против +1% соответственно).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема езетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21% и 24% по сравнению с начальным уровнем. Влияние уменьшения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.

Совместное применение розувастатина и езетимиба.

Клиническая эффективность

Целью 6-недельного рандомизированного двойно слепого клинического испытания с участием параллельных групп была оценка безопасности и эффективности применения езетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышающихся доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 мг до 10 мг/м2. Сводные данные продемонстрировали, что применение езетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7% (разница между группами 15,2%, р<0,001).

Отдельное применение схемы езетимиб плюс розувастатина в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р<<0,001), а применение схемы езетимиб плюс розувастатина 10 мг ниже. в дозе 20 мг (разница 17,5%, р<0,001).

6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с езетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n=469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого согласно ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0% против 79,1%, р<<0,001), чем в группе монотерапии роз. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.

В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/езетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7%, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2% (р<0,05)). При применении комбинаций с высокими дозами розувастатина уровень холестерина ЛПНП снижался на 63,5% по сравнению с 57,4% при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р<0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения лекарственного средства для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Розувастатин

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин значительным образом увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось значимого клинического влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Роса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax приблизительно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиании значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда – Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более 2 лет наблюдений.

Эзетимиб

Абсорбция

После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). В плазме крови средняя максимальная концентрация (Сmах) езетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а езетимиба – через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, подходящей для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.

Распределение

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм

Первичный метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-езетимиба в плазме крови было выявлено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено в соответствии с калом и мочой в течение 10 дней. Через 48 часов следы радиоактивности в плазме крови не обнаруживались.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика езетимиба похожа у детей от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных относительно применения детям в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт применения детям и подросткам включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация общего езетимиба в плазме крови примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб.Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг езетимиба значение средней площади под кривой «концентрация – время» (АUC) общего езетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью), чем у болезни Чайлда – Пью. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и в 1-й и на 1-й день. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения».

Почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало приблизительно в 1,5 раза. (n=9). Этот результат не считается клинически значимым.Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

У одного пациента в этом исследовании (имевший почечный трансплантат и получавший мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме крови общего езетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Первичная гиперхолестеринемия

Взрослым с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb), у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба в качестве монокомпонентных лекарственных средств в тех же лекарственных средствах.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Лекарственное средство показано для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется с помощью сопутствующего применения розувастатина и езетимиба как отдельных лекарственных средств в тех же дозах, что и в комбинированном лекарственном средстве, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИХ). анамнезии.

Связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Циклоспорин В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем приблизительно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2), противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин.

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax разувастатина примерно в 3 и 7. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию.

Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2).

Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, в результате которого возможно развитие нежелательных явлений (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицина. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Тикагрелор. Тикагрелор может оказывать влияние на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолиза.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, его применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение – ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней 3 раза в день; флуконазол 200 мг, 11 дней 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в день; рифампин 450 мг, 7 дней 1 раз в день; силимарин 140 мг, 5 дней 3 раза в день.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МНС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в том числе с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в частности, некоторых летальных исходах) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Связанные с езетимибом

Доклинические исследования показали, что езетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между езетимибом и препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба в холестирамин постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и езетимиб, врачи должны быть проинформированы о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую ​​терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Сопутствующее применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повысило общую концентрацию езетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Одновременное применение езетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных езетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением езетимиба, нельзя исключить.

Статины. Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза езетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза). здоровых пациентов, получавших только езетимиб, в другом исследовании (n=17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего езетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только езетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг езетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от уменьшения на 10 % к увеличению на 5 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема езетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать лечение езетимибом пациентами, принимающими циклоспорин. У пациентов, принимающих езетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты. Одновременное применение езетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. Если езетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует надлежащим образом проверять МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую ​​комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

О случаях рабдомиолиза сообщали очень редко при монотерапии езетимибом и при добавлении езетимиба к другим средствам, с которыми, как известно, связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, следует немедленно прекратить прием езетимиба, другого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает одновременно. Все пациенты, начинающие лечение езетимибом, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости непонятной этиологии.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (> 5 раз выше ВМН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВМН, применение лекарственного средства не следует начинать.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни УК значительно повышены ((> 5 раз выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни УК менее чем в 5 раз или в 5 раз превышают ВМН). альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы в сыворотке, которая сохраняется даже после прекращения применения статинов.

Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют предварительно имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов применения розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять. одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных исходов) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и такое применение требует тщательного медицинского наблюдения.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательный надзор за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить применение ЭЗАТРО и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьезная реакция, как ССД или DRESS, в связи с применением розувастатина, такому пациенту лечение ЭЗАТРО восстанавливать нельзя.

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов.

Ферменты печени

В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, получающих езетимиб со статинами, наблюдались последовательные повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раза выше ВМН). При приеме комбинации езетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину.

Расовая принадлежность

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинов след прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития в будущем сахарного диабета могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствам.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения езетимиба с фибратами не установлена.

При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря и прекращение такой терапии.

Циклоспорин

Следует с осторожностью начинать лечение езетимибом пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих езетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Антикоагулянты

Если езетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом проверять МНО.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня УК > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что эффективность и безопасность применения езетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 12 недель. Влияние езетимиба в течение периода лечения более 12 недель в этой возрастной группе не изучалось.

Влияние езетимиба не изучалось у пациентов в возрасте до 6 лет.

Долгосрочную эффективность терапии езетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовали.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит моногидрат лактозы. Если у вас установлена ​​непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Исследования влияния розувастатина и/или езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Терапия лекарственным средством ЭЗАТРО противопоказана в период беременности или кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Период беременности

Розувастатин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты холестерина биосинтеза играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб. Клинические данные о применении езетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с применением езетимиба как монотерапии показали отсутствие прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период кормления грудью

Розувастатин. Розувастатин попадает в молоко крыс. Данных по поводу проникновения розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Эзетимиб. Исследования на крысах показали, что езетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли езетимиб в грудное молоко человека.

Фертильность

Клинические данные о влиянии езетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не показал никакого влияния.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать и в течение лечения.

Лекарственное средство ЭЗАТРО не подходит для исходной терапии.Начало лечения или корректировки дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными лекарственными средствами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства ЭЗАТРО – 1 таблетка, которую можно принимать в любое время дня, независимо от еды.

Лекарственное средство ЭЗАТРО следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте > 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).Это комбинированное лекарственное средство не применяют как терапию первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.

Фиксированную комбинацию не применяют как терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство ЭЗАТРО не рекомендовано пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство ЭЗАТРО противопоказано пациентам с острым заболеванием печени.

Роса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.

Лекарственное средство ЭЗАТРО не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии.

Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Генетический полиморфизм

Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное влияние розувастатина. Пациентам с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства ЭЗАТРО.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства ЭЗАТРО вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации вин/ типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства ЭЗАТРО. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с лекарственным средством ЭЗАТРО избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство ЭЗАТРО следует принимать ежедневно один раз в то же время суток независимо от еды. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.

Безопасность и эффективность применения розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) не установлены. Поэтому лекарственное средство ЭЗАТРО не рекомендуется этой возрастной группе.

Розувастатин. Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Следует контролировать показатели функции печени и уровни УК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Эзетимиб. В исследованиях введения езетимиба 50 мг/сут 15 здоровым участникам в течение 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение периода до 56 дней, как правило, хорошо переносилось. После однократных пероральных доз 5000 мг/кг езетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак токсичность не наблюдалась.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки езетимибом; в большинстве случаев передозировка не повлекла за собой нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными. При передозировке следует принять симптоматические и поддерживающие меры.

Нежелательные явления, отмечаемые при применении розувастатина обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В исследованиях длительностью до 112 недель езетимиб в дозе 10 мг/сут вводили отдельно 2396 пациентам или в комбинации со статином 11308 пациентам или фенофибратом 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными.

Общая частота побочных реакций была сходной в группах применения езетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений.

Нижеследующие побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, лечившихся езетимибом (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), или наблюдались у пациентов, лечившихся езетимибом сопутствующие статину (N, 1 и 3 (N=9361). В послерегистрационный период были получены сообщения о побочных реакциях, возникавших при применении езетимиба отдельно или сопутствуя статину.

Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и езетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и езетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией были увеличение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боли в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10) данными).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения2; неизвестно – тромбоцитопения5.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек2; неизвестно – гиперчувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек5.

Эндокринные расстройства: часто – сахарный диабет1,2.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита3.

Психические нарушения: неизвестно – депрессия2,5.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль2,4, головокружение2; нечасто – парестезия4; очень редко – полинейропатия2, потеря памяти2; неизвестно – периферическая нейропатия2, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2, миастения гравис2, головокружение5, парестезия5.

Со стороны органов зрения: неизвестно – глазная миастения.

Со стороны сосудистой системы: часто – приливы3, гипертензия3.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – кашель3; неизвестно – кашель2, одышка2 , диспное3.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор2, тошнота2, абдоминальная боль2,3, диарея3, метеоризм3; нечасто – диспепсия3, гастроэзофагеальный рефлюкс3, тошнота3, сухость во рту4, гастрит4; редко – панкреатит2; неизвестно – диарея2, панкреатит5, запор5.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровней печеночных трансаминаз2; очень редко – желтуха2, гепатит2; неизвестно – гепатит5, холелитиаз5, холецистит5.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд2,4, сыпь2,4, крапивница2,4; неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона2, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)5, мультиформная эритема5.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто – миалгия2,4; нечасто – артралгия3, мышечные спазмы3, боли в шее3, боли в спине4, слабость мышц4, боли в конечностях4; редко – миопатия (в том числе миозит)2, рабдомиолиз2, волчанообразный синдром2, разрыв мышц2; очень редко – артралгия2; неизвестно – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом2, миалгия5, миопатия/рабдомиолиз5 (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: Очень редко – гематурия2.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Очень редко – гинекомастия2.

Общие расстройства и реакции в месте применения: часто – астения2, усталость3; нечасто – боль в груди3, боль3, астения4, периферический отек4; неизвестно – отек2, астения5.

Лабораторные исследования: часто – повышение уровней АЛТ и/или АСТ4; нечасто – повышение уровней АЛТ и/или АСТ3, повышение уровня КФК в сыворотке крови3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы3, результаты функциональных печеночных проб вне нормы3.

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина.

2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.

3 Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях езетимиба (применяли как монотерапию). У пациентов, получавших езетимиб (n=2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).

4 Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях езетимиба (применяли одновременно со статином). У пациентов, получавших езетимиб одновременно со статином (n=11308), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при применении только статина (n=9361).

5 Во время постмаркетингового применения езетимиба. Поскольку об этих побочных эффектах стало известно из спонтанных сообщений, их действительная частота неизвестна и не может быть оценена.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Воздействие на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, была обнаружена в результате анализа по тест-полоскам у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1% пациентов периодически в ходе применения лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно в 3% - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлена ​​причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее низкая.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (5 раз выше ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

3 года.

Особых температурных условий хранения нет. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.

По рецепту.

Медикейр Биосайненс Лаборатория С.А.

Атинон-Ламиас Нешенал Роуд 61 Км, Схиматари, 32009, Греция.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.