Эториакс таблетки по 90 мг, 28 шт.

действующее вещество: etoricoxib;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 90 мг эторикоксиба;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармелоза, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства: розовые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой «90» с одной стороны;

Риск не предназначен для разделения таблетки.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н05.

Механизм действия

Эторикоксиб представляет собой пероральный селективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

В ходе клинических фармакологических исследований эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, индуцируемого импульсом провоспаления и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессах овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, боли, когнитивная функция). Также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 было идентифицировано в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение для заживления язвы не установлено.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно улучшает состояние при болях и оценку пациента по состоянию заболевания. Эти положительные эффекты наблюдались уже во второй день лечения и сохранялись в течение периода до 52 недель. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки эффективность препарата превышала плацебо в течение 12 недель лечения (использовали оценки, применявшиеся в других исследованиях). При исследовании подбора дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, относительно всех трех основных конечных точек после 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти руки не изучали.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг 1 раз в сутки значительно улучшал состояние выраженности боли, воспаления, а также подвижности. В ходе исследований по оценке доз 60 и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В ходе исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг оба дозировки эторикоксиба – 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки – были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг была более эффективной, чем доза 60 мг в соответствии с методом общей оценки боли пациентов (собранно с помощью визуальной аналоговой шкалы от 0 до 100 мм), со средним улучшением -2,71 мм (95% доверительный интервал (ДИ): -4 ,98 мм (-0,45 мм).

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней облегчал боль в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли наблюдается уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное улучшение при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также улучшает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования оценки дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки показал похожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, не демонстрировавших адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (собранно с помощью визуальной аналоговой шкалы от 0 до 100 мм) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением -2,70 мм (95% ДИ: -4,88 мм, -0,52 мм).

При клиническом исследовании послеоперационной зубной боли эторикоксиб в дозе 90 мг применялся 1 раз в сутки до трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, подобный таковому у ибупрофена 600 мг (16,11 против 16,39; P=0,722), и превышал эффект парацетамола/кодеина 60 (11,00; P<0,001) и плацебо (6,84; P<0,001), что определялось по показателю полного облегчения боли через 6 часов (TOPAR6). Количество пациентов, которые сообщали о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8% в группе применения эторикоксиба 90 мг, 25,5% в группе применения ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7% в группе применения парацетамола/кодеина. 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2% пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало аналгезивного действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL)

Программа MEDAL была проспективно разработанной программой относительно результатов безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы, полученных по объединенным данным трех рандомизированных, двойно слепых, контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).

В исследовании MEDAL, направленном на определение влияния на сердечно-сосудистую систему, участвовали 17804 пациенты с остеоартритом (ОА) и 5700 ‒ с ревматоидным артритом (РА), применявшим эторикоксиб в дозе 60 м и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 20,3 месяца (максимально – 42,3 месяца, медиана – 21,3 месяца). В этом исследовании были зафиксированы только серьезные побочные реакции и прекращение приема препарата вследствие каких-либо побочных реакций.

В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE принимали участие 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки (в 1,5 раза выше рекомендуемой дозы для лечения ОА), или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в течение среднем 9,1 ‒ 16,6 месяца, медиана ‒ 11,4 месяца). В исследовании EDGE II принимали участие 4086 пациентов с РА, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг в сутки или диклофенаком в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 19,2 месяца (месяц 2, 33).

В объединенной программе MEDAL участвовали 34701 пациент с ОА и РА, получавшие лечение в течение периода в среднем 17,9 месяца (максимум – 42,3 месяца, медиана – 16,3 месяца); примерно 12800 пациентов получали лечение свыше 24 месяцев. У пациентов, зарегистрированных в этой программе, были различные начальные факторы риска в отношении сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или чрескожной коронарной ангиопластикой в ​​течение 6 месяцев до регистрации в исследовании были исключены из исследования. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.

Общая безопасность

Не было существенных отличий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще наблюдались при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (подробно о результатах см. ниже). Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, которые рассматривались как серьезные или приводящие к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сравнима у эторикоксиба и диклофенака (данные подведены в таблице 1). Не было существенных отличий в показателях частоты тромботических осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг был одинаковым.

Показатели подтвержденных тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединенная программа MEDAL)

Таблица 1

Показатель сердечно-сосудистой летальности, как и общей летальности, был схож в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения

Приблизительно 50% пациентов, принятых в исследование MEDAL, имели артериальную гипертензию в анамнезе на начальном этапе. В этом исследовании частота прекращения лечения вследствие побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значительно выше в группе применения эторикоксиба, чем в группе диклофенака. Частота такой побочной реакции как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогична как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг (статистически значимое различие при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в группе ОА MEDAL). Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (явления, серьезные и требовавшие госпитализации или неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница при приеме эторикоксиба 90 мг/г, но не ег).

Кардиоренальные результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, соответствовали данным, о которых сообщали в исследовании MEDAL.

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе лечения эторикоксибом (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6% при артериальной гипертензии, до 1,9% при отеках и до 1,1% при застойной , при этом более высокая частота отмены препарата наблюдалась в случае приема эторикоксиба 90 мг, чем 60 мг.

Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL

Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения какого-либо клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, абдоминальной боли, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака, в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата вследствие клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациентов за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты программы MEDAL по безопасности для ЖКТ

Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, считавшихся осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, считавшихся неосложненными, включала неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Отсутствовала существенная разница между эторикоксибом и диклофенаком относительно показателя частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединенные осложненные и неосложненные) не было существенного отличия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба относительно влияния на верхний отдел ЖКТ по ​​сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, одновременно применяющих аспирин в низких дозах (приблизительно 33% пациентов).

Показатель частоты на 100 пациенто-лет подтвержденных осложненных и неосложненных клинических реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составлял 0,67 (95% ДИ 0,57, 0,77) при приеме эторикоксиба и 0 % ДИ 0,85, 1,10) при приеме диклофенака, при этом относительный риск составлял 0,69 (95% ДИ 0,57, 0,83).

Определялся показатель частоты подтвержденных реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94, 1,87] реакций на 100 пациентов-лет при приеме эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95 % ДИ 2,14, 3,56) ] при приеме диклофенака).

Показатели частоты подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) не отличались статистически при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты программы MEDAL по безопасности для печени

Эторикоксиб был ассоциирован со статистически значительно меньшей частотой отмены препарата вследствие побочных реакций со стороны печени, чем диклофенак. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, применявших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, применявших диклофенак, прекратили применение препарата вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 при применении диклофенака (р-значение было <0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени было несерьезным.

Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы относительно тромботических осложнений

В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, примерно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥60 мг в сутки в течение 12 недель и дольше. Не было значимого отличия показателей подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому возможно эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных не известно.

Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ

Во время двух 12-недельных двойно слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение на 0 или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.

Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста

В ходе рандомизированного двойно слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивалось влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2      ¦ , артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов от 60 до 85 лет, которые соблюдают диету с содержанием соли 200 мЭкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказали подобное влияние на выведение натрия с мочой при двухнедельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение плацебо систолического артериального давления; однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с начальным уровнем: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм . 6 мм рт.

Абсорбция.

Эторикоксиб хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax=3,6 мкг/мл) наблюдается примерно через 1 час (Tmax) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0‑24hr составляет 37,8 мкг×ч/мл. В рамках клинической дозировки фармакокинетика эторикоксиба линейна.

При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не наблюдалось влияния на степень абсорбции эторикоксиба. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Сmax на 36% и увеличением Тmax на 2 часа. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. При клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.

Деление.

Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека с концентрациями от 0,05 до 5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет примерно 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм.

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выделяется с мочой в виде неизмененного препарата. Основной путь метаболизма – это формирование производной 6'-гидроксиметила путем катализации ферментами цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксиловой кислоты дериват эторикоксиба, образующийся при последующей производной оксидации.

6'-гидроксиметил. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Вывод.

После разового внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, 70% радиоактивного препарата выводится с мочой и 20% с калом, главным образом в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного препарата.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции примерно 2, что соответствует периоду полувыведения примерно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет примерно 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) похожа на фармакокинетику у младших пациентов.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC примерно на 16% больше, чем у здоровых добровольцев при такой же дозировке препарата. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель AUC был подобен показателю у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки не изучалось в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Показания», «Противопоказания»).

Нарушение функции почек.Фармакокинетика разовой дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается значительным образом от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа – примерно 50 мл/мин) (см. разделы «Показания», «Противопоказания»).

Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей (в возрасте до 12 лет) не изучали.

В ходе исследований фармакокинетики (n=16), проводившихся с участием подростков (возрастом от 12 до 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40-60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг/г с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, походила на фармакокинетику у взрослых, применявших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба не установлены детям (см. раздел «Показания»).

Эториакс® предназначен для взрослых и детей от 16 лет для симптоматической терапии остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, а также боли и признаков воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Эториакс® предназначен взрослым и детям от 16 лет для непродолжительного лечения умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождается увеличением примерно на 13% протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО). Поэтому у пациентов, применяющих пероральные антикоагулянты, часто следует проверять показатели протромбинового времени МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. НПВС могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста с ослабленной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая недостаточность, которая обычно носит обратимый характер. Следует помнить о возможности таких взаимодействий у пациентов, применяющих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Следует провести надлежащую гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью.

Ацетилсалициловая кислота. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применения эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может увеличивать частоту возникновения язвы ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой, дозы которой выше профилактических, а также с другими НПВС.

Циклоспорин и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение любого НПВС с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое влияние последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов.

Литий. НПВС ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. Если необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в крови и корректировать дозу лития в течение одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении НПВС.

Метотрексат. В ходе двух исследований изучали эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60, 90 или 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней пациентами, которые 1 раз в неделю применяли метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28%. на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг по поводу токсического воздействия метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норетиндрона, в течение 21 дня приводил к повышению показателя AUC0-24hr в равновесном состоянии для этинилэстрадиола на 37. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 ч повышал в равновесном состоянии значение AUC0-24hr этинилэстрадиола на 50-60%. Такое повышение концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, тромбоэмболии вен у женщин группы риска).

Гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Прием 120 мг эторикоксиба с гормонозамещающими препаратами, включающими конъюгированные эстрогены (0,625 мг Премарина™), в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC0-24hr в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41%) и эквилина ( 17-β-эстрадиола (на 22%). Воздействие в дозах эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучали. По сравнению с увеличением дозировки с 0,625 до 1,25 мг при монотерапии лекарственным средством Премарин, влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC0-24hr) эстрогенных компонентов Премарина было меньше, чем на половину. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием высоких доз лекарственного средства Премарин одновременно с эторикоксибом не изучали. Следует учитывать такое увеличение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в постменопаузальный период при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена повышает риск возникновения побочных реакций при заместительной гормонотерапии.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней здоровым добровольцам не наблюдалось влияние на показатель AUC0-24hr в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя Сmax дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не существенно у большинства пациентов. Однако следует наблюдать состояние пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на метаболизируемые сульфотрансферазами препараты

Эторикоксиб является ингибитором активности сульфотрансферазы человека, в частности, SULT1E1, а также может повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку в настоящее время данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих препаратов до сих пор изучают, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизируемыми главным образом сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на метаболизирующиеся препараты изоферментами CYP

По данным исследований in vitro, не ожидается подавление цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 или ЗА4. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, установленного по эритромициновому дыхательному тесту.

Воздействие других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь обмена эторикоксибом зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 могут также катализировать основной путь обмена эторикоксиба, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровым добровольцам в дозах 400 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол. Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом приводило к небольшому повышению экспозиции эторикоксиба, что, однако, не считалось клинически значимым согласно опубликованным данным.

Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Это может сопровождаться повторным проявлением симптомов при одновременном применении с эторикоксибом. В то время как такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку не изучали комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах.

Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

Сообщалось об осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эторикоксиб.

С осторожностью следует назначать НПВС пациентам с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ; пациентам пожилого возраста, пациентам, применяющим любое другое нестероидное противовоспалительное средство или ацетилсалициловую кислоту одновременно, или пациентам с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, а именно - язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Существует дополнительный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В ходе длительных клинических исследований не наблюдалось выраженного различия в безопасности по ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВС + ацетилсалициловая кислота.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Клинические исследования указывают на то, что применение лекарственных средств класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВС. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и длительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на кратчайший период времени и в самых низких эффективных суточных дозах. Следует периодически пересматривать потребность пациентов в симптоматическом облегчении боли и реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать эторикоксиб следует только после тщательной оценки риска развития осложнения.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.

Воздействие на почки

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся ухудшением перфузии почек применение эторикоксиба может приводить к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции существует у пациентов с уже выраженным нарушением функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функции почек.

Задержка жидкости, отеки и гипертензия

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и АГ наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все НПВС, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о реакции в зависимости от дозы см. в разделе "Фармакодинамика". С осторожностью препарат назначать пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и более тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВС и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом и особое внимание следует уделить контролю над артериальным давлением во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение двух недель после начала лечения, а затем периодически. Если АД существенно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Воздействие на печень

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхним пределом нормы) наблюдалось примерно у 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях и применявших эторикоксиб в дозах 30,6 мг в день в течение периода до 1 года.

Следует наблюдать состояние всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше верхней границы нормы) эторикоксиб следует отменить.

Общие оговорки

Если в течение лечения у пациента наблюдается ухудшение функции любой из систем органов, указанных выше, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Следует обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени або сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

Во время постмаркетингового наблюдения очень редко сообщали о развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при применении НПВС и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. реакции»). Наивысший риск развития таких реакций у пациентов – в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев – в течение первого месяца лечения. Серьезные реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, применяющих эторикоксиб (см. раздел Побочные реакции). Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, повреждениях слизистой или других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью назначать одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих циклооксигеназу/синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты, у которых при применении эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Беременность

Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталового протока. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности (см. «Противопоказания»). Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. У крыс эторикоксиб проникает в молоко. Женщины, применяющие эторикоксиб, не должны кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Способ применения

Эториакс®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, применять перорально независимо от приема пищи. Начало эффекта препарата наступает скорее при приеме перед едой. Это следует учитывать при необходимости быстрого ослабления симптомов.

Поскольку риск нарушения сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при повышении дозы и длительности экспозиции, следует проводить кратчайшие курсы лечения при применении наименьших эффективных суточных доз. Следует периодически повторно оценивать потребность в облегчении симптомов и ответа на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Побочные эффекты»).

Остеоартрит

Рекомендованная дозировка составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличения дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в день. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшать терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в день. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшать терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Острая боль

При появлении острой боли эторикоксиб может применяться только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая дозировка составляет 120 мг 1 раз в сутки. Во время клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим оперативным вмешательством Рекомендуемая доза – 90 мг на 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Для некоторых пациентов может потребоваться дополнительное послеоперационное обезболивание.

Дозы, превышающие рекомендуемые для каждого показания, не обладают дополнительной эффективностью или их не изучали. Поэтому:

• доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг/сут;
• доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг/сут;
• доза при острой подагре не должна превышать 120 мг/сут в течение максимального периода лечения 8 дней;
• доза при острой боли после стоматологического оперативного вмешательства не должна превышать 90 мг/сут в течение максимального трехдневного периода.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозировки для пациентов пожилого возраста. Как и при применении других препаратов, препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Независимо от показания пациентам с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) независимо от показания не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью); поэтому препарат противопоказан таким пациентам (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания и Особенности применения).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин (см. «Фармакокинетика»). Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эторикоксиб противопоказан детям до 16 лет.

Симптомы

В ходе клинических исследований применение разовой дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный прием до 150 мг/сут в течение 21 дня не вызывали существенных токсических эффектов. Сообщалось об острой передозировке эторикоксибом, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (такие как реакции со стороны ЖКТ, со стороны сердца и почек).

Лечение

В случае передозировки целесообразно принять обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, ведение клинического наблюдения, в случае необходимости – проведение поддерживающего лечения.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в ходе клинических исследований с участием 9295 пациентов, включая 6757 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом (примерно 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение 1 года или дольше).

Во время клинических исследований профиль нежелательных явлений был одинаковым у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые применяли эторикоксиб в течение 1 года или дольше.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в день в течение 8 дней. Профиль нежелательных явлений в этом исследовании был в целом таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

В программе оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы по данным трех контролируемых исследований с активным препаратом сравнения 17412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 мг или 90 мг) в среднем в течение примерно 18 месяцев. Данные о безопасности и более подробная информация о этой программе представлены в разделе «Фармакологические свойства».

В ходе клинических исследований с участием пациентов с острым послеоперационным болем после стоматологических вмешательств, включая 614 пациентов, которые применяли эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом подобен профилю в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

О нижеследующих побочных реакциях сообщалось с большей частотой при применении препарата, чем плацебо, в ходе клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом, которые применяли эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 недель (исследования по программе MEDAL, краткосрочные исследования по острым болям и постмаркетинговый опыт).

Таблица 2

3 года.

Для лекарственного средства не требуются особые условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.