Етопозид-Тева р-н. д/інф. 20мг/мл 5мл фл. №1

действующее вещество: этопозид;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг этопозида;

вспомогательная вещества: лимонная кислота, полисорбат 80, этанол, полиэтиленгликоль.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета, практически без видимых частиц.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина. Код АТX L01C B01.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Препарат нарушает синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2 фазе и поздней S-фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается лишь при применении высоких доз препарата.

После введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй - 4-11 часов. Общий клиренс меняется в пределах 33-48 мл / мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата. Этопозид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, до менее чем 5% от концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Этопозид в значительной степени (97%) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивного оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов (5-22%), которые имеют минимальную цитотоксическую активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6%) - с желчью. У детей примерно 55% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл / мин или примерно 35% общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг / м².

• Мелкоклеточная карцинома легких.
• Несеминомных карцинома яичка.
• Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
• Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукцийна терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <15 мл / мин), острые инфекции, применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения для пациентов с иммуносупрессией; кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с потенциально токсичными веществами.

Следует избегать любого контакта с этопозидом. При случайном попадании этопозида на кожу могут наблюдаться кожные реакции.

Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (перчатками, халатом), очками, маской. При попадании препарата в глаза или на слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством проточной воды с мылом или 0,9% раствора натрия хлорида. Нельзя допускать к работе с препаратом беременных женщин.

Не обрабатывать в автоклаве.

Этопозид нельзя использовать неразбавленным.

Срок хранения после разведения 8 часов. Инфузия физически и химически стабильной до 120 часов при температуре 25 ° C. Однако, исходя из микробиологических особенностей, рекомендуется готовить инфузию централизованно в фармацевтическом подразделении больниц и утилизировать ее в течение 8 часов.

После прокалывания резиновой пробки концентрат этопозида для инфузии остается стабильным в течение 72 часов (3 дня) при 25 ° C. Поэтому он подходит для многократного использованием.

Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодные для применения.

Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг / мл. Дозу этопозида при одновременном применении инъекций циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50%.

Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида.

Применение вместе с фенитоином, наоборот, связана с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться.

Сопутствующая терапия варфарином может привести к увеличению международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание ПВ.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и летальных инфекций.

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывания этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, применяющих этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицин, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

Лечение Этопозидом-Тева может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара. При применении могут возникать реакции в месте инъекции.

Этопозид нельзя вводить в, внутриплевральное и внутриперитонеально.

Этопозид предназначен только для внутривенного введения!

При внутривенном применении следует быть осторожными, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата.

При возникновении экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические меры могут включать приложения холода, промывание физиологическим раствором натрия хлорида и местную инфильтрацию кортикостероидами. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Этопозид вводить путем медленной инфузии в течение 30-60 минут, быстрое введение может вызвать артериальную гипотонию. Продолжительность осуществления инфузии этопозида зависит от индивидуальной реакции пациента и может удлиняться при необходимости. Выраженность снижения АД снижается при удлинении продолжительности инфузии.

Следует учитывать возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как приливы (гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и гипотензия (см. Раздел «Побочные реакции»). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить коррекцию объема циркулирующей крови.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатии, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.

У пациентов, которые лечатся Этопозидом-Тева, необходимо тщательно контролировать угнетения функции костного мозга во время и после лечения. Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, проходящих терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии как во время, так и после терапии.

Дозозависимое угнетение костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов дифференциальный подсчет клеток крови.

Если угнетение функции костного мозга развивается вследствие лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв.

Если количество лейкоцитов менее 2000 / мм 3 или количество тромбоцитов составляет 150 000 / мм 3 и менее, лечение следует прекратить до полной нормализации гематологических показателей (примерно через 10 дней).

Этопозид не рекомендуется применять у пациентов с количеством нейтрофилов <1500 / мм 3 (1,5 × 109 / л) или с количеством тромбоцитов <100000 / мм 3 (100 × 109 / л), если это снижение не обусловлено злокачественным образованием.

Коррекция доз после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм 3 (0,5 × 109 / л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25000 / мм 3 (25 × 109 / л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл / мин. В случае депрессии костного мозга, развивающееся вследствие лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение этопозидом до достижения количества тромбоцитов минимум 100 000 / мм 3.

Развитие острой лейкемии, что может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, был зарегистрирован у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозид-содержащих препаратов.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были указаны, но не описаны четко.

В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию епиподофилотоксинамы, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, не включали препаратов-эпиподофилотоксинов, и с лейкемией, развивавшаяся de novo. Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию эпиподофилотоксинамы, был короткий латентный период-медианный время для развития лейкемии был примерно 32 месяца.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых является озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и понижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистаминные препараты или плазмозаменители, по выбору врача.

Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбранное для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском побочных эффектов. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, надо уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценки врача. Повторное назначение препарата следует проводить осторожно и с должным оценке дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности.

Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному риску токсичности этопозида. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью имеют регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии этопозидом.

У пациентов с умеренными (клиренс креатинина от 15 до 50 мл / мин.) Или тяжелыми (клиренс креатинина <15 мл / мин) нарушением функции почек, которые проходят гемодиализ, этот препарат следует вводить с уменьшенной дозой (см. Раздел «Способ применения и дозы »). Необходимо измерить гематологические параметры и корректировать дозу в последующих циклах, исходя из гематологической токсичности и клинического эффекта в средних и тяжелых больных с нарушениями функции почек.

Препарат содержит полисорбат 80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, также содержит полисорбат 80, повлекло такие опасные для жизни явления как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Препарат содержит 24 об. % этанола. Каждая ампула 5 мл содержит до 1,2 г спирта, каждая 10 мл ампула содержит до 2,4 г спирта. Это может быть вредным для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, мозговой травмой или заболеванием мозга. Спирт может также изменять или усиливать эффекты других лекарственных средств.

Нет данных о влиянии этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если существует риск развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы (сонливость, повышенная утомляемость) или транзиторная корковое слепота, следует избегать управления автотранспортом или работы с механизмами.

По причине отсутствия достаточных данных относительно применения этопозида в период беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.

Пациенткам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности. Если при применении этопозида наступила беременность, женщину следует проинформировать о возможном риске для плода.

Поскольку этопозид может оказать мутагенное действие, женщинам и мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если после завершения терапии этопозидом пациентка желает иметь детей, рекомендуется провести генетическое тестирование.

Учитывая возможное влияние на фертильность, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

До сих пор неизвестно, выводится этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Учитывая это следует рассмотреть решение отмены препарата или отказ от кормления грудью в случае необходимости со стороны матери в применении этопозида.

Препарат вводить только путем медленной инфузии в течение 30-60 минут.

Доза Этопозида-Тева составляет 60-120 мг / м² площади поверхности тела в сутки в течение 5 последовательных дней, повторные курсы с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида (100 мг этопозида на 500 мл). Всего проводить 3-4 курса лечения.

Повторные курсы химиотерапии проводить только после нормализации гематологических показателей.

Дозы и количество циклов лечения следует устанавливать также с учетом состояния костного мозга и виповиднои реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы

Дозировка препарата этопозид имеет модифицироваться в соответствии с миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации, или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, может уменьшать резерв костного мозга.

Начинать новый курс терапии препаратом этопозид можно только в случае, если количество нейтрофилов не менее 1500 / мм³ (1,5 × 109 / л), а количество тромбоцитов не менее 100 000 / мм³ (100 × 109 / л), кроме случаев снижение показателей, вызванных новообразованиями.

Коррекция доз после начальной дозы должна быть проведена, если количество нейтрофилов меньше в 500 / мм³ (0,5 × 109 / л) в течение 5 и более дней, или снижение является связанным с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов является менее 25000 / мм³ (25 × 109 / л), если возникают другие признаки токсичности степени тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса является менее 50 мл / мин.

Пациенты пожилого возраста коррекции дозы не требуется, кроме основанной на функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенным ниже рекомендациям.

Дальнейшее дозирование должно базироваться на переносимости пациентом и клиническом эффекте. Пока нет данных о оптимальной дозировки в группе пациентов с уровнем клиренса креатинина <15 мл / мин, поэтому рекомендуется снижение дозы в этой группе.

Пациенты с нарушением функции печени

Сообщалось, что гематологическая токсичность вызвана этопозидом была более серьезной у пациентов с повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Также известно, что общий клиренс и элиминация этопозида могут быть сниженным у пациентов со сниженной печеночной функцией. Поэтому таким пациентам этопозид следует применять с осторожностью и принимать во внимание возможную необходимость уменьшения дозы.

Препарат не применять детям.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г / м² в течение трех дней повлекло тяжкий мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектов и развитие метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение, включая переливание эритроцитарной и / или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. В случае гиперчувствительности к препарату следует назначать антигистаминные препараты и введение кортикостероидов.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия (и с летальным исходом), лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии, анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, аритмия, боль в области сердца, транзиторная артериальная гипотензия (при быстром введении препарата), артериальная гипертензия, (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после завершения введения препарата), приливы, флебит, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (могут иметь летальный исход) с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боли в пояснице, судороги (иногда связаны с аллергическими реакциями), спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, нейротоксичность (в т.ч. сонливость, повышенная утомляемость), изменения вкуса, транзиторная корковое слепота.

Со стороны органа зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, кашель, ларингоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит / легочный фиброз; насморк, пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, мукозит (в т.ч. стоматит и эзофагит), боль в животе, запор, дисфагия, дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксичность, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня билирубина.

Метаболические и алиментарные нарушения: гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит, возвращение симптомов лучевой дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса Джонсона, ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Общие нарушения и местные реакции: астения, недомогание, экстравазация (в т.ч. реакции со стороны мягких тканей отек, боль, целлюлит, некроз, включая некроз кожи), повышенная утомляемость, флебит.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность

Сообщалось о миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто имела дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20-й день, и не наблюдалась кумулятивная токсичность. Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дней после приема препарата, в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается скорее введения по сравнению с пероральным.

Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили терапию препаратом этопозид, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и рвота были наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности препарата этопозид. Обычно эти симптомы корректировались антиэметическими препаратами. Также наблюдалась диарея.

Алопеция

Алопеция часто приводила к полному полисиння, наблюдалась у многих пациентов, проходивших терапию препаратом этопозид.

Артериальная гипотензия

Сообщалось о неустойчивой артериальной гипотензии, которая возникала после быстрого введения етипозиду, которая не была связана с изменениями в электрокардиограмме или кардиологической токсичностью. Гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии этопозида и / или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введения. Не было зарегистрировано случаев гипотензии, которые были отложены во времени.

Артериальная гипертензия

При терапии этопозидом сообщалось о возникновении гипертензии. Если возникает клинически значимая гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции

Также сообщалось о реакции анафилактического типа во время или сразу после введения препарата этопозид. Пока не определена роль, которую играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы препарата.

Также сообщалось о случаях острой реакции с бронхоспазмом, которые привели к летальному исходу.

Метаболические осложнения

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (иногда фатальный) после использования этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Для выявления ранних признаков синдрома лизиса опухоли необходим тщательный мониторинг пациентов, особенно у пациентов с такими факторами риска, как массивные чувствительны к лечению опухоли и почечная недостаточность. Соответствующие профилактические меры следует также учитывать у пациентов с риском этого осложнения терапии.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор Этопозида-Тева нельзя смешивать в одном объеме с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Этопозид-Тева фармацевтически несовместим с растворами, которые имеют щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид-Тева 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

По 5 мл во флаконе, покрытом защитным покрытием TevaGuard; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Фармахеми Б.В.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.