Эстрожель гель по 0,6 мг/г, 80 г

действующее вещество: эстрадиол (estradiol)

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата)

вспомогательные вещества: карбомер 980, триэтаноламин, этанол 96%, вода очищенная.

1 нажатия на флакон соответствует 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.

Гель для местного применения.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный гель с запахом спирта.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов.

Код АТХ G03C А03.

Эстрожель относится к группе естественного физиологического эстрогена. Активное вещество является химически и биологически идентичной эндогенному человеческому эстрадиола. Возможно систематическое применение 17β-эстрадиола путем нанесения на неповрежденную кожу. Эстрожель корректирует дефицит продукции эстрогена у женщин в менопаузе или после овариэктомии и облегчает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, обусловленной менопаузой или овариэктомией.

При взаимодействии со специфическим рецептором эстроген формирует комплекс, который преимущественно стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и оказывает метаболические эффекты на уровне органов-«мишеней». Наиболее активным эстрогеном на рецепторном уровне является эстрадиол, в основном синтезируется в фолликулах яичников в период, начиная с менархе и заканчивая менопаузой. Эстрожель также эстрогенный эффект в отношении основных органов-«мишеней», действуя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но также и на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печень. При этом наблюдается эффект, аналогичный тому, что обычно имеет место в фолликулярной фазе цикла.

Трансдермальное назначения Эстрожеля позволяет избежать так называемого эффекта первичного прохождения через печень, который является причиной усиления синтеза ангиотензиногена, липопротеинов ЛПНП (триглицеридов) и некоторых факторов свертывания крови.

Информация, полученная по данным клинических исследований

Облегчение симптомов менопаузы:

• облегчение симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;
• характер кровотечений отмены или аменореи зависит от индивидуально подобранной схемы дозирования эстрогена и прогестагенов.

Профилактика остеопороза

• Дефицит эстрогенов в менопаузе связан с активацией метаболизма костной ткани и уменьшением костной массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект длится до окончания лечения. При прекращении приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наблюдается уменьшение костной массы с такой же скоростью, как у женщин, не получающих лечения.
• Данные исследования WHI (Women's Health Initiative) и метаанализа свидетельствуют о том, что применение ЗГТ в форме монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагенами у практически здоровых женщин позволяет сократить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Применение ЗГТ также может позволить снизить риск переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и / или с установленным диагнозом остеопороза, однако данные по этому вопросу ограничены.

В течение первых нескольких часов после нанесения геля (в течение 2-12 часов) уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных дозе и площади поверхности нанесения геля.

Сывороточные концентрации эстрадиола при определении в экспериментальных условиях через 24 часа после ежедневного нанесения 2,5 г и 5 г геля на поверхность кожи площадью 750 см2 в среднем достигали соответственно 75 пг / мл и 98 пг / мл (индивидуальные различия составляли минимально 42 пг / мл до максимально 122 пг / мл при нанесении 2,5 г геля и минимально 67 пг / мл до максимально 160 пг / мл при нанесении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сравнимыми в течение 72 часов после ежедневного нанесения геля даже при шести последовательных циклах лечения по данным других экспериментальных исследований.

Уровни эстрадиола в крови остаются постоянными в одной и той же пациентки, даже даже после интервала в несколько месяцев (индивидуальные различия составляют примерно 11%). Трансдермальное назначения эстрадиола позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень: по сравнению с физиологическими уровне циркулирующих Е2 и Е1 колеблются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения схожи с уровнями, поддерживаемых и сравнению с теми, что наблюдаются до менопаузы . После прекращения терапии сывороточные уровни гормонов возвращается к исходному уровню примерно через 76 часов, это касается и концентрации конъюгированного эстрадиола, который выводится с мочой.

Эстрадиол

При трансдермального применении через кожу проникает примерно 10% от дозы эстрадиола, наносимый.

Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет примерно 1:00. Плазменный клиренс этих метаболитов колеблется от 650 до 900 литров / сутки / м2.

Количества эстрадиола, попадающих в кровоток в течение 24 часов после нанесения геля на кожу при ежедневном применении в дозе 2,5 г и 5 г, составляют соответственно около 75 мкг / сутки и 100 мкг / сут.

Эстрадиол в основном метаболизируется в печени с образованием эстрона и конъюгатов (глюкуронидов, сульфатов) они значительно менее активными и в основном выводятся из организма в форме глюкуронидов и сульфатов. Метаболиты так же участвуют в энтерогепатической циркуляции.

• Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для коррекции дефицита эстрогенов и симптомов дефицита эстрогенов, особенно при возрастной или искусственной менопаузе: вазомоторных нарушений (приливы, ночная потливость), трофических расстройств мочеполового тракта (атрофические вульвовагиниты, диспареуния, недержание мочи) и психических расстройств (нарушение сна, астения).
• профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с наличием высокого риска переломов, женщин, которые не переносят другие лекарственные препараты, одобренные для профилактики остеопороза, или которым эти препараты противопоказаны.

Опыт применения этой терапии женщинам в возрасте от 65 лет ограничен.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Рак молочной железы (диагностирован, подозреваемый или в анамнезе).
• Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимость злокачественные опухоли (например рак эндометрия).
• Вагинальные кровотечения неясной этиологии.
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Идиопатические тромбоэмболические заболевания вен, имеющиеся или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии).
• Обнаруженное повышенная свертываемость крови (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).
• Острая тромбоэмболия артерий, имеется или недавно перенесенная (например стенокардия, инфаркт миокарда).
• острые заболевания печени, имеющиеся или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени).
• Имеющиеся тяжелые поражения печени или нарушения функции печени при остаточных повышенных уровнях функциональных печеночных тестов в анамнезе.
• Порфирия.

Эстрожель не стимулирует избыточный синтез белков печени при его применении в обычных дозах: он не оказывает никакого неблагоприятного эффекта на липидный обмен, факторы свертывания крови (фибриноген, активность антитромбина II), на уровне циркулирующего субстрата ренина, белками, связывающие половые гормоны ; таким образом, он не способствует развитию гипертриглицеридемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.

В то же время метаболизм эстрогена может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные препараты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат и фенилбутазон), или противомикробных препаратов (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) .

Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок, могут повысить концентрацию эстрогенов в плазме крови и вызвать развитие побочных эффектов.

При применении с циклоспорином возможно уменьшение выведения циклоспорина печенью и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы ферментов, при одновременном применении с нестероидными гормонами действуют как индукторы.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

При трансдермального применении препарат проходит эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, применяемые внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменения характера вагинальных кровотечений.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует применять только в случае, если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по крайней мере 1 раз в год, необходимо проводить тщательный анализ соотношения риска и пользы. Продолжать применение ЗГТ можно только в случае, если польза превышает возможный риск.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и риска у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Клиническое обследование и наблюдение

Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское (включая органы малого таза и грудные железы) обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется выполнять регулярное медицинское обследование, частота и вид которого должны подбираться индивидуально для каждой пациентки.

Женщин необходимо проинформировать об изменениях в состоянии молочных желез, о которых они должны сообщать врачу или медсестре (см. Представленный ниже раздел «Рак молочной железы»). В процессе лечения следует проводить регулярные обследования, в том числе маммографию. Частота и вид методов, входящих в него, определяются для каждой пациентки индивидуально, согласно современным практическими рекомендациями.

Состояния, требующие наблюдения

Исследования, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клинических потребностей каждой пациентки.

Если любой из следующих состояний имеется, встречался ранее и / или обострялся в период беременности или предыдущей гормональной терапии должен находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния, в некоторых случаях, могут рецидивировать или обостряться при лечении Эстрожель, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, предшествующие или существующие факторы риска тромбоэмболических осложнений (см. Выше), факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, I степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, нарушение функции печени (например аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или тяжелые головные боли, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, наследственный отек Квинке.

При одновременном назначении прогестагенов следует учитывать противопоказания к их применению: беременность - для прогестагенов с андрогенной активностью, рак молочной железы, яичников или эндометрия - для прогестагенов с эстрогенной активностью.

Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, коронарных и / или цереброваскулярных осложнений, вероятность развития которых возрастает при наличии артериальной гипертензии и / или у пациенток, которые курят.

При изменениях, которые проявляются при пальпации молочных желез, требуется проведение дополнительного гинекологического обследования соответствующего объема на любом этапе лечения. Так же необходимо проконсультироваться с врачом при возникновении нерегулярных вагинальных кровотечений (за исключением менструальноподобного реакций, возникающих на фоне перерыва применения препарата), головной боли или нарушений зрения, мучительного отека нижних конечностей или боли в животе.

Причины, требующие немедленного прекращения лечения

Терапию необходимо немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний к ее проведению или при наличии таких состояний: желтуха или тяжелые нарушения функции печени, значительное повышение артериального давления, возникновения новых эпизодов мигренеподобной головной боли, беременность или подозрение на беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия повышается, когда применяют только эстрогены в течение длительного времени. У пациенток, принимающих только эстроген, наблюдалось увеличение риска развития рака эндометрия в 2-12 раз по сравнению с женщинами, которые не принимают этот препарат, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. Раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет.

Таким образом, у пациенток с интактной маткой применение Эстрожеля обязательно должно сопровождаться циклическим назначением прогестагенов. Одновременное назначение прогестагенов в течение как минимум 12 дней в течение месяца / 28-дневного цикла или непрерывное лечение комбинацией эстрогена и прогестагена женщин без предварительной гистерэктомии предотвращает чрезмерное риску, связанному с ЗГТ только эстрогеном.

В первые месяцы лечения возможно возникновение прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Если они появляются после некоторого времени на фоне лечения и сохраняются после отмены терапии, необходимо проводить поиск причины их возникновения, что может потребовать проведения биопсии эндометрия с целью исключения злокачественной этиологии указанных симптомов.

Монотерапия эстрогенами может приводить к возникновению предраковых процессов и к злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. В настоящее время у женщин после гистероектомии, выполненной по поводу эндометриоза, следует рассматривать вопрос о добавлении прогестагена к заместительной терапии эстрогенами, поскольку известно, что при этом возможно сохранение очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и прогестагена, а также, возможно, и у женщин, которым применяют ЗГТ только эстрогеном, в зависимости от длительности применения ЗГТ.

Лечение комбинацию эстрогена и прогестагена

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Women's Health Initiative (Инициатива во имя здоровья женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая Million Women Study (Исследование миллиона женщин), было показано увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагена, через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение только эстрогеном

В то же время в исследовании WHI не наблюдалось увеличения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и которым применяли ЗГТ только эстрогеном. В обсервационных исследованиях наблюдалось главным образом незначительное увеличение риска развития рака молочной железы, который был существенно ниже, чем у женщин, получавших комбинации эстрогена и прогестагена (см. Раздел «Побочные реакции»).

Увеличение риска становится значимым через несколько лет применения и возвращается к исходному уровню через несколько лет (максимум 5 лет) после прекращения терапии.

При применении ЗГТ, в частности при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение плотности молочной железы при маммографии, что может негативно влиять на точность диагностики рака молочной железы лучевыми методами.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска возникновения эпизодов венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления является более вероятным в течение первого года проведения ЗГТ, чем позже (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с диагностированной тромбофилией имеют повышенный риск развития ВТЭ, а проведение ЗГТ может дополнительно увеличить этот риск. Таким образом, проведение ЗГТ противопоказано этим пациентам (см. Раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска ВТЭ является ВТЭ в личном или семейном анамнезе, выраженное ожирение (ИМТ (индекс массы тела)> 30 кг / м2), системная красная волчанка (СКВ), прием эстрогенов, пожилой возраст, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, беременность / послеродовой период и рак. Одна мысль о роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.

Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска для развития ВТЭ. Применение ЗГТ может увеличивать этот риск. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для ЗГТ. Если в анамнезе у пациентки форуме венозной тромбоэмболии, но она имеет близких родственников, перенесших тромбоэмболию в молодом возрасте, можно предложить скрининг, когда ограничения будут тщательно пересмотрены (с помощью скрининга определяется только часть тромбофилических нарушений). Если было обнаружено тромбофилических нарушение, которое проявляется в виде тромбоза у родственников, или если нарушение является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или сочетание нарушений), проведение ЗГТ противопоказано.

К проведению тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведения ЗГТ для этой группы пациентов считается противопоказано. Женщины, которые уже получают антикоагулянты, требуют особого внимания и оценки соотношения риска и преимуществ ЗГТ.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационный период особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Поскольку длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, как один из профилактических мер следует рассмотреть временном прекращении ЗГТ сроком на 4-6 недель перед операцией. Восстановить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Если ВТЭ развивается после начала лечения, лечение следует прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии (например, мучительного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).

Ишемическая болезнь сердца

В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано профилактических свойств по инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без нее, получавших ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена или только эстрогеном.

Лечение комбинацию эстрогена и прогестагена

Относительный риск развития ишемической болезни сердца при применении ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена несколько повышается. Поскольку выходной абсолютный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев развития ишемической болезни сердца в результате применения эстрогена и прогестагена очень мала у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но увеличивается в старших женщин.

Лечение только эстрогеном

В рандомизированных контролируемых исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, получавших лечение только эстрогеном.

Церебральные сосудистые осложнения (ишемический инсульт)

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена и лечения только эстрогеном увеличивает риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза или меньше. Относительный риск не имеет зависимости от возраста или времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск развития инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которым применяют ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Данные эпидемиологических исследований при проведении большого метаанализа свидетельствуют о незначительном повышении риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена и прогестагена, что становится очевидным в течение 5 лет лечения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

По результатам других исследований, включая исследования WHI, предполагают существование подобного или несколько меньшего риска при применении комбинированной ЗГТ (см. Раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем. Пациентки с конечной стадией почечной недостаточности требуют особенно внимательного наблюдения, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Эстрожеля в крови.

Изменения толерантности к глюкозе наблюдались в некоторых пациенток, принимавших эстроген / прогестаген препараты. Эстрожель может повышать чувствительность к инсулину и ускорять его элиминацию. У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы ЗГТ.

Известно о повышении риска возникновения хирургически подтвержденной желчекаменной болезни в постменопаузе у женщин, принимавших эстрогены.

Применение эстрогенов может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функции печени.

Следует тщательно наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, применяющих монотерапии эстрогеном или заместительную гормональную терапию, учитывая описаны отдельные случаи выраженного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что может приводить к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоидзвьязуючого глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеинзвьязаного йода, концентрации Т4 (колонковый или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня ТС снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 не меняются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови других связующих протеинов, например кортикоидзвьязуючий глобулин (КЗГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы крови может повышаться (ангиотензин / ренин субстрат, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмин).

Изредка может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазмы следует свести к минимуму воздействие солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, начинают комбинированную терапию на основе конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в возрасте от 65 лет. Остается неизвестным, применимы эти наблюдения для молодых женщин в постменопаузе или при применении других видов ЗГТ.

Необходим тщательный контроль за состоянием пациенток в таких случаях: ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение в связи с риском развития тромбоза, постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение за 1 месяц до операции). Пристального надзора требуют пациентки с доброкачественной опухолью кожи, пролактинсекретирующих опухолью гипофиза, отоспонгиоз или зудом в анамнезе.

Данные отсутствуют, но следует учитывать возможность развития реакций со стороны нервной системы - головокружение, сонливость.

Нельзя применять в период беременности и кормления грудью. Лечение Эстрожель следует немедленно прекратить в случае подтверждения беременности или при подозрении на беременность. Угроза прерывания беременности и подавления лактации не является показаниями для применения терапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований не было подтверждено дополнительного риска возникновения врожденных пороков плода вследствие применения эстрогенов на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования. Вместе с тем следует отметить, что искусственно прекращать беременность женщинам, которые принимали эстрогены или естропрогестагены на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования, не нужно. В настоящее время не выявлено доказательств тератогенного эффекта или фетотоксического действия по данным эпидемиологических исследований у беременных женщин при случайном применении терапевтических доз эстрогенов.

Лекарственное средство применять трансдермально.

Дозировка подбирать в зависимости от индивидуальных потребностей.

Для лечения симптомов постменопаузы минимальная эффективная доза составляет 1,25 г геля в сутки (= 0,75 мг эстрадиола), применение рекомендуется в течение 21-28 дней в месяц. Доза варьирует в зависимости от потребностей пациентки, при этом средняя доза составляет 2,5 г геля в сутки. В начале или при продолжении лечения симптомов, связанных с менопаузой, следует применять минимальную эффективную дозу по возможности в течение короткого периода (см. Также раздел «Особенности применения»).

Для женщин с интактной маткой длительное лечение с применением эстрогена без прогестагена не рекомендуется в связи с возможным риском развития нежелательных явлений со стороны эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, дисплазия, при которой увеличивается риск развития рака эндометрия) лечение следует проводить как минимум в течение 3 недель подряд, затем следует сделать перерыв на 1 неделю, одновременно внутрь назначать прогестагены в течение 12-14 дней в месяц / 28-дневный цикл. Лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом прогестагена, если необходимо. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, обусловленные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применение только таких прогестагенов, прием которых разрешен одновременно с эстрогеном.

В то же время длительная терапия эстрогенами может быть показана женщинам после гистерэктомии или при появлении выраженных симптомов недостаточности эстрогена после прекращения лечения. В последнем случае в течение первых 12-14 дней ежемесячно можно назначать прогестерон. Только в случаях известного диагноза эндометриоза одновременный прием прогестагена у женщин после гистерэктомии не рекомендуется.

Дозировка при необходимости можно корректировать после 2-3 циклов лечения в зависимости от клинической симптоматики, а именно:

• при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как чувство напряжения в молочных железах, ощущение переполнения в животе и таза, тревожность, нервозность, агрессивность, дозу следует снизить;
• при симптомах гипоэстрогении, таких как приливы, хранящихся сухость влагалища, головные боли и нарушения сна, астения, склонность к депрессии, дозу следует увеличить.

В случае, если пропущен прием одной дозы, на следующий день не следует применять двойную дозу. Если следующую дозу необходимо применить в течение менее 12:00, следует дождаться следующего применения дозы. Если следующую дозу следует нанести более чем через 12:00, немедленно наносить пропущенную дозу, а следующую дозу наносить в обычное время. При пропусках доз увеличивается риск кровяных выделений и кровотечений.

Способ применения

Рекомендуется наносить дозу на самые участки кожи, преимущественно на область предплечья, плеча и / или надплечья или на большую поверхность неповрежденной кожи. Необходимо избегать нанесения на кожу молочной железы и слизистые оболочки вульво-вагинальной области.

Гель следует наносить пациенткам самостоятельно, вечером или утром, преимущественно после процедур вечернего или утреннего туалета в одно и то же время каждый день. Для этого необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. При 1 нажатии на помпу-дозатор высвобождается 1,25 г геля, равной половине суточной дозы. Доза высвобождается при первом нажатии, может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество геля, высвобождающейся при одном нажатии, может быть меньше, чем нужно. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на помпу-дозатор.

Наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи в вышеупомянутых местах. Если после нанесения кожа остается жирной в течение более 3 минут, это означает, что покрыта гелем поверхность кожи была слишком малой. Следует стараться нанести гель на большую поверхность тела при следующем применении.

После нанесения геля следует тщательно вымыть руки.

Препарат не применять в педиатрической практике.

В случае передозировки возможно возникновение головной боли, нервозности, напряжения в молочных железах и вагинального кровотечения и явлений, указанных в разделе «Побочные реакции» (признаки чрезмерного количества эстрогенов). Эти симптомы обычно исчезают при отмене лечения или уменьшении дозы.

Ниже приведены все возможные побочные эффекты, особенно побочные эффекты, наблюдаемые максимум в 10% пациенток.

Оценку частоты развития побочных реакций проводили по следующим критериям:> 1/100, <1/10 - часто; > 1/1000, <1/100 - редко.

Психические нарушения: часто - нервозность, депрессивные расстройства.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких или поверхностных вен, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, желудочные колики, вздутие живота, тошнота, рвота.

Со стороны пищеварительной системы: редко - отклонение от нормы функциональных показателей печени, аденома печени, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные высыпания, зуд, хлоазма.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - дисменорея, меноррагии, кровотечения (кровянистые выделения), нарушения менструального цикла, лейкорея; нечасто - доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличение размеров миомы матки, эндометриоз, мастодиния, прогрессирование эстрогензависимых опухолей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные судороги, боль в конечностях; нечасто - артралгия.

Общие нарушения и состояние места нанесения: нечасто - периферические отеки, задержка натрия, ощущение отека, изменения массы тела.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях.

Со стороны нервной системы: беспокойство.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: синусит, ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах, метроррагия, вагинит, вагинальное кровотечение, эндометриальные расстройства, изменения теста Папаниколау.

Общие нарушения: инфекции, боль в спине, боль, гриппоподобный синдром, астения.

Побочные реакции, полученные при проведении клинических испытаний и в пострегистрационный период.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): миома.

Со стороны иммунной системы: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушение метаболизма и питания: повышение аппетита, гиперхолестеринемия.

Психические нарушения: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, эйфория, возбуждение.

Со стороны нервной системы: парестезии, тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение артериального давления, нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит, пурпура.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: затрудненное дыхание, насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, диарея, ректальные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени и оттока желчи, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, облысение, сухость кожи, контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины, узловатые изменения кожи, гирсутизм.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: суставные симптомы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: увеличение частоты позывов к мочеиспусканию и частоты мочеиспускания, недержание мочи, цистит, обесцвечивание мочи, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: чувствительность / боль / напряжение в молочных железах, вагинальные выделения, вульварном / вагинальные симптомы, увеличение молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные симптомы.

Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение, боль, гипергидроз, повышенная утомляемость, отклонения лабораторных показателей от нормы, астения, гипертермия, гриппозные симптомы, недомогание.

Другие побочные реакции, возникавшие при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами.

Нарушение работы желчного пузыря, геморрагическая сыпь.

Риск развития рака яичников

Длительное применение ЗГТ только эстрогеном и комбинацией эстрогена и прогестагена ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников (см. Раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований продемонстрировал повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые сейчас применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (относительный риск (ОР) 1,43, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,31-1 , 56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет применения ЗГТ в течение 5 лет вызывает один дополнительный случай на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяют ЗГТ, во 2 на 2000 женщин развивается рак яичников в течение 5-летнего периода.

Риск развития тромбоэмболии вен

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятный в первый год применения ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»). Результаты исследований WHI представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование WHI: дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии в течение 5 лет применения

* Исследование с участием женщин после гистерэктомии.

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, применяющих ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, принимающих в качестве монотерапии эстрогенами, так и комбинированную терапию эстроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта в течение ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, применяющих ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Объединенные данные всех исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта * в течение 5 лет применения

 
* Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.
 

Риск развития рака молочной железы

Сообщалось об увеличении риска развития рака молочной железы в 2 раза или меньше у женщин, получавших лечение комбинацией эстрогена и прогестагена в течение периода более 5 лет.

Риск при проведении лечения только эстрогеном существенно ниже по сравнению с лечением комбинацией эстрогена и прогестагена.

Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Таблица 3

MWS (Million Women Study): оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5 лет лечения

 
* Взято из исходного уровня случаев в развитых странах.

# Общее отношение рисков. Относительный риск не является постоянным, он увеличивается с увеличением продолжительности лечения.

Примечание: поскольку исходные показатели заболеваемости раком молочной железы отличаются в разных странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально меняется.

Таблица 4

Исследование WHI в США: дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет лечения
 
  

 
* У женщин без матки исследования WHI не продемонстрировали повышенного риска развития рака молочной железы.

‡ Когда анализ был ограничен женщинами, не применяли ЗГТ до начала исследования, в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось никакого повышенного риска: через 5 лет риск был выше по сравнению с теми, кто не применяет ЗГТ.

# КЛЭ - конъюгированный конский эстроген.

## МПА - медроксипрогестерона ацетат.

Риск развития рака эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет примерно 5 на каждые 1000 женщин с маткой, не применяющих ЗГТ.

Женщинам с маткой применение ЗГТ только с эстрогеном не рекомендуется, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. Раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена увеличение риска развития рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к лечению только эстрогеном в течение по крайней мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышенному риску. В исследовании Million Women Study (MWS) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не увеличивало риск развития рака эндометрия [ОР 1,0 (0,8-1,2)].

При применении комбинированной терапии эстрогеном и прогестагенами сообщалось о развитии таких побочных эффектов:

• доброкачественные и злокачественные эстрогензависимость опухоли, например рак эндометрия
• венозные тромбоэмболические осложнения (то есть тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии). Эти осложнения чаще развиваются у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые не получают ЗГТ. Дополнительная информация указана в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения»;
• инфаркт миокарда и инсульт
• заболевания желчного пузыря;
• инфекции желчевыводящих путей;
• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, полиморфная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура
• возможна деменция в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные явления, нуждаются в корректировке дозы в зависимости от признаков недостаточности или увеличения количества эстрогенов:

• признаки недостатка эстрогенов: приливы, частые головные боли, мигрень, сухость влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз
• признаки преувеличения количества эстрогенов: тошнота, рвота, резь в животе, метеоризм, отек молочных желез, раздражительность, отеки, ощущение тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки;
• другие возможные побочные явления: маточные кровотечения (необходимо исключить другие причины, как, например, эндометриоз), галакторея (необходимо исключить аденому гипофиза), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

После регистрации лекарственного средства важно сбор сообщений о подозреваемых нежелательные реакции. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза / риск при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в местах, недоступных для детей.

По 80 г во флаконе с дозирующим устройством; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Делфарм Дрогенбос СА.

Грот-Бигарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия.