Эндоксан порошок для раствора для инъекций, 500 мг

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит:

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета кристаллическое вещество.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код АТХ L01A А01.

Циклофосфамид-это антинеопластическое средство класса оксазафосфоринов. Он родственен с азотистым ипритом.

Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером - альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения являются биоэквивалентными.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются вплоть до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В связи с этим в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Выведение

Время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа - у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не меняло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови исходного соединения, скорее всего вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

ЭНДОКСАН предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами: 

• индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;
• индукция ремиссии при болезни Ходжкина;
• неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);
• хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);
• адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
• паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;
• распространенный рак яичников;
• мелкоклеточный рак легких;
• саркома Юинга;
• нейробластома;
• рабдомиосаркома у детей;
• остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

• тяжелых апластических анемиях - в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
• остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе - в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;
• хроническом миелоидном лейкозе - в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

ЭНДОКСАН противопоказан при:

• повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитам или другим компонентам лекарственного средства;
• тяжелых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией);
• воспалении мочевого пузыря (цистит);
• непроходимости мочевыводящих путей;
• активных инфекциях;
• беременности или кормлении грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза, что необходимо тщательно выяснить до начала подготовительной терапии лекарственным средством ЕНДОКСАН.

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, которые получают циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать относительно возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных эффектов вещества, вступающего во взаимодействие. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшают эффективность циклофосфамида, относятся:

• апрепитант;
• бупропион;
• бусульфан: отмечалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, которые принимали высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после приема высокой дозы бусульфана;
• ципрофлоксацин: сообщалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (что используется для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;
• хлорамфеникол;
• флуконазол;
• итраконазол;
• прасугрел;
• сульфонамиды;
• тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможно при применении таких препаратов:

• аллопуринол;
• хлоралгидрат;
• циметидин;
• дисульфирам;
• глицеральдегид;
• индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;
• ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид ("CDЕ-схема"), по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усиление) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и таких препаратов, как:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фармента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;
• натализумаб;
• паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;
• тиазидные диуретики;
• зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

• антрациклины;
• цитарабин;
• пентостатин;
• лучевая терапия зоны сердца;
• трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

• амиодарон;
• ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:

• амфотерицин В;
• индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

• азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);
• бусульфан: сообщалось о повышении частоты венооклюзионной болезни печени и мукозита;
• ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;
• аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвоту и тошноту.

Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыяснена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, которые применяли комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, которые получали только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированных вакцинами.

Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственное средство ЭНДОКСАН не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, ЭНДОКСАН следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, которые предварительно прошли курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида.

Предостережение

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может вызвать миелосупрессию и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченных на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, на усмотрение врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и/или антимикотические средства.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Тяжелой миелосупрессии стоит ожидать особенно у пациентов, которые ранее и/или сопутствующе проходят химиотерапию и/или радиотерапию.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм3)]. В случае длительного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Токсическое влияние на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксическое воздействие возможно как при кратковременном, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамида.

Предварительная или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. раздел "Противопоказания").

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности.

Надлежащее применение "Месны" и/или потребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть устойчивой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро - или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После прохождения схем лечения, включавших применение циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались надшлуночкові аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахиаритмией).

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов старшего возраста и лиц, которые ранее получали радиотерапию на участок сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи венооклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, которые отмечаются после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающих его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

Случаи венооклюзионной болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Осложнениями ВОХП могут быть гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОХП, обусловленной применением циклофосфамида.

К факторам риска, которые делают пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии, относятся:

• уже имеющиеся нарушения печеночных функций;
• предыдущая радиотерапия брюшной полости;
• низкий балл общего состояния.

Генотоксичность

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам - зачатия детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты во время развития фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Половым активным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Влияние на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов.

Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратимой.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная со сниженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, которые проходили лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременели.

Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, которые проходят лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

У мужчин, которых лечат циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, обусловленная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии.

Мужчины, которые стали временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии зачинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция

Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Следует принять во внимание современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.

Паравенозное введение

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий.

В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга нужно осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата ЭНДОКСАН® зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам по принятию решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие соответствующего донора костного мозга.

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и ассоциированная слабость кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, которых лечат препаратом ЕНДОКСАН, управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательной является медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительный. Женщинам нельзя беременеть во время лечения препаратом ЭНДОКСАН® и 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Кормление грудью

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. в разделе "Особенности применения".

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются и детей, и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидационная терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичная дозировка с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном ("COPP-протокол").

Неходжкинские лимфомы

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном ("CHOP-протокол"); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый "VBMCP-протокол", который приводится ниже:

400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

"CMF-протокол": 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

"CAF-протокол": 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый "CAV-протокол":

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже "VACA-протокол":

500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведен протокол Мультиинституционального исследования остеосаркомы (МИОС) как пример адъювантной терапии: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й неделе лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже "OPEC-протокол":

600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов на стадии III (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D ("VAC-протокол").

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии

Нижеследующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера

Начальная доза 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызывать повышенную токсичность, что следует учитывать при определении дозировки для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50% при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от системы диализа, которую используют. Для пациентов, которым нужен диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства ЭНДОКСАН® и сеансом диализа (см. раздел "особенности применения").

Нарушение функции печени

Тяжелые нарушения функции печени могут сопровождаться пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения препаратом ЭНДОКСАН®, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), венооклюзионная болезнь печени и стоматит (см. раздел "Особенности применения").

За пациентами, которые получили чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестен.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства ЭНДОКСАН® и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью "Месны" может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел "особенности применения"). "Месну" следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства ЭНДОКСАН®. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно "Месну" можно применить в течение 24-48 часов.

Примечание: при непреднамеренном паравенозном введении должным образом разведенного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическая активность главным образом имеет место после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация произошла, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

Приведенные ниже побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В закрытых флаконах - 3 года.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 часов (при этом хранить при температуре не выше 8 °С).

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

В процессе транспортировки или хранения препарата ЭНДОКСАН® в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Флаконы, содержащие расплавленное вещество, можно легко визуально отличить от тех, которые содержат неповрежденное активное вещество: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватого цвета вязкую жидкость (которая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержимым запрещается!

По 500 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.