Эликвис таблетки по 2,5 мг, 20 шт.

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® ИИ Yellow (гипромеллоза 15 сР лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171) триацетин; железа оксид желтый (Е172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «893» с одной стороны и «2 1/2» - с другой.

Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Механизм действия

Апиксабан является мощным оборотным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не нуждается в антитромбине III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, котрые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и чрезвычайно вариативны, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина - количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее 1,6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Ха

Всасывание.Биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3 - 4 часа после приема таблетки. Прием с пищей не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабан демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах³ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженной биодоступностью. Показателям экспозиции апиксабан присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~ 20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~ 30% КВ.

После приема внутрь 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, взвешенных в 30 мл воды, экспозиция была сравнима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблетках по 5 мг. После приема внутрь 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблетках по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20% и 16% соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблетках по 5 мг.

Снижение экспозиции нельзя считать клинически значимым. После применения измельченной таблетки апиксабана по 5мг, взвешенных в 60 мл 5% водного раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, которая наблюдалась в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабан по 5 мг.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабан, что имеет пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к низким дозам апиксабана.

Распределение. Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87%. Объем распределения составляет примерно 21 литр.

Метаболизм и выведение. Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм человека дозы апиксабан выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабан обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабан составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации является О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабан происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизма препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основным циркулирующим составом, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.
Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабан коррелирует со снижением функции почек. У лиц с легким (клиренс креатинина 51 - 80 мл/мин), умеренным (КК 30 - 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабан в плазме по сравнению с лицами с нормальным КК росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не мало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха.

Нарушение функции печени.
В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд - Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд - Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабан (5 мг) без изменений при наличии нарушения функции печени. Изменения активности подавления фактора Ха и изменения международного нормализованного соотношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови по сравнению с молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения Cmax.

Пол.
Уровень экспозиции апиксабан у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.
Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабан у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.
Если сравнивать экспозицию апиксабан у лиц с разной массой тела, то при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65 - 85 кг), а для массы тела ниже 50 кг было характерно рост экспозиции примерно на 30%.

Фармакодинамическая/фармакокинетический взаимосвязь.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабан в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабан в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью подавления фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, обнаружены у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев.

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентов, страдающих ТЭЛА и имеют нестабильную гемодинамику, приведена в разделе «Особенности применения»).

1. Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.
2. Клинически значимое активное кровотечение.
3. Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.
4. Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутришннехребетніе или внутричерепные сосудистые аномалии).
5. Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин т.д.), производных гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т.д.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. «Способ применения и дозы») или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ингибиторы CYP3A4 тар-gp.

Одновременное применение апиксабан и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней Cmax апиксабан.

Эликвис не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. Раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводило к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратного увеличения средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратного увеличения средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней Cmax апиксабан. Кларитромицин (500 мг дважды в день), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4 приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличения среднего уровня AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 тар-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабан не нужна в случае его одновременного применения с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА пациентам, одновременно принимающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которые одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/ИЗЗСН и НПВП.

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано (см. «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выражены фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апиксабан с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза - 60 мг, следующее дозировка - 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПВ, МЧС и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабана в качестве монотерапии.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-gp, приводило к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабан не меняло эффекта напроксена по агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, но не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Эликвис следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИЗЗСН или НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска возникновения кровотечения при применении в комбинации трех препаратов: апиксабан, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременно с препаратом Эликвис не следует назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабан. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и Cmax апиксабан были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабан и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или Cmax апиксабан.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследование апиксабан in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50> 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50> 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет менять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не угнетает значительной степени активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил бы к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабан (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не меняло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не угнетает транспорт субстратов, обусловлен Р-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типового НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типового бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровень экспозиции апиксабан (см. раздел «Передозировка»).

Риск кровотечения.

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают Эликвис , нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применения препарата Эликвис следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. «Противопоказания»).

Применение препарата Эликвис одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение cелективнимы ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами обратного захвата серотонина/норадреналина (ИЗЗСН), или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, которые требуют проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанной с лечением апиксабан - с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, - с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1%).

В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологичного характера и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, применение апиксабан сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) - 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен.

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность препарата Эликвис не исследовали у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабан не рекомендуется в этом случае.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение препаратом Эликвис следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлемо.

Лечение препаратом Эликвис следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивной процедуре невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует учесть риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение препаратом Эликвис как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Временное прекращение лечения.

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальных (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к долговременному или окончательному параличу. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационный период или одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочковый катетер необходимо удалить минимум за 5 часов до приема первой дозы препарата Эликвис . Также риск может увеличиваться вследствии травматической или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или будут получать антикоагулянты для профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабан пациентам с постоянными подоболочечном или эпидуральный катетер отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабан и удалением катетера в 20 - 30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить хотя бы одну дозу апиксабан. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и по всем новых антикоагулянтов препаратов, опыт применения апиксабан пациентам с нейроаксиальных блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабан этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеют нестабильную гемодинамику, или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии.

Эликвис не рекомендуется применить в качестве альтернативы нефракционированного гепарина пациентам, страдающим тромбоэмболию легочной артерии и имеют нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабан в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НПФ, у которых имеются нарушения функции почек (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, нужно применять дозу апиксабан - 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»).

Также препарат Эликвис в сочетании с ацетилсалициловой кислотой у пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.

Масса тела.

Снижена масса тела (<60кг) повышает риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Эликвис следует с осторожностью применять у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлд - Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, выше верхней границы нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Эликвис не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабан вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабан (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение препарата Эликвис и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабан примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабан и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабан качестве монотерапии.

Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяют нижеприведенные рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НПФ и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра.

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабан пациентам, которые проходят хирургическое лечение перелома бедра, не проводили. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертывания крови (например протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабан. Изменения, обнаруженные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативны.

Эликвис не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Беременность. Данных о применении апиксабан беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Апиксабан не следует назначать во время беременности.

Период кормления грудью. Пока неизвестно, выделяется апиксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабан в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев, которых кормят грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения / отказа от лечения апиксабан.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Препарат применяют перорально.

Эликвис следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в воде, 5% -ном водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5% -ном водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Эликвис в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5% -ном водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировки.

Профилактика венозной тромбоэмболии в случае планового протезирования коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза Эликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день. Первую дозу следует принять через 12 - 24 часа после операции.

Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию с целью замены тазобедренного сустава, рекомендованная продолжительность лечения составляет 32 - 38днив, а для пациентов, перенесших операцию с целью замены коленного сустава - 10 - 14 дней. 

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза Эликвис составляет 5 мг перорально дважды в день.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из таких характеристик, как: возраст ≥80рокив, масса тила≤60кг или уровень креатинина сыворотки ≥1,5мг/дл (133мкмоль/л), рекомендуемая доза Эликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день.

Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза Эликвис для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозе 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установками, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать факторы риска, проходят (например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза Эликвис для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения Эликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 8  (также см. «Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность применения препарата Эликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Известного антидота к препарату Эликвис не существует. Передозировка апиксабан может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза или переливания свежей замороженной плазмы.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабан здоровым добровольцам в дозе до 50 мг в сутки в течение 3-7днив (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в день в течение 3 дней) не приводил к возникновению клинически важных побочных эффектов.

У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабан приводило к снижению средней AUC апиксабан на 50% и 27% соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабан приводило к снижению периода полувыведения апиксабан, который при монотерапии составил 13,4годины, до 5,3 и 4,9годины соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабан или случайного приема этого препарата.

Если кровотечение, что представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Оборачиваемость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис , подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часа после начала 30-минутной инфузии концентрата 4факторив протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4факторив протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших препарат Эликвис отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабан внутрь гемодиализ снижал AUC апиксабан на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабан.

Безопасность апиксабан исследовали в ходе 7 клинических испытаний III фазы с участием более 21000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях ВТЕп, более 11000 пациентов в исследованиях НПФ и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (в теле) средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7року и 221день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 13).

В ходе исследований ВТЕп в целом у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях из сравнения апиксабан и эноксапарина составляла 10% в группе апиксабан.

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями в группе апиксабан составляла 24,3% в исследовании сравнения апиксабан с варфарином и 9,6% в исследовании сравнения апиксабан с аспирином. В исследовании сравнения апиксабан с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов , которым применяли апиксабан, составляла 0,76% / год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составляла 0,18% / год.

В исследованиях в теле общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями в группе апиксабан составляла 15,6% в исследовании сравнения апиксабан с эноксапарином / варфары-ном и 13,3% в исследовании сравнения апиксабан с плацебо (см. Раздел «Фармакодинамика» ).

В таблице 9 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, НЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

3 года.

Не требует специальных условий хранения.

Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке из картона.

По рецепту.

Бристол Майерс Сквибб С.р.л/Bristol Myers Squibb S.r.l.

Лок.Фонтана дель Керас - 03012 Анагни (ФР), Италия/Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.