Экземарин таблетки по 25 мг, 30 шт.

действующее вещество: экземестан;

1 таблетка содержит экземестан 25 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), коповедон (тип А), кросповидон (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат (Е 470);

оболочка Advantia Prime White 190100BA01: гипромелоза (Е 464), макрогол 400, диоксид титана (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пометкой «25» с одной стороны и гладкие с другой.

Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Код ATX L02B G06.

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по своей структуре природному веществу андростендиона. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под влиянием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе экземестан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с 5 мг; максимальное снижение (>90%) достигается при применении дозы 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не имеет прогестогенной и эстрогенной активности. Небольшая андрогенная активность, вероятно, связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. Во время исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после теста АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована селективность по отношению к другим ферментам, участвующим в стероидном обмене. В этой связи нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное, независимое от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, ожидаем для препаратов этой фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в постменопаузе).

Клиническая эффективность и безопасность.

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий.

Сообщалось, что в исследовании (IES – Межгрупповое исследование экземестана), которое проводили с участием женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациенты, у которых не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения экземестана (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 2–3 лет для прохождения полного курса гормональной терапии продолжительностью.

Дальнейшее наблюдение с медианой 52 месяца в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности дальнейшего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым признаком. продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков – 0,76; p=0,00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевиден вне зависимости от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии.

Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (соотношение рисков – 0,57; p=0,04158).

В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с соотношением рисков 0,85 (логарифмический ранговой критерий: p=0,07362), что составляло снижение риска на 15% в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23% (соотношение рисков для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p=0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических факторов пробы на эстрогеновые рецепторы, статус лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применение гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

* логарифмический ранговой критерий; ЭР+пациенты = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода любой причинной обусловленности.

б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по какой-либо причине.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговой критерий: p=0,04250), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода.

Результаты дополнительного исследования по изучению состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, применявших экземестан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов после начала лечения, которая оценивалась в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, применявших экземестан по сравнению с тамоксифеном (4,5% и 3,3% соответственно, p=0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния эндометрия в рамках Межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33% у пациентов, применявших экземестан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, которые е. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения исследуемого препарата, вернулось в норму (< 5 мм) у 54% пациентов, применявших экземестан.

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым лечением. . Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков 0,84; p=0,002).

В общем, большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидной, независимо от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была обнаружена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предварительным прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан+метотрексат+5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другим предыдущим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предварительной гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно удлинял выживаемость без рака молочной железы (соотношение рисков – 0,82; p=0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (соотношение рисков – 0,85; p=0,02425).

Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым во время этого периода наблюдения в исследовании (соотношение рисков – 0,74; p=0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (373 летальные последствия) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с соотношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговой критерий: p=0,08972) следствия на 11% в пользу экземестана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применения гормонозамещающей терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18% (соотношение 0; соотношение 8; -квадрат (тест Вальда): p=0,0082) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговой критерий: p=0,04262), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по изучению состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2-3 лет после применения тамоксифена в течение 2-3 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МЩК) по сравнению с начальным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МЩК по сравнению с начальным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное уменьшение значения МЩК в группе тамоксифена было несколько большим для всех участков (средний % изменения МЩК через 24 месяца по сравнению со значением на начальном уровне : -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно больше в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3%) по сравнению с 122 (5,2%); p==0,004), но не было выявлены отличия в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Лечение распространенного рака молочной железы.

В ходе исследования применение экземестана в суточной дозе 25 мг продемонстрировано статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком молочной железы в период постменопаузы. после или во время лечения тамоксифеном в качестве адъювантной терапии или как терапии первой линии распространенного рака.

Абсорбция.

После приема внутрь таблеток препарата экземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, поглощаемой желудочно-кишечным трактом, высока. Абсолютная биологическая доступность человека не определена, хотя ожидается, что распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составил 5%. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 ч и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40%.

Деление.

Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет около 20000 л. Фармакокинетика экземестана линейна и конечное время полувыведения составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не аккумулируется непредсказуемым путем после повторных доз.

Метаболизм и экскреция.

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) посредством изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет около 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность.

Относительно ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем начальное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемом с мочой, составляет 1% дозы. Равное количество (40%) экземестана, меченного изотопом 14C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы

Возраст.

Никакой существенной корреляции между системным выделением экземестана и возрастом не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с поражением почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Принимая во внимание профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Принимая во внимание профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с природным или индуцированным постменопаузным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после антиэстрогенной терапии. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Экземарин противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в предменопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью.

Результаты исследований in vitro показали, что препарат метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни одного из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.

При изучении взаимодействия рифампицина, мощного индуктора CYP450, в дозе 600 мг/сут и экземестана в однократной дозе 25 мг площадь под кривой «концентрация-время» экземестана уменьшалась на 54 % и максимальная концентрация – на 41 %. Поскольку клиническое значение этого эффекта не исследовали, одновременное применение препаратов, таких как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин) и фитопрепаратов, содержащих зверобой, являющийся индуктором CYP3A4, может уменьшить эффективность экземестана.

Экземарин следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения Экземарин с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует.

Экземестан не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении они оказывают отрицательное фармакологическое действие.

До начала лечения ингибиторами ароматазы следует проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D нужно получать дополнительно витамин D.

Учитывая механизм действия, Экземарин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Учитывая, что Экземарин является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов, наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов после применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или с риском его возникновения, следует оценить минеральную плотность костей на начальном уровне, основываясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральная плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке.

Хотя нет достаточных данных относительно влияния терапии во время лечения потери минеральной плотности костей, вызванной Экземарин, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих этот препарат, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов в зоне риска.

Экземарин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Во время применения препарата сообщали о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. В случае возникновения этих явлений пациенты должны сообщить о том, что их физические и/или психические возможности, необходимые для управления автотранспортом или работы с другими механизмами, могут ухудшаться.

Беременность. Клинические данные по применению экземестана беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Экземарин противопоказан для применения беременных женщин.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Препарат Экземарин не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде или с потенциалом рожать.

Врач должен обсудить необходимость в соответствующей контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, которые находятся в перименопаузальном или недавно перешедшем в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не станет полностью установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») ).

Взрослые и пациентки пожилого возраста

Экземарин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, предпочтительно после еды.

Для пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях лечение с помощью Экземарина необходимо продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии Экземарином после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение Экземарином следует продолжать, пока прогрессия опухоли очевидна.

Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется.

Препарат не рекомендуется для использования детям.

Были проведены клинические исследования применения экземестана в разовой дозе до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и в дозе до 600 мг/сут женщинам в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы; данные исследования свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза препарата Экземарин, которая может повлечь за собой появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность регистрировалась после введения однократной пероральной дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендуемой человеческой дозы в мг/м2. Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, в том числе частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Побочные реакции, зарегистрированные в течение клинических исследований и опыта пострегистрационного применения препарата, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частоты.

Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения**; часто – тромбоцитопения**; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность.

Метаболические расстройства: часто – анорексия.

Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сомноленция.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенная потливость; часто – алопеция, сыпь, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез†.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль*; часто – перелом, остеопороз.

Общие нарушения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферический отек, астения.

* Включает артралгию и реже боли в конечностях, остеоартрит, боли в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получавших экземестан, в частности у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Тем не менее, средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов с течением времени значительно не изменялись и повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий.

† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

В таблице ниже приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом и в течение периода до 30 дней после ее завершения.
 

В межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5% и 4,2% соответственно. Никаких значимых различий для любых отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9,9% по сравнению с 8,4%), инфаркта миокарда (0,6% по сравнению с 0,2%) и сердечной недостаточности (1 ,1% по сравнению с 0,7%) не наблюдалось.

В Межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7% по сравнению с 2,1%).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании среди женщин в период постменопаузы с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, получавших лечение экземестаном (N=73) или плацебо (N=73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением. в плазме крови в среднем на 7–9% по сравнению с повышением на 1% в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина A1 на 5–6% в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2% в группе плацебо. Влияние на все другие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7% по сравнению с <0,1%). Большинство пациентов, применявших экземестан и язву желудка, также одновременно применяли нестероидные противовоспалительные препараты и/или применяли их ранее.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги. По 3 блистера в пачке из картона.

По рецепту.

ЭйГен Фарма Лимитед.

Вестсайд Бизнес-парк, Олд Килмеаден Роуд, Ватерфорд, Ирландия.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.