Экворал капсулы по 25 мг, 50 шт.

действующее вещество: циклоспорин;

1 капсула содержит циклоспорина 25 мг;

вспомогательные вещества: этанол, макроголглицерил гидроксистеарат, полиглицерол (3) моноолеат, полиглицерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, глицерин (85%), глицин, сорбита раствор, который не кристаллизуется (Е 420), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета мягкие желатиновые капсулы (Oval 5), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «25 mg».

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессоры. Код АТХ L04A D01.

Циклоспорин (известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает период жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензалежне высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предотвращения и лечения отторжения и БТПХ. Циклоспорин применялся как в положительных на вирус гепатита С (HVC), так и в HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Циклоспорин продемонстрировал эффективность при стероидозависимыми нефротическом синдроме у детей.

Абсорбция

После приема максимальная концентрация циклоспорина в крови (Cmax) достигается через 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина составляет 20-50%. При применении циклоспорина в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров наблюдали снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax на 13% и 33% соответственно. Соотношение между назначенной дозой и экспозицией циклоспорина имеет линейный характер в пределах терапевтической дозы. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность показателей AUC и Cmax составляет примерно 10-20%. Раствор циклоспорина и мягкие капсулы препарата является биоэквивалентными.

Применение Экворала® приводит к повышению Cmax на 59%, биодоступности - примерно на 29% по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина. Имеющиеся данные указывают, что при переходе с оригинальной лекарственной формы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул на прием Экворала®, мягкие желатиновые капсулы, концентрации циклоспорина в крови сопоставимы и соответствуют желаемому терапевтическому диапазона. Применение Экворала® повышает дозовую линейность экспозиции циклоспорина (AUCB). Это обеспечивает более стабильный профиль абсорбции с меньшей зависимостью от одновременного приема пищи или циркадных ритмов сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно за пределами кровяного русла со средним объемом распределения 3,5 л/кг. В крови примерно 33-47% препарата обнаруживают в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и ​​41-58% - в эритроцитах. В плазме около 90% циклоспорина связывается с белками плазмы крови, прежде всего с липопротеинами.

Метаболизм

Циклоспорин метаболизируется с образованием примерно 15 метаболитов. Метаболизм циклоспорина происходит преимущественно в печени через систему цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), основной путь метаболизма включает моно- и дигидроксилювання, а также N-деметилирования. Все известные метаболиты содержат интактную пептидную структуру предыдущей соединения, некоторые метаболиты демонстрируют незначительную иммуносупрессивную активность, составляет до 1/10 от исходного вещества.

Выведение

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью. Небольшое количество циклоспорина при пероральном приеме выводится с мочой (6% дозы), лишь 0,1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Существуют значительные различия в данных по конечному периода полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевого контингента популяции. Конечный период полувыведения варьирует в диапазоне от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Конечный период полувыведения у пациента с трансплантированными почками составляет примерно 11 часов с диапазоном значений 4-25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Сообщалось, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составляет приблизительно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1% принятой дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться двух- или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. Сообщалось, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значение варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4-11 часами у здоровых добровольцев.

Дети

Данные фармакокинетики циклоспорина при применении детям очень ограничены.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

• предотвращения отторжения трансплантатов солидных органов;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращения отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
• предотвращения и лечения реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;
• увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

• стероидозависимыми или стероидорезистентний нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозных гломерулонефрит;
• индукция или поддержания ремиссии;
• поддержания ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает их отмене.

Ревматоидный артрит:

• лечения тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

• тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• лечения тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Повышенная чувствительность к циклоспорина или другим компонентам препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Одновременное применение с лекарственными средствами, являются субстратами мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например, бозентана, дабигатрана этексилат и алискиреном.

Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л - у детей. При нефротическом синдроме разрешается осторожное применение в дозах не выше 2,5 мг/кг/сут, лишь в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных в результате заболевания.

Пищевые взаимодействия

При одновременном употреблении грейпфрутов или грейпфрутового сока отмечен рост биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Ниже указаны те препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.

Лекарственные средства, понижающие или повышающие биодоступность циклоспорина

У пациентов после трансплантации необходимо часто измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корректировать его дозу, особенно при назначении или отмене совместных лекарственных средств. У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучен. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерения уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин (внутривенно), орлистат, пробукол, препараты, содержащие зверобой продырявленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан, рифампицин, октреотид, триметоприм (внутривенно ).

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой продырявленный), с препаратом Экворал® из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом - снижение терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в 3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холиева кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина больше чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное применение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длительному периоду полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток).

Зафиксировано, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20%.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, например с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкомицином, триметопримом (+ сульфаметоксазол), производными фибровой кислоты (например, Безафибрат, фенофибрат), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфаланом, антагонистами Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексатом, такролимусом.

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут оказывать нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Следует избегать совместного применения такролимуса, потому что это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и/или P-gp.

Влияние лекарственных средств прямого противовирусного действия

Изменения функции печени при лечении препаратами прямого противовирусного действия, связанные с клиренсом вируса гепатита С, могут влиять на фармакокинетику циклоспорина. Для обеспечения постоянной эффективности необходимы тщательный мониторинг и коррекция дозы циклоспорина в случае необходимости.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходим тщательный клинический надзор для возможности раннего выявления токсических проявлений с последующим уменьшением дозы и отменой препарата. В медицинских публикаций и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов нужно уменьшить, одновременного применения с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами необходимо временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившаяся вследствие рабдомиолиза.

Таблица

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискиреном наблюдался рост Cmax алискиреном, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискиреном не рекомендуется.

Одновременное применение дабигатрана екстексилату также не рекомендуется из-за ингибирующее активность циклоспорина по P-gp.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, низкий эффект первого прохождения (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам в несколько раз усиливает экспозицию бозентана и на 35% снижает экспозицию циклоспорина, поэтому рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентана.

Применение повторных доз амбризентану и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентану примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10%).

В онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Экворал® назначают только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимают Экворал®, должны находиться только в таких медицинских учреждениях, обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Доктор, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывания ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с цистичним фиброзом.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Подобно другим имуносупресантив, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих циклоспорин, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания считать, что повышенный риск связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому, лечение согласно режиму, включающий несколько имуносупресантив (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.

Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, принимающим Экворал®, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и не получать одновременно облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапии.

Инфекции

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, было обнаружено активацию латентной инфекции полиомавирусов, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусов (PVAN), в том числе ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичные по высокой иммуносупрессии, их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальный исход. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долгосрочной иммуносупрессивной терапии.

Токсическое воздействие на почки

Во время лечения препаратом Экворал® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, к интерстициального фиброза), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому необходимо проведение частого мониторинга функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учетом конкретных показаний по назначению лекарственного средства.

Гепатотоксичность

Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет обратимый характер, иногда - повышение уровня ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, и, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровня циклоспорина

При применении препарата Экворал® пациентам после трансплантации важным мероприятием безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный целей от разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровня в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также необходимо учитывать, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации в лечении в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Артериальная гипертензия

Во время применения препарата Экворал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. При обнаружении артериальной гипертензии следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина (например, исрадипин).

Повышение уровня липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечения Экворал®, связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое должно обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до начала лечения и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если необходимо, уменьшить дозу препарата.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в сочетании с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой содержание калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает выведение магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантацийний период. В течение перитрансплантацийного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, прежде всего при наличии неврологических симптомов. В случае необходимости дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.

Живые атенуйованые вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной. Также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибирование или индукцию CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при применении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина данным лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкции для медицинского применения данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После совместного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил бы к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27%. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств минимум в 3 часа.

Пациенты с псориазом следует избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.

Дополнительные меры при не связанных с трансплантатами показаниях

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемым степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести надежную оценку исходной функции почек путем менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек при терапии необходимо для правильного корректировки доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Экворал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Экворал® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванные собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Экворал® структуральными изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов с стероидзалежною нефропатией с минимальными изменениями, в которых терапия препаратом Экворал® длилась более 1 года.

Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая ходжкинских лимфому) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Чаще исследования необходимы при повышении дозы препарата Экворал® или после начала одновременного лечения НПВП или повышении их доз.

Отмена препарата также может потребоваться, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Экворал®, не поддается контролю с помощью соответствующей АД.

Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особую осторожность требует применения препарата Экворал® в комбинации с метотрексатом через синергическое нефротоксическое действие.

Дополнительные меры при псориазе

Прекращение терапии препаратом Экворал® рекомендуется, если АГ, возникшей на фоне лечения Экворал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при особо тщательного мониторинга функции почек.

Существует только ограниченный опыт применения препарата Экворал® детям с псориазом.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в том числе кожи) у пациентов с псориазом, которые принимали циклоспорин как стандартный иммуносупрессивным терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения Экворал®. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны применять препарат только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, которые принимали препарат Экворал®, возникли лимфопролиферативными расстройства. Они проходили после быстрой отмены препарата.

Пациенты, принимающие препарат Экворал®, не должны одновременно получать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-Фотохимиотерапия.

Дополнительные меры при атопическом дерматите

Прекращение терапии препаратом Экворал® рекомендуется, если АГ, возникшей на фоне применения препарата Экворал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Опыт применения препарата Экворал® детям с атопическим дерматитом ограничен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, что наблюдается на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию качестве меры пресечения для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем, как начинать лечение препаратом Экворал®, следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Экворал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать приема внутрь эритромицина, что, как известно, обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, принимающим препарат Экворал®, не следует одновременно назначать облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-Фотохимиотерапия.

Применение препарата в педиатрии при не связанным с трансплантацией показаниях

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Экворал® отсутствует; его применения у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть заказным.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Вспомогательные вещества

Капсулы Экворал® содержат 18,8% об. этанола. Доза 500 мг капсул Экворал® содержит 798 мг этанола, примерно эквивалентно 20 мл пива (5%) или 8,3 мл вина (12%). Это следует учитывать при применении препарата пациентам со склонностью к алкоголизму, имеющих болезни печени или эпилепсией, беременным, кормящим грудью, и детям.

Лекарственное средство содержит макроголглицерил гидроксистеарат, который может вызвать желудочные расстройства и диарею.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы следует избегать применения этого препарата из-за содержания в нем сорбита.

Данные о влиянии циклоспорина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Исследования на животных репродуктивной токсичности у крыс и кроликов.

Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель).

Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей, следующий врачебный контроль осуществлялся за детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и артериальное давление у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Экворал® в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Экворал®.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Экворал® женщинам в период кормления грудью. Женщинам, которые получают терапию циклоспорином, следует воздержаться от кормления грудью из-за способности циклоспорина вызвать серьезные побочные реакции у новорожденных/младенцев на грудном вскармливании. Следует принять решение о воздержании от кормления грудью или приема препарата, учитывая важность препарата для матери.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Экворал® может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов, или под его контролем.

Применение

Приведенные диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу Экворал®, всегда следует делить на 2 приема с равными промежутками времени между приемами. Рекомендуется применять Экворал® по четкому графику с учетом времени суток и режима питания. Капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и глотать целиком, не разжевывая. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг применять препарат в необходимом дозировке или лекарственной форме.

Показания при трансплантации

Необходим регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация солидных органов

Начальная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема и применена максимум за 12 часов до трансплантации. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут (в 2 приема).

Экворал® может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами - ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например, дозу 3-6 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема).

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина»

В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 сутки перед трансплантацией.

Циклоспорина в форме раствора для инфузий, обычно отдается предпочтение в начале терапии, хотя могут использоваться и Экворал®, капсулы мягкие.

Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 3-5 мг/кг в сутки. Инфузионная введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препаратом Экворал® в суточной дозе примерно 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема.

Поддерживающую дозу следует применять в течение 3-6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшать до нулевой течение года после трансплантации. Если препарат Экворал® применять в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5-15 мг/кг в сутки в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящие к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии.

У некоторых пациентов после отмены препарата Экворал® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную перорально нагрузочную дозу 10-12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной во время предыдущего лечения. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Экворал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Экворал® по любым утвержденным показаниям, не связанным с трансплантацией, следует придерживаться следующих общих правил.

До начала лечения следует установить объективный начальный уровень функции почек по результатам хотя бы двух измерений. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ), определенная по формуле MDRD, может быть использована для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рШКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Исходя из того, что Экворал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить ее оценку. Если рШКФ снижается более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу Экворал® следует уменьшить на 25-50%. Если снижение рШКФ сравнению с исходным уровнем превышает 35%, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы Экворал®. Эти рекомендации актуальны, даже если значение у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не влечет к восстановлению рШКФ течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Экворал®.

Необходимо постоянный мониторинг артериального давления.

До начала терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. Во время лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг данных показателей.

Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить до начала терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например в случаях, когда препрат Экворал® назначать совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек).

Нормальным путем введения препарата является пероральный. При применении концентрата для приготовления раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, которая отвечала бы пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, который имеет опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, что представляет угрозу для зрения, и детям с нефротическим синдромом.

Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определенную низкую эффективную и переносимую дозу.

Терапию Экворал® следует прекратить пациентам, у которых в течение установленного промежутка времени (для получения детальной информации см. Ниже) не достигается адекватного ответа на лечение, или эффективная доза не отвечает установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг в сутки на в 2 приема в ремиссии активного увеальный воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг в сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом Экворал® возможно совместное применение с системным ГКС, например преднизоном в дозе 0,2-0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу ГКС можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы.

Необходимо отменить прием препарата Экворал®, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить от 25 до 50%, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротический синдром

Для содействия ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, в 2 приема, при условии если, кроме протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Экворал®, особенно в стероидрезистентних пациентов, может быть полезной комбинация препарата Экворал® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время к улучшению составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, препарат Экворал® следует прекратить.

Дозы подбирают индивидуально, исходя из эффективности (протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей.

Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до самого низкого эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не более 5 мг/кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения Экворал® можно продолжать до 12 недель.

Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения минимальной эффективной дозы, в зависимости от переносимости.

Экворал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Экворал® можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае Экворал® назначать в начальной дозе 2,5 мг/кг, разделенной на 2 приема, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом Экворал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, в 2 приема; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 недель ежедневного приема 5 мг/кг в сутки не достигнуто достаточной ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями по безопасности.

Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сут оправдана. Существует возможность отмены лечения Экворал® по достижении удовлетворительного ответа и его обновления с применением предварительной эффективной дозы Экворал® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу нужно подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Применение препарата Экворал® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата является очень высоким.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Экворал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков старше 16 лет рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной 5 мг/кг. В тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. После достижения удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно уменьшать и, по возможности, отменить Экворал®. Дальнейшие рецидивы можно лечить повторным назначением препарата Экворал®.

Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточное улучшение после одного месяца применения препарата в дозе 5 мг/кг/сут.

Имеющиеся на сегодняшний день данные по применению препарата для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения - не более 8 недель.

Перевод пациентов с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал®

Доступные данные подтверждают, что после перевода из оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал® в соотношении 1: 1 достигаются сравнению минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клинического значения. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Экворал® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между низким концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем в оригинальной лекарственной форме циклоспорина.

Исходя из того, что переход с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует придерживаться следующих правил.

У пациентов после трансплантации лечения Экворал® следует начинать в такой же дозе, как и при предыдущем применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Начальный мониторинг низких концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через
4-7 суток после перехода на Экворал®. Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если низкие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегать к соответствующей корректировки дозы.

В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Экворал® следует назначать в такой же дозе, как и оригинальную лекарственную форму циклоспорина.

Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерения артериального давления. Если результат больше одного измерения артериального давления значительно превышает уровень к переходу, или СКФ снижается более чем на 25% по сравнению со значением, измеренным до начала терапии оригинальной лекарственной формой циклоспорина, дозу следует уменьшить. В случае непредвиденных токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг низких концентраций циклоспорина в крови.

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровня циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависящий значительным образом от нарушения функции почек. Однако через нефротоксический потенциал рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротичним синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться примерно двух или трехкратный рост экспозиции циклоспорина. В случае тяжелого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендуемом целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений.

Применение при лечении детей

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым.

Не рекомендуется применять Экворал® детям по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома (см. Разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Применение при лечении пациентов пожилого возраста

Опыт применения препарата Экворал® пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых составлял 65 лет, после 3-4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что превышает значение базовой величины на 50% или больше.

В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающие чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы находится на нижней границе диапазона доз.

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенте педиатрической популяции нуждались назначения и добро переносили Высшие дози циклоспорина на единиц массе тела, чем те, что применяли доросли.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт! Применение циклоспорина отсутствует; его! применения детям в возрасте до 16 лет из-за не связанными с трансплантацией показаний, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендуемого.

Симптомы

Данные по острой передозировки циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительных клинических последствий, таких как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов - до относительно больших оборотных нарушений функции почек. Однако случайное парентеральное передозировки у недоношенных младенцев приводило к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

К основным нежелательных реакций, связанных с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Многочисленные побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы.

У больных после трансплантации из-за необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии, побочные реакции отмечаются чаще и более выраженными, чем у пациентов с другими показаниями для применения.

После введения препарата наблюдались анафилактоидные реакции.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, которая включает циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Могут встречаться как местные, так и инфекционные поражения общего характера. Также могут усиливаться инфекции, имели место в анамнезе, а повторная активация инфекций, вызванных полиомавирусов, может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН) или во владеет-вирус ассоциированной прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Известны случаи серьезных и/или летальному исходу.

Сообщалось также о таких побочных реакциях: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция, сепсис, герпетическая инфекция.

Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, которая включает циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных расстройств, других злокачественных новообразований, в частности кожных. Частота возникновения злокачественных новообразований увеличивается при более интенсивной и длительной иммуносупрессии. Некоторые злокачественные новообразования могут приводить к летальному исходу.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, микроангиопатической гемолитическая анемия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: тремор, головная боль, мигрень, парестезии, судороги, признаки энцефалопатии (в том числе синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES)), такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедление реакции, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковое слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия, моторная полинейропатия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени, гепатотоксичность и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гирсутизм, сыпь, акне, аллергические высыпания, гипертрихоз.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, отеки, увеличение массы тела.

Другие побочные реакции по данным послерегистрационного применения препарата

Сообщалось о гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтушные формы гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, получавших терапию циклоспорином. В большинстве случаев эти сообщения касались пациентов с существенными сопутствующими патологиями, скрытыми заболеваниями и другими отягчающими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и одновременном применении других препаратов с гепатотоксичными свойствами. Иногда, преимущественно у пациентов после трансплантации, сообщалось о летальных случаях.

Острая и хроническая нефротоксичность

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNI), в том числе циклоспорином и препаратами, содержащими циклоспорин, имеют повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. При острой нефротоксичности сообщалось о случаях нарушений ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Случаи хронических морфологических изменений включали артериолярную гиалиноз, тубулярную атрофию и интерстициальный фиброз.

Сообщалось, что при применении стандартных доз циклоспорина у детей в возрасте от 1 года профиль безопасности был подобен таковому для взрослых.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Тева Чех Индастриз с.р.о.

Ул. Остравско 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чехия.