Эксфорж таблетки по 5 мг/160 мг, 14 шт.

действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан;

1 таблетка содержит амлодипина бесилат 6,94 мг в пересчете на амлодипин основу 5 мг и 160 мг валсартана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг / 160 мг: темно-желтые, овальные, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «NVR» с одной стороны и «ЕСЕ» - с другой.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ С09D B01.

Эксфорж содержит два антигипертензивные компоненты с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранный проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридинових местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения
внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, фильтруется, или протеинурии.

Как и в случае применения других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP / dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах в интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, была подтверждена ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности - исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) - проведен с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5-10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг в сутки (ингибитора АПФ) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Были рандомизированы в общем 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтверждено другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5%) , сахарный диабет II типа (36,1%), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности <35 мг / дл, или <0,906 ммоль / л (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностирована с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9%).

Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетального инфаркта миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) была значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР = 1 , 38, 95% ДИ (1,25-1,52), p <0,001). Однако не было отмечено значимых различий по показателю смертности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР = 0,96, 95% ДИ (0,89-1,02), p = 0,20.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые являются редко распространенными и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста АТ1-рецепторов и имеет намного большую (примерно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была значительно меньше (Р <0,05) у пациентов, валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р <0, 05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клинических явлений.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET - Глобальное исследование, продолжается, по установлению конечных точек при применении телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D - исследование нефропатии при сахарном диабете, Спонсируемые Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярные заболевания или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было обнаружено значимых положительных отличий по воздействию на почки и / или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотензии. Учитывая сходство фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантные для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследования с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискиреном у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) - исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта численно были более частыми в группе применения алискиреном, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискиреном по сравнению с группой плацебо также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек).

Валсартан / амлодипин

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Эксфорж изучался в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (средний диастолическое давление в сидячем положении ≥ 95 и <110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена ​​нормализацию артериального давления (до установления диастолического давления <90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировался должным образом монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75% пациентов, получавших 10 мг / 160 мг амлодипина / валсартана, у 62% пациентов, получавших 5 мг / 160 мг амлодипина / валсартана по сравнению с 53% пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического / диастолического давления на 6 / 4,8 мм рт. ст. и 3,9 / 2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковыми при применении только 160 мг валсартана.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена ​​нормализацию артериального давления (до установления диастолического давления <90 мм рт. Ст. В конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировался должным образом монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, получавших 10 мг / 160 мг амлодипина / валсартана по сравнению с 67% пациентов, продолжавших применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана приводило дополнительное снижение систолического / диастолического давления на 2,9 / 2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при применении только 10 мг амлодипина.

Эксфорж изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов с эссенциальной гипертензией, со средним диастолическое давление в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальный артериальное давление 171/113 мм рт. Ст.) Применение Эксфоржа в дозе 5 мг / 160 мг до 10 мг / 160 мг снижало устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла / гидрохлоротиазида в дозе 10 мг / 12,5 мг до 20 мг / 12,5 мг.

В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг / м², <30 кг / м²) пациента не влияли на клинический ответ при применении Эксфоржа.

Исследование Эксфоржа с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведено исследование амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Линейность

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывания. После приема терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (max) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитана биодоступность составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л / кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Вывод. Вывод амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывания. После приема внутрь максимальная концентрация валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC (концентрация в плазме - время), валсартана примерно на 40%, а максимальная концентрация - на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы (94-97%), главным образом из альбумином.

Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который является фармакологически неактивным.

Вывод. Для валсартана характерна багатоекспоненциальна кинетика выведения (период полувыведения Т1 / 2a <1 час и Т1 / 2b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (примерно 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме составляет примерно 2 л / ч, а его ренальный клиренс - около 0,62 л / ч (примерно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6 часов.

Валсартан / амлодипин

После перорального применения Эксфоржа максимальная концентрация валсартана и амлодипина в плазме крови достигается через 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении как монопрепаратов.

Особые популяции

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови примерно одинаков у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинение периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов более молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которой составляет лишь 30% общего клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массой тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны соблюдать осторожность при применении препарата.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или вальзартаном.

• Повышенная чувствительность к активной субстанции, производных дигидропиридина или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
• Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов АПФ (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг / мин / 1,73 м²).
• Беременность и планирование беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Межлекарственного взаимодействия

Исследование межлекарственного взаимодействий препарата Эксфорж с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызвать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum))

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может меняться. Итак, следует контролировать артериальное давление и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижать дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Другие

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с вальзартаном

Одновременное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении с Эксфоржа и диуретиками.

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в сочетании с валсартаном, следует предусмотреть регулярный контроль содержания калия в плазме.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г / сут) и неселективные НПВП

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир)

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного ефлюксного переносчика MRP2. Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому одновременное применение АРА - включая валсартан - или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг / мин / 1,73 м²).

Другие

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены.

Пациенты с дефицитом натрия и / или объема циркулирующей крови

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении Эксфоржа в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системы (с пониженным содержанием натрия и / или ОЦК и в случае получения высоких доз диуретиков), которые принимают блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуемая коррекция этого состояния перед применением Эксфоржа или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении Эксфоржа пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащих калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), А также необходим регулярный контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии

Эксфорж следует применять с осторожностью у гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения Эксфоржа пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме - время) повышается у пациентов с нарушениями функции печени рекомендации по дозировок не установлены. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ> 30 мл / мин / 1,73 м²) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг / мин / 1,73 м²).

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновой системы нарушена вследствие основного заболевания.

Ангионевротический отек

Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, что может привести к обструкции дыхательных путей и / или отека лица, губ, глотки и / или языка, наблюдался у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ (АПФ). Применение Эксфоржа следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность / состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов АПФ (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и / или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и / или смерти. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов.

Стеноз аорты и митрального клапана

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискиреном.

Если двойная блокада является абсолютно необходимым, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Не изучалось применение препарата Эксфорж в пациентам с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

У пациентов, применяющих Эксфорж может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головная боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Экспозиция АРАII во втором и третьем триместре, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРАII применяли начиная со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением по развитию артериальной гипотензии.

Период кормления грудью

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартильним диапазоном 3-7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Поскольку информация о применении препарата Эксфорж в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывало нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг / кг в сутки. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг / м² (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях оборотных биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепарата амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендуемая доза - 1 таблетка в сутки. Таблетки Екcфорж можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать Эксфорж, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (т.е. амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка Эксфоржа 5 мг / 80 мг или 1 таблетка Эксфоржа 5 мг / 160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10 мг / 160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата - 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Нет доступных клинических данных по применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Одновременное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг / мин / 1,73 м²).

Сахарный диабет

Одновременное применение Эксфоржа с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени

Препарат Эксфорж противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Эксфорж пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозированию амлодипина у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. Раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. Раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Эксфорж необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения Эксфоржа детям (в возрасте до 18 лет) не исследованы. Данные отсутствуют.

Исследование лечения этим препаратом детей (в возрасте до 18 лет) не проводилось. Поэтому до получения более полной информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения детей.

Симптомы

До сих пор отсутствует опыт передозировки Эксфоржа. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированное системную гипотензию, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение двух часов после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей, внимания к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении артериального давления, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.

Вывод валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Безопасность Эксфоржа была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000 <1/1000); Очень редко (<1/10 000) неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация по комбинации

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина у пациентов, получавших комбинацию амлодипин / валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределена во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации амлодипина / валсартана.

Дополнительная информация по компонентам препарата

Нежелательные реакции, ранее отмечались при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут возникать и при применении препарата Эксфорж, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипин

часто
Сонливость, головокружение, сердцебиение, боль в животе, тошнота, припухлость в области лодыжки.
 
нечасто
Бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопии), шум в ушах, гипотензия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела.
 
редко
Спутанность сознания.
 
Очень редко
Лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени, обычно повязкам связано с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.
 
неизвестно
Токсический эпидермальный некролиз
 

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

Нижеприведенные дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, который изучается.

неизвестно
Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° C, в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в коробке.

По рецепту.

Новартис Фармасьютика С.А., Испания.

Ронда де Санта Мария 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Испания.